MX2008013022A - Preparacion de eslicarbazepina y compuestos relacionados mediante hidrogenacion asimetrica. - Google Patents
Preparacion de eslicarbazepina y compuestos relacionados mediante hidrogenacion asimetrica.Info
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula Ia o IB, en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos recta o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa, flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo alicíclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro, comprendiendo el proceso la hidrogenación asimétrica de un compuesto de la fórmula II, en donde R tiene el mismo significado que arriba, utilizando un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno.
Description
PREPARACION DE ESLICARBAZEPINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS MEDIANTE HIDROGENACION ASIMÉTRICA Esta invención se refiere a la síntesis de derivados enantioméricos de dibenz/b, f/azepina . Más particularmente, la presente invención se refiere a la hidrogenación asimétrica de sustratos de enoles en la síntesis de derivados enantioméricos de dibenz/b, f/azepina, en particular, a un proceso para preparar acetato de eslicarbazepina ( (S) - (-) 10-acetoxi-lO , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida) y acetato de. R-( + )-licarbazepina ( (R) - (+) -10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida) y sus derivados mediante hidrogenación asimétrica de acetato del enol correspondiente o del derivado de enol éster correspondiente En años reciente, ha existido un cambio significativo en la forma en que se han contemplado los compuestos quirales dentro de la industria farmacéutica. En el pasado, muchas moléculas que contienen centros asimétricos se lanzaron al mercado de la farmacología como mezclas racémicas. Los subsecuentes problemas en cuanto a la seguridad y/o eficacia de tales drogas racémicas han persuadido a la industria a investigar y desarrollar drogas esteroisómericas individuales. Estos problemas se basaron en el concepto de que las drogas racémicas pueden considerarse como 50% impuras, ya que un isómero de una mezcla racémica
dada con frecuencia es farmacológicamente inactivo o significativamente menos activo que el otro isómero; ciertamente, un isómero puede ejercer una acción diferente o dar origen a efectos secundarios indeseables. Los compuestos isoméricos pueden pasar por diferentes procesos metabólicos los cuales complican aún más los temas farmacocinéticos . Consecuentemente, las autoridades sanitarias han incrementado cada vez más las precauciones y con frecuencia demandan información concisa sobre las propiedades y el comportamiento de los isómeros individuales. Un ejemplo particularmente interesante a este respecto es el caso de la oxcarbazepina (OXC) , el análogo 10-ceto de la carbamazepina (CBZ) .
Estos dos compuestos son estructuralmente muy similares y actualmente se utilizan en el tratamiento de la epilepsia. La oxcarbazepina se diseñó para evitar la transformación metabólica oxidante de la CBZ y se reivindica como una droga mejor tolerada (Grant, S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992)) . Sin embargo, la oxcarbazepina experimenta
un metabolismo rápido y completo in vivo al derivado racémico 10-hidroxi de oxcarbazepina, llamado ????' (ver (+) - HD, Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16(8), 769-778) (1986)) y por lo tanto representa una droga aparentemente aquiral la cual experimenta una transformación metabólica para producir una mezcla de dos enantiomeros farmacológicamente activos. Se ha descrito la síntesis y propiedades anticonvulsivas mejoradas de ( (S) - (-) -10-acetoxi-lO , 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina) , y R- (+) -10-acetoxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (acetato de R-(+)-licarbazepina ) , ambas drogas de un solo isómero específicamente diseñadas para evitar tal formación de mezclas racémicas de metabolitos activos (Benes, J. et al., Patente de E.U. No. 5,753, 646 y Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). La etapa clave de la síntesis de compuestos de acetato de eslicarbazepina y acetato de R- (+) -licarbazepina implica la resolución de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida racémica ((+)-MHD) en sus estereoisómeros separados ópticamente puros, (S)- (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida ( (S) - (+) -MHD, y (R) - (-) 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida ( (R) - (-) MHD) , las cuales son los principales intermediarios. Ambos estereoisómeros de MHD son compuestos
conocidos y se utilizan frecuentemente como estándares en estudios del metabolismo de oxcarbazepina . Adicionalmente, MHD es un bloqueador del canal de sodio y tiene eficacia potencial en el tratamiento de episodios maniacos agudos de trastornos bipolares I. La reducción del alcohol racémico, (+) -MHD, se ha descrito previamente en la literatura química (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) y Volosov, A. et al., Epilepsia, 41(9), 1107-1111(2000)). Estos métodos involucran la formación de derivados de mentoxiacetato-éster diaestereoisomérico de (+) -MHD; al tomar ventaja de las diferentes solubilidades de estos ésteres diaestereoisoméricos, es posible la separación por cristalización fraccional y la subsecuente hidrólisis produce los estereoisómeros individualmente puros, (S)-(+)-MHD y (R)- (-)-MHD. Sin embargo, este método se utilizó únicamente para la preparación de cantidades más bien pequeñas de cada estereoisómero y contiene ciertas desventajas inherentes las cuales evitan su uso para la preparación de cantidades a escala piloto y después de esto, la producción industrial. Los agentes de reducción ópticamente puros necesarios, ácido mentoxiacético ( + ) y (-) son extremadamente costosos y no se encuentran fácilmente disponibles en cantidades suficientemente grandes a partir de fuentes comerciales. Puede considerarse su preparación a partir de mentol (+) o (-
) óptimamente puro, más económico, fácilmente disponible, pero esta preparación es tediosa, lenta y potencialmente peligrosa. Además, estos ácidos mentoxiacéticos requieren 'activación' a fin de hacerlos reaccionar con (+) -MHD y formar los ésteres de mentoxiacetato diaestereoisoméricos intermedios clave. Esta activación se logra normalmente por medio de la conversión de los ácidos libres a los cloruros ácidos (de nuevo, estos cloruros ácidos son productos muy costosos provenientes de fuentes comerciales), una etapa sintética extra que requiere -el uso de reactivos halogenantes desagradables tales como por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Alternativamente, esta reacción se puede lograr utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida . Este reactivo también es costoso; adicionalmente es difícil manipularlo debido a su bajo punto de fusión y está indicado como un potente irritante cutáneo, por lo tanto implica riesgos para la salud de los trabajadores. Con frecuencia se han encontrado dificultades para eliminar completamente el sub-producto de diciclohexilurea del producto deseado. Una limitación adicional y muy seria de este método es la producción relativamente baja obtenida del éster de mentoxiacetato ópticamente puro el cual se aisla después de la cristalización, en producciones usualmente sólo marginalmente mejores al 20% (siendo la producción máxima del 50% para cada
isómero) . La WO02/092572 describe un proceso para separar los estereoisómeros de (S) - (+) -MHD y (R) - (-) -MHD de la mezcla racémica por medio de un proceso que involucra el uso de un anhídrido de ácido tartárico apropiado para reducir los estereoisómeros. En particular, el anhídrido de ácido tartárico (2R, 3R) -di-O, 0' -sustituido puede utilizarse para precipitar el precursor diaestereoisomérico de (S) - (+) -MHD, y el anhídrido de ácido tartárico (2S, 3S) -di-O, 0' -sustituido puede utilizarse para precipitar el precursor di-astereoisomérico de (R) - (-) -MHD. El acetato de eslicarbazepina y el acetato de R- (+) -licarbazepina puede obtenerse del (S) - (+) -MHD y del (R)-(-)-MHD reducidos por acilación . Los derivados de dibenz/b, f/azepina de interés particular en la presente invención son los compuestos con la siguiente fórmula química:
en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo,
aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o un grupo fenilo o piridilo sustituido; el término alquilo significa una cadena de carbonos recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro. Los compuestos de la fórmula IA e IB se describen en la Patente E.U. No. 5,753,646. Es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso mejorado para preparar acetato de eslicarbazepina y acetato de R- ( + ) -licarbazepina y procesos mejorados para preparar derivados de dibenz/b, f/azepina de la fórmula IA y IB, en general. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula IA e IB:
- -
en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene desde 1 hasta 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro, el proceso comprende hidrogenación asimétrica de un compuesto de la fórmula II:
en donde R tiene los mismos significados que arriba, utilizando un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno. En una modalidad, R es alquilo Ci a C3, preferentemente metilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula IA o IB es el enantiómero S o R, respectivamente de: 1. 10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-
- -
dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10-benzoiloxi-lO , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azépina-5-carboxamida 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- ( 3-nitrobenzoiloxi ) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- ( -clorobenzoiloxi ) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- (3-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10- ( 2-acetoxibenzoiloxi ) -10, ll-dihidro-5H dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10-propioniloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10-butiriloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
-
14. 10-pivaloiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 15. 10-[ (2-propil) pentanoiloxi]-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 16. 10-[ (2-etil) hexanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 17. 10-estearoiloxi-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 18. 10-ciclopentanoiloxi-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 19. 10-ciclohexanoiloxi-10 , ll-di idro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 20. 10-fenilacetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 21. 10 (4-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 22. 10- (3-metoxifenil) acetoxi-10, 1 l-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 23. 10- (4-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 24. 10- (3-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 25. 10-nicotinoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 26. 10-isonicotinoiloxi-10, ll-dihidro-5H-
dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 27. 10-cloroacetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 28. 10-bromoacetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 29. 10-formiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 30. 10-etoxicarboniloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 31. 10- (2-cloropropioniloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S) - (-) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina) a partir de acetato del enol correspondiente. La presente invención también proporciona un proceso para preparar (R)-(+) -10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida) (acetato de (R- (+) -licarbazepina) a partir de acetato del enol correspondiente. En una modalidad, el catalizador quiral es un complejo de rodio. Adecuadamente, el catalizador quiral se selecciona de complejos Rh(I) que tienen ligandos quirales con las siguientes estructuras:
y sus estereoisómeros, en donde R se selecciona de alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, ferrocenilo, alcoxi y ariloxi. R puede seleccionarse de CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantilo, Et3C, ciclo-C5H9, ciclo-C6Hu, fenilo, p-tolilo, 3, 5-dimetilfenilo, 3, 5-di-t-butilfenilo, orto-anisilo y naftilo. Preferentemente, R es t-Bu. En una modalidad, el catalizador quiral se selecciona de un estereoisómero de
[Rh(NBD) (DuanPhos) ]BF4, [Rh (COD) ( DuanPhos ) ]BF4 , [Rh(NBD) (TangPhos) ]BF4 y [Rh(COD) (TangPhos ) BF4, en donde COD es ?-l, 5-ciclooctadieno, NBD es norbornadieno, y los estereoisómeros ScRp-DuanPhos y RRSS-TangPhos tienen las siguientes estructuras químicas:
TangPhos DuanPhos,
- -
Más particularmente, el catalizador . quiral se selecciona de [Rh(NBD) (SSRR-TangPhos) ]BF4, [Rh (COD) (SSRR-TangPhos) ]BF4, [Rh(NBD) (RcSp-DuanPhos)]BF4,[Rh(NBD) ( ScRp-DuanPhos ) ]BF4 , [Rh(COD) (RcSp-DuanPhos) ]BF4, [Rh (NBD) (RRSS-TangPhos) ]BF4, [Rh(COD) (RRSS-TangPhos)]BF4 y [Rh(COD) ( ScRp-DuanPhos ) ]BF4. En una modalidad, la fuente de hidrógeno es gas de hidrógeno . En otra modalidad, la relación molar del compuesto II al catalizador es desde 1:1 hasta 50,000:1, preferentemente 500:1, más preferentemente 50:1. La hidrogenación asimétrica puede efectuarse a una temperatura desde 0°C hasta temperatura ambiente. Adecuadamente, la hidrogenación asimétrica se efectúa a temperatura ambiente. En una modalidad, la hidrogenación asimétrica se efectúa a una presión desde 20 psi hasta 1000 psi, preferentemente desde 750 psi hasta 1000 psi. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II se disuelve en un solvente seleccionado de metanol, etanol, THF, 2-metil-THF, acetato de metilo, acetato de etilo, diclorometano, trifluoroetanol , 1,4-dioxano, DMF y mezclas de éstos . En una modalidad, el catalizador es Rh (NBD) ( SSRR-TangPhos)BF4 y el solvente es acetato de etilo.
En una modalidad alternativa, el catalizador es [Rh(NBD) (iRcSp-DuanPhos) ]BF4 o [Rh(NBD) ( Scip-DuanPhos ) ]BF4 y el solvente es acetato de etilo, THF o diclorometano . Aún en otra modalidad, el catalizador es [Rh (COD) (icSp-DuanPhos) ]BF4 y el solvente es acetato de etilo, THF, 2-metil-THF, o una mezcla de éstos. Típicamente, el solvente es THF. En una modalidad, el compuesto de la fórmula II se prepara a partir de oxcarbazepina . La oxcarbazepina puede hacerse reaccionar con un ahídrido de la fórmula R-C(0)-0-C(0)-R en la presencia de una base y un catalizador. R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa, flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo alicíclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro. Adecuadamente, la base es piridina y el catalizador es D AP. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula II:
-
en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro. De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IA o IB, comprendiendo el proceso la preparación de un compuesto de la fórmula IA o IB como se describe arriba y la combinación del compuesto de la fórmula IA o IB con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para preparar (S)-(+)-MHD o (R) - (-) -MHD que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula IA o IB, respectivamente, como se describe arriba y convertir el compuesto de la fórmula IA a (S) - (+) -MHD, o el compuesto de la fórmula IB a (R)-(-)-MHD, mediante desesterificación . De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II:
en donde R es CH3, que comprende hacer reaccionar oxcarbazepina con anhídrido acético en la presencia de una base y un catalizador. Adecuadamente, la base es piridina y el catalizador es DMAP. La presente invención proporciona un proceso nuevo y eficiente para catalizar la hidrogenación de compuestos de la fórmula II para producir compuestos de las fórmulas IA o IB en un alto exceso enantiomérico . La presente invención hace uso de catalizadores quirales, tales como complejos Rh(I) que tiene ligandos quirales con las siguientes estructuras:
- -
y sus estereoisómeros, en donde R se selecciona de alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, ferrocenilo, alcoxi y ariloxi. Por ejemplo, los grupos R pueden ser CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantilo, Et3C, ciclo-C5H9, ciclo-CeHn, fenilo, p-tolilo, 3, 5-dimetilfenilo, 3,5-di-tbutilfenilo, orto-anisilo y naftilo. En particular, la presente invención emplea los siguientes catalizadores, en donde COD es ?-1,5-ciclooctadieno, NBD es norbornadieno y en donde los estereoisómeros RRSS-TangPhos y ScRp-DuanPhos tienen las siguientes estructuras:
TangPhos DuanP os.
• [Rh (NBD) (SSRR-TangPhos) ]BF4 - produce el producto S, i.e. compuesto IA • [Rh (COD) (SSRR-TangPhos) ]BF4 - produce el producto S, i.e. compuesto IA
• [Rh(NBD) (RcSp-DuanPhos ) ]BF4 - produce el producto S, i.e. compuesto IA • [Rh (COD) (RcSp-DuanPhos) ]BF4 - produce el producto S, i.e. compuesto IA • [Rh(NBD) (RRSS-TangPhos) ]BF4 - produce el producto R, i.e. compuesto IB • [Rh (COD) (RRSS-TangPhos) ]BF4 - produce el producto R, i.e. compuesto IB • [Rh (NBD) (ScRp-DuanPhos) ]BF4. - produce el producto R, i.e. compuesto IB • [Rh(COD) (ScRp-DuanPhos) ]BF - produce el producto R, i.e. compuesto IB Rh (RcSp-DuanPhos) (COD) BF4 y Rh (SSRR) - TangPhos ) (COD) BF4 tienen las siguientes estructuras químicas:
La relación molar del sustrato al catalizador puede ser desde 1:1 hasta 50,000:1. Preferentemente 500:1, más preferentemente 50:1. El sustrato de enol tiene muy baja solubilidad en la mayoría de los solventes comunes. En general, se disuelve parcialmente en DMF, THF y diclorometano, menos en acetato de
etilo, y es escasamente soluble en metanol y tolueno a temperatura ambiente. La solubilidad del catalizador también se debe considerarse cuando se seleccione el solvente. Además, la elección del solvente afecta el exceso enantiomérico (ee) del compuesto de la fórmula IA y IB. Los solventes adecuados son los que proporcionan solubilidad para el sustrato de enol y el catalizador, y dan altos valores ee. Por ejemplo, cuando se utiliza [Rh(COD) (RcSp-DuanPhos)BF4 como el catalizador, se exhibe enantioselectividad comparable cuando se utiliza THF, acetato de etilo y 2-metil-THF como solventes. Sin embargo, el acetato de enol de la fórmula II, cuando R es metilo, tiene la más alta solubilidad en THF. Por tanto, THF es el solvente preferido para la reacción particular del acetato de enol de la fórmula II, cuando R es metilo y Rh(COD) (RcSp-DuanPhos ) ]BF4. El trifluoroetanol también es un buen solvente para el acetato de enol II, cuando R es metilo, pero produce un exceso enantiomérico bajo. Al combinarlo con THF combina la solubilidad favorable del trifluoroetanol con el exceso enantiomérico alto de THF, dando origen a una mezcla solvente efectiva . La fuente de hidrógeno puede ser gas de hidrógeno. El gas de hidrógeno utilizado en la hidrogenación puede tener un amplio rango de presiones, adecuadamente desde 20 psi hasta 1000 psi. En la reacción de acetato de enol II (cuando
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R es metilo) y un solvente de acetato de etilo, THF o mezclas de éste, se obtienen en excesos enantioméricos comparables cuando se emplean presiones de hidrógeno que varían desde 20 psi hasta 1000 psi. Sin embargo, el acetato de enol II tiene una actividad mayor a temperaturas más elevadas, de manera que se prefieren las presiones en el extremo superior del rango desde 20 psi hasta 1000 psi, adecuadamente desde 750 psi hasta 1000 psi. La temperatura a la cual se lleva a cabo la reacción puede estar en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. La solubilidad del sustrato II de enol disminuye conforme disminuye la temperatura, por lo que la temperatura ambiente es la temperatura preferida. Los compuestos de la fórmula IA e IB preparadas de acuerdo con la presente invención incluyen los enantiómeros S y R, respectivamente, de los siguientes: 1. 10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 2. 10-benzoíloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 3. 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 4. 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 5. 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-
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dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 6. 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 7. 10- ( 3-nitrobenzoiloxi ) -10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 8. 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 9. 10- (4-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10. 10- (3-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 11. 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 12. 10-propioniloxi-lO , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 13. 10-butiriloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 14. 10-pivaloiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 15. 10-[ (2-propil) pentanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 16. 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 17. 10-estearoiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
- -
18. 10-ciclopentanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 19. 10-ciclohexanoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 20. 10-fenilacetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 21. 10 (4-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 22. 10- (3-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 23. 10- (4-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 24. 10- (3-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 25. 10-nicotinoiloxi-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 26. 10-isonicotinoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 27. 10-cloroacetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 28. 10-bromoacetoxi-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 29. 10-formiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 30. 10-etoxicarboniloxi-10, ll-dihidro-5H-
- -
dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 31. 10- (2-cloropropioniloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida Los compuestos de las fórmulas IA e IB producidos de acuerdo con el proceso de la presente invención se pueden utilizar como un API y formularse en productos farmacéuticos terminados o pueden convertirse por transformación química adicional en otro API. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los procesos y usos de la presente invención. EJEMPLOS : Preparación de acetato de enol (R=metilo) A una suspensión de oxcarbazepina (69.3g, 0.275 mol), DMAP (1.025 g) y anhídrido acético (38.07 g) en diclorometano (700 mi) se agregó a gotas una solución de 30.1 g de piridina en 50 mi de diclorometano a temperatura ambiente. La adición se completó en 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 75 minutos, el sistema se volvió claro. Tres horas después de la adición, el sistema se volvió turbio de nuevo. Después, la suspensión se agitó a temperatura ambiente por una hora más y se lavó 2 x 400 mi de 1N HC1, 2 x 400 mi de 10% NaHC03 y 2 x 400 mi de H20. La concentración bajo presión reducida produjo un sólido amarillo pálido. Se agregó alcohol isopropílico (700 mi) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 minutos.
Cuando se enfrió, el sólido se filtró y lavó con 2 x 100 mi de alcohol isopropilico . Se agregó alcohol isopropilico (500 mi) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 minutos. Cuando se enfrió, el sólido se filtró y se lavó con 3 x 100 mi de alcohol isopropilico (esta segunda lavada puede no ser necesaria) . El producto final se secó bajo vacio y se obtuvo un sólido blanco (71.5 g) en 88% de producción. 1H NMR (DMSO-d6, 360 ???) :d= 7.53-7.30 (M,8H), 6.92 (S,1H), 5.66 (b, 2H) , 2.32 (s, 3H) ppm. 13C NMR (DMSO-d6,90 ???) :d= 169.5, 156.2, 146.8, 140.7, 140.4, 132.8, 132.1, 131.1, 129.8, 129.7, 129.4, 127.9, 127.6, 125.9, 120.8, 21.1 ppm. Preparación de Rh(COD) (RcSp-DuanPhos) BF4 En un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 1 1, se disolvió RcSp-DuanPhos 27.2 g en 200 mi de diclorometano y la solución se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos, se agregó 29.0 g de Rh(COD)2BF4 en una porción y la mezcla se agitó á temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución rojiza se agregaron lentamente hexanos (400 mi). El sólido naranja se precipitó. Se agitó durante 30 minutos y se filtró, y se lavó con hexano. El sólido naranja se secó al vacio y proporcionó 47.2 g de producto en 97% de la producción. El producto se almacenó bajo nitrógeno. Procedimiento General para Hidrogenacion Asimétrica Un autoclave de 300 mi de volumen con matraz de vidrio (20 mi) se cargó con sustrato (acetato de enol:
- -
compuesto II, R=metilo) , catalizador, asi como 3-5 mi de solvente libre de oxigeno bajo nitrógeno. La autoclave se cargó con hidrógeno a la presión deseada y se agitó a temperatura ambiente o se calentó con un baño de aceite. Después, el hidrógeno se liberó cuidadosamente, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante una columna instantánea, la cual se eluyó con metanol. Esta muestra se utilizó para el análisis de HPLC quiral. Técnica Analítica El exceso enantiomérico (%ee) del producto de hidrogenación (S-(-)- o R-(+)- acetato de licarbazepina : compuesto IA o IB, R = metilo) ) se determinó por análisis de HPLC utilizando los siguientes parámetros. [Tabla 1] [Tabla]
HPLC: serie de Agilent 1 100 Columna: Chiralcel OD-H,25 cm Fase Móvil: Hex/IPA=85/15 Velocidad de Flujo: 1 ml/min Detección: UV @ 210 nm Tiempo de Retención de acetato de R-(+)-licarbazepina: 20 min Tiempo de Retención de acetato de eslicarbazepina: 24 min Tiempo de Retención de acetato de enol: 42-50
Las reacciones se efectuaron de acuerdo con el Procedimiento General para Hidrogenacion Asimétrica utilizando varios catalizadores, solventes, presiones y temperaturas, proporcionando los siguientes resultados. Tabla 1 Hidrogenacion Asimétrica Catalizada por Rh(I) /TangPhos
-
[Tabla 2] [Tabla]
Todas las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente.
Tabla 2. Hidrogenacion Asimétrica Catalizada por Rh (I) /DuanPhos - Efecto del Solvente
[Tabla 3] [Tabla]
Todas las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente.
Tabla 3. Hidxogenacion Asimétrica Catalizada por [Rh(COD) (icSp-DuanPhos)]BF4 - Efecto del Solvente
-
[Tabla 4] [Tabla]
* Todas las reacciones diferentes a ** se llevaron a cabo bajo 750 psi de hidrógeno a temperatura ambiente. ** 1000 psi.
Tabla 4. Hidrogenación Asimétrica Catalizada por Rh (I) /DuanPhos - Efecto de Presión
- -
[Tabla 5] [Tabla]
Catalizador Solvente H2 Ee Conf. (psi) (%) [Rh( BD)(RcS p- EtOAc 20 93 S DuanPhos)]B F4 [Rh(NBD)(RcS p- EtOAc 150 91 S DuanPhos)]B F4 [Rh(NBD)(RcS p- THF 150 92 S DuanPhos)]B F4 [Rh(NBD)(RcS p- THF 20 92 R DuanPhos)]B F4
[Rh(COD)(RcS p- EtOAc 1000 92 S DuanPhos)]B F4 [Rh(COD)(RcS p- EtOAc 750 94 S DuanPhos)]B F4 [Rh(COD)(RcS p- EtOAc 150 91 S DuanPhos)]B F4
[Rh(COD)(RcS p- EtOAc 20 89 S DuanPhos)]B F4
- -
Todas las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente.
Tabla 5. Hidrogenación Asimétrica Catalizada por Rh (I) /DuanPhos - Efecto de Temperatura
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[Tabla 6] [Tabla]
Se apreciará que la invención puede modificarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (34)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IA o IB en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro, el proceso comprende hidrogenación asimétrica de un compuesto de la fórmula II: en donde R tiene los mismos significados que arriba, utilizando un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno.
- 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es alquilo Ci a C3.
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R es metilo.
- 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula IA o IB es el enantiómero S o R, respectivamente, de: (1) 10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (2) 10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida . (3) 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (4) 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (5) 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (6) 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (7) 10- (3-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (8) 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (9) 10- (4-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida (10) 10- (3-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (11) 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (12) 10-propioniloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (13) 10-butiriloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (14) 10-pivaloiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (15) 10-[ (2-propil) pentanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (16) 10-[ (2-etil) hexanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (17) 10-estearoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (18) 10-ciclopentanoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (19) 10-ciclohexanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (20) 10-fenilacetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (21) 10 (4-metoxifenil) acetoxi-10 , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (22) 10- (3-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (23) 10- (4-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (24) 10- (3-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (25) 10-nicotinoiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (26) 10-isonicotinoiloxi-lO , ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (27) 10-cloroacetoxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (28) 10-bromoacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (29) 10-formiloxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (30) 10-etoxicarboniloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (31) 10- (2-cloropropioniloxi) -10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
- 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador quiral es un complejo de rodio.
- 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el catalizador quiral se selecciona de complejos Rh(I) que tienen ligandos quirales con las siguientes estructuras : y sus estereoisómeros , en donde R se selecciona de alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, ferrocenilo, alcoxi y ariloxi.
- 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R se selecciona de CH3, Et, i-Pr, t-Bu, 1-adamantilo, Et3C, ciclo-CsHg, ciclo-CeHu, fenilo, p-tolilo, 3, 5-dimetilfenilo, 3, 5-di-t-butilfenilo, orto-anisilo y naftilo .
- 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R es t-Bu.
- 9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador quiral se selecciona de un estereoisómero de [Rh (NBD) (DuanPhos) ]BF4, [Rh(COD) (DuanPhos) ]BF4, [Rh (NBD) (TangPhos ) ]BF4 y [Rh (COD) (TangPhos) ]BF4, en donde COD es ?-1 , 5-ciclooctadieno, NBD es norbornadieno y los estereoisómeros ScRp-DuanPhos y RRSS-TangPhos tienen las siguientes estructuras químicas: TangPhos DuanPhos.
- 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el catalizador quiral se selecciona de [Rh (NBD) (SSRR-TangPhos) ]BF4, [Rh (COD) (SSRR-TangPhos ) ]BF4, [Rh (NBD) (£cSp-DuanPhos)]BF4, [Rh (NBD) ( ScRp-DuanPhos ) ]BF4 , [Rh(COD) (tfcSp-DuanPhos) ]BF4/ [Rh (NBD) (RRSS-TangPhos ) ]BF4 [Rh(COD) (RRSS-TangPhos) ]BF4 y [Rh(COD) ( ScRp-DuanPhos ) ]BF4.
- 11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fuente de hidrógeno es gas de hidrógeno.
- 12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación molar del compuesto II al catalizador es desde 1:1 hasta 50,000:1.
- 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la relación molar del compuesto II al catalizador es 500:1.
- 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la relación molar del compuesto II al catalizador es 50:1.
- 15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una temperatura desde 0°C hasta temperatura ambiente.
- 16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a temperatura ambiente.
- 17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una presión desde 20 psi hasta 1000 psi.
- 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una presión desde 750 psi hasta 1000 psi.
- 19. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula II se disuelve en un solvente seleccionado de metanol, etanol, THF, 2-metil-THF, acetato de metilo, acetato de etilo, diclorometano, trifluoroetanol, 1,4-dioxano, D F y mezclas de los mismos.
- 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el catalizador es Rh(NBD) ( SSR -TangPhos) BF4 y el solvente es acetato de etilo.
- 21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el catalizador es [Rh (NBD) ( #cSp-DuanPhos) ]BF4 o [Rh(NBD) ( ScRp-DuanPhos ) ]BF4 y el solvente es acetato de etilo, THF o diclorometano .
- 22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el catalizador es [Rh (COD) ( icSp-DuanPhos ) ]BF4 y el solvente es acetato de etilo, THF, 2-metil-THF o una mezcla de los mismos.
- 23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente es THF.
- 24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula II se prepara a partir de oxcarbazepina .
- 25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la oxcarbazepina se hace reaccionar con un anhídrido de la fórmula R-C (O) -O-C (O) -R, en la presencia de una base y un catalizador, en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro.
- 26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la base es piridina.
- 27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en donde el catalizador es DMAP.
- 28. Un compuesto de la fórmula II: en donde R es alquilo, aminoalquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo o fenilo sustituido o un grupo piridilo; el término alquilo significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo representa un grupo aliciclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o un grupo nitro.
- 29. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IA o IB, comprendiendo el proceso la preparación de un compuesto de la fórmula IA o IB de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 27 y combinando el compuesto de la fórmula IA o IB con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
- 30. Un proceso para preparar (S)-(+)-MHD o (R)-(-) -MHD que comprende preparar un compuesto de la fórmula IA o IB, respectivamente, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 27 y convertir el compuesto de la fórmula IA a (S)-( + )-MHD, o el compuesto de la fórmula IB a (R)-(-)-MHD, mediante desesterificación .
- 31. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II: en · donde R es CH3, comprendiendo hacer reaccionar oxcarbazepina con anhídrido acético en la presencia de una base y un catalizador.
- 32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la base es piridina.
- 33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31 o 32, en donde el catalizador es D AP.
- 34. Un proceso sustancialmente como se describe en la presente con referencia a los ejemplos.
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