BRPI0709490A2 - método para preparar derivados enantioméricos de dibenz/b, f/azepinas, composto de acetato de enol, processo para preparar uma composição farmcêutica, processo para prepapar (s) - (+) - mhd ou (r) -(-) - mhd e processo para preparar um composto de acetato de enol - Google Patents
método para preparar derivados enantioméricos de dibenz/b, f/azepinas, composto de acetato de enol, processo para preparar uma composição farmcêutica, processo para prepapar (s) - (+) - mhd ou (r) -(-) - mhd e processo para preparar um composto de acetato de enol Download PDFInfo
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Abstract
MéTODO PARA PREPARAR DERIVADOS ENANTIOMéRICOS DE DIBENZ/B,F/AZEPINAS, COMPOSTO DE ACETATO DE ENOL, PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR (S)-(+)-MHD OU (R)-(-)-MHD E PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE ACETATO DE ENOL. A presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmulas IA e IB: onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila, aralquila, cicloalquila, alcóxi, fenila ou fenila substituído ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada, contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; o termo arila representa um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila substituído com um grupo alcóxi, halogênio ou nitro. De acordo com a invenção, é realizada uma hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula II onde R tem o mesmo significado que acima, usando um catalisador quiral e uma fonte de hidrogênio.
Description
"MÉTODO PARA PREPARAR DERIVADOS ENANTIOMÉRICOS DEDIBENZ/B,F/AZEPINAS, COMPOSTO DE ACETATO DE ENOL,PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PROCESSO PARA PREPARAR (S)-(+)-MHD OU (R)-(-)-MHD EPROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE ACETATO DE ENOL".Esta invenção refere-se à síntese de derivados dedibenz/b,f/azepinas. Mais particularmente, a presenteinvenção refere-se à hidrogenação de substratos de enolna síntese de derivados de dibenz/b,f/azepina, emparticular, a um processo para preparar esilicarbazepina,acetato de ((S) - (-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida) e acetato de R-(+)-
licarbazepina, ( (R) - ( + )-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-
dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida) e seus derivados porhidrogenação assimétrica do correspondente acetato deenol ou do correspondente derivado de enol éster.Em anos recentes, houve uma mudança significativa namaneira como compostos quirais são vistos na indústriafarmacêutica. No passado, muitas moléculas contendocentros assimétricos foram lançados no mercado defármacos como misturas racêmicas. Preocupaçõessubseqüentes quanto à segurança e/ou a eficácia de taisfármacos racêmicos persuadiram a indústria a pesquisar edesenvolver fármacos de estereoisômeros únicos. Essaspreocupações eram baseadas no conceito de que fármacosracêmicos poderiam ser considerados como sendo 50%impuros, uma vez que um isômero de uma dada misturaracêmica é freqüentemente farmacologicamente inativa ousignificativamente menos ativa que o outro isômero; defato, um isômero poderá exercer uma ação diferente ou darorigem a efeitos colaterais indesejados. Compostosisoméricos poderão experimentar diferentes processosmetabólicos que complicam adicionalmente afarmacocinética. Conseqüentemente, as autoridadescontroladoras de drogas têm-se tornado crescentementemais cautelosas e freqüentemente exigem informaçãoconcisa das propriedades e comportamento dos isômerosindividuais.
Um exemplo particularmente interessante a este respeito éo caso da oxcarbazepina (OXC), o 10-ceto análogo dacarbamazepina (CBZ).
<formula>formula see original document page 3</formula>
Estes dois compostos são estruturalmente muitosemelhantes e são correntemente usados no tratamento daepilepsia. A oxcarbazepina foi projetada de maneira aevitar a transformação metabólica oxidativa da CBZ e éreivindicada como sendo um fármaco mais bem tolerado(Grant, S.M., et al . , Drugs, 43, 873-888 (1992)).Entretanto, a oxcarbazepina sofre rápido e completometabolismo in vivo do derivado 10-hidróxi racêmico daoxcarbazepina, chamado de "MHD" (vide (+)-MHD, Schutz, H.et al., Xenobiotica, 16(8), 769-778 (1986)) e daírepresenta um fármaco aparentemente aquiral que sofretransformação metabólica para dar uma mistura de dois oumais enantiômeros farmacologicamente ativos.
A síntese e propriedades anticonvulsivas melhoradas de(S) -(-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina), e ((R) -( + )-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxami-da acetato), ambos fármacos de isômero únicoespecificamente projetados para evitar tal formação demisturas racêmicas de metabolitos ativos foram descritas(Benes, J, et al., patente U.S. n° 5.753.646 e Benes, J.et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). A etapachave da síntese de compostos de acetato deesilcarbazepina e acetato de R-(+)-Iicarbazepina envolvea resolução de 10,ll-dihidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (+)-MHD) racêmica nosseus estereoisômeros opticamente puros (S) - ( + )-10,11-dihidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida((S(+)-MHD) , e (R) - (-)-10,11-dihidro-10-hidróxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ((R(-)-MHD), que são osprincipais intermediários.
Ambos os estereoisômeros da MHD são compostos conhecidose são comumente usados como padrões em estudos demetabolismo de oxcarbazepina. Adicionalmente, MHD é umbloqueador de canal de sódio, e tem eficácia potencial notratamento de episódios maníacos agudos de distúrbiosbipolares I.
A resolução do álcool racêmico, ( + )-MHD, foianteriormente descrita na literatura química (Benes, J.et al., J. Med. Chem., 42, 3582-2587 (1999) e Volosov, A.et al., Epilepsia, 41(9), 1107-1111 (2000)). Estesmétodos envolvem a formação de mentoxiacetato-ésterderivados diastereoisoméricos da (+)-MHD; beneficiando-seda vantagem das diferentes solubilidades destes ésteresdiastereoisoméricos, a separação é possível porcristalização fracionada e a subseqüente hidrólise conduzaos estereoisômeros individualmente puros, (S)-(+)-MHD e(R) -(-)-MHD. Entretanto, este método foi utilizado para apreparação de apenas pequenas quantidades de cadaestereoisômero e contém certas desvantagens inerentes queimpedem seu uso para a preparação de quantidades emescala piloto e em seguida em produção industrial. Osagentes de resolução oticamente puros necessários, ácido(+)- e (-)-mentoxiacético são extremamente caros e nãoestão prontamente disponíveis em quantidadessuficientemente grandes de fontes comerciais. Suapreparação a partir de ( + ) - e (-)-mentol oticamentepuros, prontamente disponíveis poderia ser considerada,mas esta preparação é tediosa, lenta e potencialmenteperigosa. Ademais, estes ácidos mentoxiacéticos requerem"ativação" para reagirem com (+)-MHD e formarem osintermediários chave, mentoxiacetato ésteresdiastereosioméricos. Esta ativação é normalmentealcançada pela conversão dos ácidos livres nos cloretosácidos (estes cloretos ácidos são novamente produtosmuito caros de fontes comerciais), uma etapa sintéticaadicional que requer o uso de reagentes halogenantesdesagradáveis, tais como, por exemplo, cloreto de tionilaou cloreto de oxalila. Alternativamente, esta reaçãopoderá ser realizada usando um reagente de acoplamentotal como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida. Estereagente também é caro, adicionalmente é difícil demanipular devido ao seu baixo ponto de fusão e é indicadocomo potencialmente irritante da pele, apresentando assimriscos de saúde para os trabalhadores. Freqüentemente seencontram dificuldades em remover completamente o sub-produto diciclohexiluréia do produto desejado. Umalimitação adicional e muito séria deste método é orendimento relativamente baixo obtido a partir domentoxiacetato éster opticamente puro que é isolado apósa cristalização, segundo rendimentos geralmente apenasmarginalmente melhores que 2 0% (o rendimento máximo sendode 50% para cada isômero).
W002/092572 divulga um processo para separar osestereoisômeros de (S)-(+)-MHD e (R)-(-)-MHD da misturaracêmica por meio de um processo que envolve o uso de umanidrido de ácido tartárico apropriado para resolver osestereoisômeros. Em particular, o anidrido de ácidotartárico substituído com (2R,3R)-di-0,0' pode ser usadopara precipitar o precursor diastereoisomérico do (S) -(+)-MHD e do (R)-(-)-MHD, e o anidrido de ácido tartáricosubstituído com (2R,3R)-di-0,0' pode ser usado paraprecipitar o precursor diastereoisomérico do (R)-(-)-MHD.Acetato de eslicarbazepina e acetato de R-(+)-licarbazepina poderão ser obtidos a partir dos (S) - ( + )-MHD e (R)-(-)-MHD resolvidos por acilação.
Os derivados de dibenz/b,f/azepina de interesseparticular na presente invenção são os compostos com aseguinte fórmula química:<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila,aralquila, cicloalquila, alcóxi, fenila ou fenilasubstituído ou piridila; o termo alquila significa umacadeia de carbono linear ou ramificada, contendo de 1 a18 átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro. Compostos das fórmulas IA e IB sãodivulgados na patente U.S. n° 5.753.646.
É um objeto da presente invenção prover um processomelhorado para preparar acetato de eslicarbazepina eacetato de (R) -( + )-licarbazepina, e processos melhoradospara preparar derivados de dibenz/b,f/azepina de fórmulasIA e IB, em geral.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éprovido um processo para preparar um composto de fórmulas IA e IB:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila,aralquila, cicloalquila, alcóxi, fenila ou fenilasubstituído ou piridila; o termo alquila significa umacadeia de carbono linear ou ramificada, contendo de 1 a18 átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro, o processo compreendendo ahidrogenação assimétrica de um composto de fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R tem o mesmo significado que acima, usando umcatalisador quiral e uma fonte de hidrogênio.Em uma concretização, R é alquila Ci a C3,preferivelmente metila.
Em uma outra concretização, o composto de fórmula IA ouIB é um enantiômero S ou R, respectivamente, de:
(1) 10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) lO-benzoiloxi-lO,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3) 10 -(4-mercaptobenzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4) 10-(3-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/a ζ ep ina-5 -c arboxami da
(5) 10-(2-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(6) 10-(4-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7) 10-(3-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(8) 10-(2-nitrobenzoiloxi-lO,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(9) 10-(4-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(10) 10-(3-clorobenzoi1oxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(11) 10-(2-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxami da
(12) 10-(4-propionoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(13) 10-butiriloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-- 5 -carboxamida
(14) 10-(2-pivaloiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(15) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-ibenz/b,f/azepina-5 -c arboxami da
(17) 10-estearoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina--5 -carboxamida
(18) 10-ciclopentanoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(19) 10-ciclohexanoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(2 0) 10-fenilacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina--5 -carboxamida
(21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5Hdibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(25) 10-nicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxami da(26) 10-isonicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/
a ζ ep i na-5-c arboxami da
(2 7) 10-cloroacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina- -carboxamida
(28) 10-bromoacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(29) 10-formiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5-carboxamida
(30) 10-etoxicarboniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida
(31) 10-cloropropioniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida.
Portanto, a presente invenção provê um processo parapreparar (S) -(-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (acetato de esilcarbazepina) docorrespondente acetato de enol. A presente invençãotambém provê um processo para preparar (R) -( + )-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(acetato de R-(+)-licarbazepina) do correspondente acetato de enol.
Em uma concretização, o catalisador quiral é um complexode ródio. Adequadamente, o catalisador quiral éselecionado dentre complexos de Rh(I) tendo ligantesquirais com as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 9</formula>
e seus estereoisômeros, sendo que R é selecionado dentrealquila, arila, alquila substituído, arila substituído,heteroarila, ferrocenila, alcóxi e arilóxi. R poderá serselecionado dentre CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantila,Et3C, Cido-C6H9, ciclo-C8Hix, fenila, p-tolila, 3,5- dimetilfenila, 3,5-di-t-butilfenila, orto-anisila enaftila. Preferivelmente, R é t-Bu.Em uma concretização, o catalisador quiral é selecionadodentre um estereoisômero de [Rh (NBD) (DuanPhos)]BF4,[Rh(COD) (DuanPhos) ] BF4, [Rh (NBD) (TangPhos) ] BF4, e[Rh (COD) (TangPhos)]BF4, sendo que COD é η-1,5-ciclooctadieno, NBD é norbornadieno, e os estereoisômerosSc-Rp-DuanPhos e RRSS-TangPhos têm as seguintesestruturas químicas:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Mais particularmente, o catalisador quiral é selecionadodentre [Rh (NBD) (SSRR-TangPhos)]BF4, [Rh (COD) (SSRR-TangPhos)] BF4, [Rh (NBD) (RcSp-DuanPhos) ] BF4, [Rh (NBD) (ScRp-DuanPhos)]BF4, [Rh (COD) (RcSp-DuanPhos)]BF4,[Rh (NBD) (RRSS-TangPhos) ] BF4, [Rh (COD) (RRSS-TangPhos) ] BF4,e [Rh (COD) (ScRp-DuanPhos)] BF4.
Em uma concretização, a fonte de hidrogênio é hidrogêniogasoso.
Em uma outra concretização, a razão molar do composto IIpara catalisador é de 1:1 a 50.000:1, preferivelmente de500:1, mais preferivelmente de 50:1.
A hidrogenação assimétrica poderá ser realizada a umatemperatura de O0C até a temperatura ambiente.Adequadamente, a hidrogenação assimétrica é realizada àtemperatura ambiente.
Em uma concretização, o composto de fórmula II édissolvido em um solvente selecionado dentre metanol,etanol, THF, 2-metil-THF, acetato de metila, acetato deetila, diclorometano, trifluoretanol, 1,4-dioxano, DMF emisturas destes.
Em uma concretização, o catalisador é Rh(NBD) (SSRR-TangPhos)BF4, e o solvente é acetato de etila.
Em uma concretização alternativa, o catalisador é[Rh (NBD) (J?cSp-DuanPhos) ] BF4, ou [Rh(NBD) (ScRp-DuanPhos)] BF4, e o solvente é acetato de etila, THF oudiclorometano.
Em ainda uma outra concretização, o catalisador é[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4, e o solvente é acetato deetila, THF, 2-metil-THF, ou misturas destes. Tipicamente,o solvente é THF.
Em uma concretização, o composto de fórmula II épreparado a partir da oxcarbazepina. A oxcarbazepinapoderá ser reagida com um anidrido da fórmula R-C(O)-O-C(O)-R na presença de uma base e um catalisador. R é umgrupo alquila, aminoalquila, halogenalquila, aralquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, fenila oufenila substituído ou piridila; o termo alquila significacadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 18átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro. Adequadamente, a base é piridina e ocatalisador é DMAP.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, éprovido um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila,aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi,fenila ou fenila substituído ou piridila; o termo alquilasignifica cadeia de carbono, linear ou ramificada,contendo 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogêniorepresenta flúor, cloro, bromo ou iodo; o termocicloalquila representa um grupo alicíclico saturado com3 a 6 átomos de carbono; o termo arila representa umgrupo fenila não substituído ou um grupo fenilasubstituído com um grupo alcóxi, halogênio ou nitro.De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, éprovido um processo para preparar uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da fórmula IA ouIB conforme descrito acima, o processo compreendendopreparar um composto de fórmula IA ou IB com um ou maisportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, éprovido um processo para preparar (S)-(+)-MHD ou (R)-(-)-MHD compreendendo preparar um composto de fórmula IA ouIB, respectivamente, conforme descrito acima, econvertendo o composto de fórmula IA em (S) ( + ) -MHD ou ocomposto de fórmula IB em (R)-(-)-MHD, pordesesterificação.
De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, éprovido um processo para preparar um composto de fórmulaII :
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde R é CH3, compreendendo reagir oxcarbazepina comanidrido acético na presença de uma base e umcatalisador. Adequadamente, a base é piridina ecatalisador é DMAP. A presente invenção provê um processonovo e eficiente para catalisar a hidrogenação decompostos de fórmula II para produzir compostos defórmula IA ou IB em excesso altamente enantiomérico.A presente invenção faz uso de catalisadores quirais,tais como complexos de Rh(I) tendo ligantes quirais com asseguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 13</formula>
e seus estereoisômeros, sendo que R é selecionado dentrealquila, arila, alquila substituído, arila substituído,heteroarila, ferrocenila, alcóxi e arilóxi. R poderá serselecionado dentre CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantila,Et3C, ciclo-C6H9, Ciclo-C8H11, fenila, p-tolila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-di-t-butilfenila, orto-anisila enaftila.
Em particular, a presente invenção emprega os seguintescatalisadores, onde COD é η-1,5-ciclooctadieno, NBD énorbornadieno, e os estereoisômeros Sc-Rp-DuanPhos eRRSS-TangPhos têm as seguintes estruturas químicas:
<formula>formula see original document page 13</formula>
• [Rh (NBD) (SSRR-TangPhos)JBF4composto IA
• [Rh (COD) (SSRR-TangPhos)]BF4composto IA
• [Rh (NBD) (RcSp-DuanPhos)]BF4composto IA
• [Rh (COD) (RcSp-DuanPhos)]BF4
- produz o produto S, i.é, o
- produz o produto S, i.é, o
- produz o produto S, i.é, o
- produz o produto S, i.é, ocomposto IA
• [Rh (NBD) (RRSS-TangPhos)IBF4 - produz o produto R, i.é, ocomposto IB
• [Rh (COD) (RRSS-TangPhos)IBF4 - produz o produto R, i.é, ocomposto IB
• [Rh (NBD) (ScRp-DuanPhos)]BF4 - produz o produto R, i.é, ocomposto IB
• [Rh (COD) (ScRp-DuanPhos)]BF4 - produz o produto R, i.é, ocomposto IB.
Rh(RcSp-DuanPhos)(COD)BF4 e Rh(SSRR-TangPhos)(COD)BF4 têmas seguintes estruturas:
1:1 a 50.000:1. Preferivelmente, 500:1, maispreferivelmente 50:1.
O substrato de enol tem solubilidade muito baixa nossolventes mais comuns. Geralmente, eles se dissolvemparcialmente em DMF, THF e diclorometano, menos emacetato de etila, e é limitadamente solúvel em metanol etolueno à temperatura ambiente. A solubilidade docatalisador deverá também ser considerado quandoescolhendo o solvente. Ademais, a escolha do solventeafeta o excesso enantiomérico (ee) do composto deformulação IA e IB. Solventes adequados são aqueles queprovêem solubilidade para o substrato de enol ecatalisador, e dão altos valores de ee.
Por exemplo, quando Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF4 for usadocomo catalisador, é exibida enantiosseletividadecomparável quando THF, acetato de etila e 2-metil-THF sãousados como solventes. Entretanto, o acetato de enol defórmula II, quando R for metila, tem sua solubilidademais alta em THF. Portanto, THF é o solvente preferidopara areação particular do acetato de enol de fórmula II,quando R for metila, e Rh (COD) (RcSp-DuanPhos)BF4.Trifluoretanol também é um bom solvente para acetato deenol II, quando R for metila, mas dá um baixo excessoenantiomérico. Combinando-o com THF combina asolubilidade favorável do trifluoretanol com o altoexcesso enantiomérico de THF, dando surgimento a umamistura de solventes eficaz.
A fonte de hidrogênio poderá ser hidrogênio gasoso. Ohidrogênio gasoso usado na hidrogenação poderá ter umaampla faixa de pressões, adequadamente de 20 psi a 1000psi. Na reação do acetato de enol II (onde R é metila) eo solvente é acetato de etila, THF ou misturas destes,são obtidos excessos enantioméricos comparáveis quandopressões de hidrogênio variando de 20 psi a 1000 psi sãoempregadas. Entretanto, o acetato de enol II tematividade mais alta a pressões mais altas, daí pressõesna ponta superior da faixa de 20 psi a 1000 psi são preferidas.
A temperatura na qual a reação é realizada poderá ser nafaixa de 0°C até a temperatura ambiente. A solubilidadedo substrato de enol II decresce com a temperaturadecrescente, a temperatura ambiente sendo, portanto, atemperatura preferida.
Os compostos de fórmulas IA e IB preparados de acordo coma presente invenção incluem os enantiômeros SeR,respectivamente, dos seguintes:
(1) 10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) 10-benzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3 ) 10-(4-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4) 10 -(3-mercaptobenzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/a zepina-5-carboxamida
(5) 10-(2-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(6) 10-(4-nitrobenzoiloxi-lO,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7) 10-(3-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(8) 10-(2-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/a ζ ep i na-5 -c arboxami da
(9) 10-(4-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(10) 10-(3-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(11) 10-(2-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(12) 10-(4-propionoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(13) 10-butiriloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5 -carboxamida
(14) 10-(2-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(15) 10 -[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-ibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(17) 10-estearoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -c arboxami da
(18) 10-ciclopentanoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(19) 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/a ζ ep i na-5 -c arboxami da
(20) 10-fenilacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5Hdibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(25) 10-nicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5 -carboxamida
(26) 10-isonicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxami da
(27) 10-cloroacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(28) 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(29) 10-formiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5-carboxamida
(30) 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5 -carboxamida
(31) 10-cloropropioniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Os compostos de fórmulas IA e IB produzidos de acordo como processo da presente invenção poderão ser usados comoum API (ingrediente farmacêutico ativo) e formulados aprodutos farmacêuticos acabados, ou poderão serconvertidos por transformação química adicional em umoutro API.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram osprocessos e usos da presente invenção.
EXEMPLOS
Preparação de acetato de enol (R = metila)
A uma suspensão de oxcarbazepina (69,3 g, 0,275 mol) ,DMAP (1,025 g) e anidrido acético (38,07 g) emdiclorometano (700 mL) foram adicionados gota-a-gota auma solução de 3 0,1 g de piridina em 50 mL dediclorometano à temperatura ambiente. A adição completou-se em 10 min. Após agitar lentamente à temperaturaambiente durante 75 min., o sistema ficou límpido. Trêshoras após a adição, o sistema ficou novamente turvo. Asuspensão foi então agitada lentamente à temperaturaambiente durante uma hora mais e lavada com 2 χ 400 mL deHCl IN, 2 χ 400 mL de NaHCO3 a 10% e 2 χ 400 mL de H2O. Aconcentração sob pressão reduzida produziu um sólidoamarelo claro. Álcool isopropílico (700 mL) foiadicionado e a mistura foi refluxada durante 3 min.Quando ela resfriou, o sólido foi filtrado e lavado com 2χ 100 mL de álcool isopropílico. Álcool isopropílico (500mL) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 2min. Quando resfriou, o sólido foi filtrado e lavado com3 χ 100 mL de álcool isopropílico (esta segunda lavagempoderá não ser necessária). 0 produto final foi secadosob vácuo e obtido como um sólido branco (71,5 g) a umrendimento de 88%. NMR H1 (DMS0-d6, 360MHz):δ = 7,53-7,30(m, 8H0, 6,92 (s, 1H) , 5,66 (b, 2H) , 2,32 (s, 3H) ppm. NMRC13 (DMSO-d6, 90 MHz) : δ = 169,5, 156,2, 146,8, 140,7,140,4, 132,8, 132,1, 131,1, 129,8, 129,7, 129,4, 127,9,127,6, 125,9, 120,8, 21,1, ppm.
Preparação de Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF4
Em um frasco de fundo redondo com três gargalos de 1 L,27,2 g de RcSp-DuanPhos foram dissolvidos em 200 mL dediclorometano e a solução foi borbulhada com nitrogêniodurante 10 min. 29,0 g de Rh(COD)2BF4 foram adicionadosem uma porção e a mistura foi agitada lentamente àtemperatura ambiente durante 1 h. À solução avermelhadaforam adicionados hexanos (400 mL) lentamente. Um sólidoalaranjado precipitou. Este foi agitado lentamentedurante 30 min. e filtrado, e lavado com hexano. 0 sólidoalaranjado foi secado sob vácuo e deu 47,2 g de produto a97% de rendimento. 0 produto foi armazenado sobnitrogênio.
Procedimento Geral para Hidrogenação Assimétrica
Uma autoclave com 3 00 mL de volume com frasco de vidro(20 mL) foi carregado com substrato (acetato de enol:composto II, R = metila), catalisador, bem como 3-5 mL desolvente isento de oxigênio sob nitrogênio. A autoclavefoi carregada com hidrogênio até uma pressão desejada eagitada lentamente à temperatura ambiente ou aquecida emum banho de óleo. Após hidrogênio ter sido cuidadosamenteliberado, a mistura reagente foi concentrada e purificadaem uma coluna de f lasheamento, que foi eluída commetanol. Esta amostra foi usada para análise por HPLCquiral.
Técnica Analítica
Excesso enantiomérico (ee%) do produto de hidrogenação(S(-)- ou R-(+)- acetato de licarbazepina : composto IAou IB, R = metila) foi determinado por análise por HPLCusando os seguintes parâmetros:_
_HPLC: Agilent série 1100_
_Coluna: Chiralcel OD-H, 25 cm_
_Fase Móvel: Hex/IPA = 85/15_
_Taxa de Fluxo: 1 mL/min._
_Detecção: UV @ 210 nm_
Tempo de Retenção de Acetato
_de R-(+)-licarbazepina: 20 min_
Tempo de Retenção de Acetato
_de eslicarbazepina: 24 min_
Tempo de Retenção de Acetato de nol: 42-50 min
As reações foram realizadas de acordo com o Procedimento
Geral para Hidrogenação Assimétrica usando diversos
catalisadores, solventes, pressões e temperaturas, dando
os seguintes resultados:
Tabela 1. Hidrogenação Assimétrica Catalisada deRh(I)/TangPhos__
<table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 2. Hidrogenação Assimétrica Catalisada de
Rh(I)/DuanPhos - Efeito do Solvente
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Todas as reações foram realizadas à temperatura ambiente.
Tabela 3. Hidrogenação Assimétrica Catalisada de[Rh(COD) (.RcSp-DuanPhos) ] BF4 - Efeito do Solvente
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Todas as reações outras que não ** foram realizadas sob750 psi de hidrogênio à temperatura ambiente1000 psiTabela 4. Hidrogenação Assimétrica Catalisada de
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Todas as reações foram realizadas à temperaturaambiente.
Tabela 5. Hidrogenação Assimétrica Catalisada de
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Será apreciado que a invenção poderá ser modificadodentro da abrangência das reivindicações apensas.
Claims (34)
1. Processo para preparar um composto de fórmulas IA e IB:<formula>formula see original document page 22</formula>onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila,aralquila, cicloalquila, alcóxi, fenila ou fenilasubstituído ou piridila; o termo alquila significa umacadeia de carbono linear ou ramificada, contendo de 1 a-18 átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro, caracterizado pelo fato decompreender a hidrogenação assimétrica de um composto defórmula II:<formula>formula see original document page 22</formula>onde R tem o mesmo significado que acima, usando umcatalisador quiral e uma fonte de hidrogênio.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R ser alquila C1 a C3.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de R ser metila.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto da fórmula IA ou IBser o enantiômero S ou R, respectivamente, de:(1) 10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(2) 10-benzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(3) 10-(4-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(4) 10-(3-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(5) 10-(2-mercaptobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5 -carboxamida(6) 10-(4-nitrobenzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5 -carboxamida(7) 10-(3-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida(8) 10-(2-nitrobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(9) 10-(4-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(10) 10-(3-clorobenzoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-c arboxami da(11) 10 -(2-clorobenzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/a ζ ep i na- 5-carboxami da(12) 10-(4-propionoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(13) 10-butiriloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5-carboxamida(14) 10-(2-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(15) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-ibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(17) 10-estearoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-- 5-carboxamida(18) lO-ciclopentanoiloxi-lO,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(19) 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(20) 10-fenilacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-- 5 -carboxamida(21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5Hdibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(25) 10-nicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-c arboxami da(26) 10-isonicotinoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida(27) 10-cloroacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-- 5 -carboxamida(28) 10-bromoacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-- 5 -carboxamida(29) 10-formiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5-carboxamida(30) 10-etoxicarboniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina- 5 -c arboxami da(31) 10-cloropropioniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
5. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ocatalisador quiral ser um complexo de ródio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de o catalisador quiral serselecionado dentre complexos de Rh(I) tendo ligantesquirais com as seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 25</formula>e seus estereoisômeros, sendo que R é selecionado dentrealquila, arila, alquila substituído, arila substituído,heteroarila, ferrocenila, alcóxi e arilóxi.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de R ser selecionado dentre CH3,Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantila, Et3C, ciclo-C6H9, ciclo-C8H1I, fenila, p-tolila, 3,5-dimetilfenila, 3,5-di-t-butilfenila, orto-anisila e naftila.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7,10 caracterizado pelo fato de R ser t-Bu.
9. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ocatalisador quiral ser selecionado dentre umestereoisômero de [Rh (NBD) (DuanPhos)]BF4,[Rh(COD) (DuanPhos)]BF4, [Rh (NBD) (TangPhos)]BF4, e[Rh(COD)(TangPhos)JBF4, sendo que COD é η-1,5-ciclooctadieno, NBD é norbornadieno, e os estereoisômerosSc-Rp-DuanPhos e RRSS-TangPhos têm as seguintesestruturas químicas:<formula>formula see original document page 25</formula>
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de o catalisador quiral serselecionado dentre [Rh (NBD) (SSRJ?-TangPhos) ] BF4,[Rh(COD) (SSRJ?-TangPhos)] BF4, [Rh(NBD) (RcSp-DuanPhos) ] BF4,[Rh(NBD) (ScRp-DuanPhos)]BF4, [Rh(COD) (RcSp-DuanPhos)]BF4,[Rh(NBD) (RRSS-TangPhos)] BF4, [Rh(COD) (RRSS-TangPhos)] BF4,e [Rh (COD) (SoRp-DuanPhos)] BF4.
11. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de a fontede hidrogênio ser hidrogênio gasoso.
12. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de a razãomolar de composto II para catalisador ser de 1:1 a-50.000:1.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de a razão molar de composto IIpara catalisador ser de 500:1.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de a razão molar de composto IIpara catalisador ser de 50:1.
15. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ahidrogenação assimétrica ser realizada a uma temperaturade 0°C até a temperatura ambiente.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de a hidrogenação assimétrica serrealizada à temperatura ambiente.
17. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de a hidrogenação assimétrica ser realizada a uma pressão de-20 psi a 1000 psi.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de a hidrogenação assimétrica serrealizada a uma pressão de 750 psi a 1000 psi.
19. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ocomposto de fórmula II ser dissolvido em um solventeselecionado dentre metanol, etanol, THF, 2-metil-THF,acetato de metila, acetato de etila, diclorometano, trifluoretanol, 1,4-dioxano, DMF e misturas destes.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o catalisador serRh(NBD)(SSRR-TangPhos)BR4, e o solvente ser acetato deetila.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o catalisador serRh(NBD) (SS.R.R-DuanPhos) BF4 ou Rh (NBD) (ScJ?p-DuanPhos) BF4 eo solvente ser acetato de etila, THF ou diclorometano.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 19,caracteri zado pelo fato de o catalisador serRh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF4 e o solvente ser acetato deetila, THF, 2-metil-THF, ou uma mistura destes.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de o solvente ser THF.
24. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de ocomposto de fórmula II ser preparado a partir deoxcarbazepina.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de a oxcarbazepina ser reagidacom um anidrido, de fórmula R-C(O)-O-C(O)-R na presençade uma base e um catalisador, sendo que R é um grupoalquila, aminoalquila, halogenalquila, aralquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, fenila oufenila substituído ou piridila; o termo alquila significacadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 18átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de a base ser piridina.
27. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 25 ou 26, caracterizado pelo fato de ocatalisador ser DMAP.
28. Composto de acetato de enol, caracterizado pelo fatode ter a fórmula II:<formula>formula see original document page 28</formula>onde R é um grupo alquila, aminoalquila, halogenalquila,aralquila, cicloalquila, alcóxi, fenila ou fenilasubstituído ou piridila; o termo alquila significa umacadeia de carbono linear ou ramificada, contendo de 1 a-18 átomos de carbono; o termo halogênio representa flúor,cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila representa umgrupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; otermo arila representa um grupo fenila não substituído ouum grupo fenila substituído com um grupo alcóxi,halogênio ou nitro.
29. Processo para preparar uma composição farmacêutica,compreendendo um composto de fórmula IA ou IB,caracterizado pelo fato de compreender preparar umcomposto de fórmula IA ou IB conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 27 e combinar ocomposto de fórmula IA ou IB com um ou mais portadoresfarmaceuticamente aceitáveis e/ou um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
30. Processo para preparar (S)-( + )-MHD ou (R) -(-)-MHD,caracterizado pelo fato de compreender preparar umcomposto de fórmula IA ou IB, respectivamente, conformedefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 econverter o composto de fórmula IA em (S) - ( + ) -MHD, ou ocomposto de fórmula IB em (R)-(-)-MHD, pordesesterificação.
31. Processo para preparar um composto de acetato deenol, tendo a fórmula II,onde R é CH3, caracterizado pelo fato de compreenderreagir oxcarbazepina com anidrido acéticona presença deuma base e um catalisador.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de a base ser piridina.
33. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 31 ou 32, caracterizado pelo fato de ocatalisador ser DMAP.
34. Processo, caracterizado pelo fato de sersubstancialmente conforme descrito aqui com referênciaaos exemplos.
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