KR20070107036A - 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents

10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070107036A
KR20070107036A KR1020077018422A KR20077018422A KR20070107036A KR 20070107036 A KR20070107036 A KR 20070107036A KR 1020077018422 A KR1020077018422 A KR 1020077018422A KR 20077018422 A KR20077018422 A KR 20077018422A KR 20070107036 A KR20070107036 A KR 20070107036A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
azepine
dibenz
dihydro
carboxamide
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020077018422A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 알렉산더 리어먼쓰
귄터 바인개르트너
마티아스 크래머
Original Assignee
포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 filed Critical 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Publication of KR20070107036A publication Critical patent/KR20070107036A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드(5)의 고리 개환에 의한 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)의 제조 방법으로서, 상기 고리 개환이 높여진 압력 조건 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
옥스카르바제핀, 수소화반응, 카르복사미드, 카르바마제핀

Description

10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법{Method for preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz／b,f／azepine-5-carboxamide}
본원 발명은 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 화합물 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (2)의 제조를 위한 출발 물질로서 화합물 (1)의 용도에 관한 것이다.
옥스카르바제핀으로 알려진 화합물 (2)는 간질 치료를 위해 유용한 특징을 갖고 있고, 구조적으로-관련된 항경련제용 약물인 카르바마제핀(R=NH2인 화합물 3)보다 더 좋은 내성이 있는 약물인 것으로 청구되고 있다(Grant, S.M. et al ., Drugs, 43, 873-888 (1992)). 또한, 화합물 (1)은 항경련성 활성이 있는 공지된 화합물이고 실제로 (2)의 주요 대사 산물이다(Schutz, H. et al ., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).
화합물 (1)과 (2)는 이들의 항경련성 활성뿐만 아니라, 또한 보다 최근에 개시된 항경련제인 (S)-(-)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카 르복사미드 (4)의 제조를 위한 유용한 중간체로서 작용한다(Benes, J. et al ., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999), 미국등록특허 제5753646호 ＆ 유럽등록특허 제0751129호 B). 따라서, 화합물 (1)과 (2)를 큰-스케일로 제조하기 위한, 짧고, 경제적이며, 수득률이 높고, 환경에 허용가능한 제조 방법이 바람직하고, 바람직하게는 흔하고, 쉽게 입수가능한 전구체로부터 출발한다면 바람직할 것이다.
Figure 112007058144755-PCT00001
이미 기술된 히드록시 화합물 (1)의 합성은 먼저 카르바마제핀(즉, R=NH2인 화합물 3) 또는 클로로-유사체(즉, R=Cl인 화합물 3) 중 어느 하나를 m-클로로페록시벤조산을 사용하여 에폭시화함으로써, 단지 중간 정도의 수득률(∼60％)로 에폭시드(즉, R이 NH2 또는 Cl인 화합물 5)를 제공한다(Bellucci, G. et al ., J. Med. Chem., 30, 768-773, (1987)). 그런 다음 암모니아를 이용한 아민화반응은 화합물 (5)를 제공한다.
Figure 112007058144755-PCT00002
그러나, 주요한 결점은 m-클로로페록시벤조산은 잠재적으로 폭발성이 있어서, 상당히 엄격한 안전 조치가 m-클로로페록시벤조산의 사용과 병행되어야만 한다는 것이다. 또한, 이러한 에폭시화반응을 위해서는, 고가의 시약이 상당히 초과량 필요하다. 따라서, 이것은 큰-스케일 합성에 적용될 수 없고, 실제로 현재 많은 상업적 공급원들이 이러한 위험한 시약을 생산하는 것을 중지하고 있다. 화합물 (3)의 에폭시화반응에 관한 다른 보고서들은 미생물에 의한 에폭시화반응 (Kittelmann, M. et al ., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516); 철 포르피린/페록시드 촉매된 에폭시화반응 (Yang, S.J. et al ., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); (Chem. Abstr.128: 140628); 및 과황산(persulfate)을 이용한 코발트-매개된 에폭시화반응 (Nam, W. et al ., Bull. Korean Chem. Soc, 17(5), 414-416 (1996); (Chem. Abstr. 125:86408)을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 방법들은 큰-스케일 제조를 위해서는 적절하지 않다.
화합물 (5)의 제조와 관련된 많은 문제들이 우리의 WO0296881호에서 극복되었고, 그 내용은 참조로 통합되어 있다.
에폭시드 (5)는 가변성이 있는(versatile) 중간체이다. 리튬 할라이드와 마그네슘 할라이드를 사용한 자리옮김 반응(rearrangement)은 옥스카르바제핀 (2)로 바로 갈 수 있도록 한다(NL 7902811 ＆ HU 63390). 그러나, 이 반응 물질은 수분에 민감하고, 상업적인 공급원에 의할 경우 고가이고, 또는 인 시츄(in situ)로 제조할 것을 필요로 하고, (2)의 수득률은 종종 중간 정도로 낮다. 택일적으로는, 에폭시드 (5)는 팔라듐을 사용한 촉매 수소화반응에 의해 알코올 (1)로 전환된다(Baker, K.M. et al ., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). 그러나, 촉매 로딩량이 매우 높아서, 알코올의 전체 수득률은 단지 중간 정도였다.
옥스카르바제핀은 다양한 출발 물질을 사용하여, 수많은 제조 방법에 의해 제조되고 있다(WO9621649호 ＆ WO0055138호). 알코올 (1)의 직접적인 산화에 의한 제조 방법이 WO02/96881호에서 최초로 기술되었다.
또한, WO02/96881호는 고리 개환 반응에 의하여, 화합물 (5)로부터 화합물 (1)을 제조하는 방법을 개시하고 있다. WO02/96881호에서, 에폭시드 (5)의 고리 개환은 수소 공여체와 금속 촉매 존재 하에서 촉매 수소 전이반응 또는 택일적으로는 금속 촉매 존재 하에서 가스 상태의 수소를 이용한 촉매 수소화반응에 의하여 수행된다.
WO02/96881호에서 기술된 반응은 실험실 스케일에서는 잘 일어나지만, 우리는 산업상 제조로까지 스케일이 커졌을 때에는, 반응 수득률과 생성물의 순도에서는 부정적인 효과가 있음을 발견하였다. 그러므로, 본원 발명의 목적은 좋은 반응 수득률과 생성물의 순도를 갖는 제조 방법을 제공하는 것이다.
현재 우리는 예기치않게도, 에폭시드 (5)의 고리 개환을 높여진 압력 조건 하에서, 및 바람직하게는 높여진 온도 조건하에서 수행함으로써, 화합물 (1)의 반응 수득률과 생성물의 순도가 개선될 수 있음을 발견하였다. 높여진 압력의 사용이 이러한 효과를 낸다는 것은 예상하지 못하였는데, 왜냐하면 당업자는 높여진 압력의 사용은 화합물 (1)을 과환원(over reduction)시켜 완전히 포화된 시스템에 이르게 할 것이라고 예상할 것이기 때문이다. 또한, 예기치않게도, 높여진 압력의 사용은 반응에 필요한 용매의 양을 감소시키는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본원 발명의 한 실시 형태에 따르면, 고리 개환이 높여진 압력 조건 하에서 수행되는, 11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드 (5)의 고리 개환에 의한 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)의 제조 방법이 제공된다.
고리 개환 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112007058144755-PCT00003
유리하게도, 에폭시드 (5)의 고리 개환은 높여진 압력 하에서, 및 촉매 존재 하에서, 가스 상태의 수소를 이용한 촉매 수소화반응에 의해 수행된다. 상기 언급된 바와 같이, 우리는 높여진 압력을 사용함으로써, 산업적 스케일에서 좋은 수득률과 좋은 순도를 얻을 수 있음이 가능함을 발견하였고, 우리는 반응에 필요한 용매의 정도(level)를 줄일 수 있었다.
적절한 촉매, 통상적으로 금속 촉매가, 선택적으로 유기 염기를 포함하는 적절한 용매 혼합물에 넣은 에폭시드 (5)의 교반중인 용액에 첨가될 수 있다.
바람직한 촉매는 팔라듐이고, 바람직하게는 팔라듐은 챠콜(charcoal)과 같은 비활성 지지체에 흡착되어 있고, 보통 지지체에 있는 팔라듐 5-10 wt％가 사용된다. 더 바람직하게는, 지지체에 있는 팔라듐 5-7 wt％가 된다. 팔라듐 촉매의 전체적인 함량은 에폭시드 (5)의 함량에 대해 0.001 내지 0.01 몰％이다. 통상적인 촉매 로딩량은 0.0015 몰％(0.013 wt％)이다. 우리는 촉매를 최적으로 선택하는 것이 반응의 수득률을 개선한다는 것을 발견하였다.
반응을 위한 바람직한 용매는 디클로로메탄과 같은 염소화된 알칸, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 물을 포함하고, 또는 반응은 상기 언급된 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 우리는 메탄올과 물을 사용하여 최적의 결과를 얻었다. 물의 첨가는 부산물을 줄임으로써 반응을 개선한다. 바람직하게는, 메탄올은 에폭시드 1 부피(volume)에 대해 약 20 부피까지의 함량으로 존재하고, 에폭시드 1 부피에 대해 메탄올 약 10 부피가 바람직하다. 물은 바람직하게는, 에폭시드 1 부피에 대해 약 1 부피까지의 함량으로 존재하고, 물은 에폭시드 1 부피에 대해 약 0.3 부피가 바람직하다.
또한, 반응은 유기 염기, 특히 트리에틸아민과 같은 트리-알킬아민의 사용에 의해 개선될 수 있다. 이것은 반응을 가속화시켜, 훨씬 더 적은 부산물의 생성 및 더 큰 수득률을 나타내게 한다. 우리는 반응이 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 적고 촉매 함량으로 사용할 경우 잘 일어남을 발견하였다. 바람직하게는, 몰 단위 하에, 유기 염기의 함량은 에폭시드의 함량보다 적고, 가장 바람직하게는 에폭시드의 함량에 대해 유기 염기는 겨우 0.1 몰％가 된다. 에폭시드의 함량에 대해, 유기 염기는 더욱 바람직하게는 0.03 몰％ 내지 0.07 몰％가 되고, 가장 바람직하게는 0.05 몰％가 된다.
수소 기체는 반응 혼합물을 통하여 버블링(bubbling)될 수 있고, 반응 완료시에(예를 들면 1-2시간 후에), 촉매는 여과에 의해 회수될 수 있고, 생성물은 하기에서 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 바람직하게는, 트리알킬아민은 소량으로 존재하고, 바람직하게는 반응 용액이 알카리성이 되도록 할 정도로만 사용되면 충분하다.
압력은 200 kPa 내지 4.0 MPa가 될 수 있다. 압력은 바람직하게는 500 kPa 이상이고, 더 바람직하게는 1.0 MPa 이상이다. 바람직하게는 압력은 2.0 MPa 또는 2.0 MPa 미만이고, 더 바람직하게는 1.5 MPa 또는 1.5 MPa 미만이다. 바람직한 실시 형태에서, 압력은 1.0 MPa 내지 2.0 MPa 범위에 있고, 1.0 MPa 내지 1.5 MPa의 압력이 특히 바람직하다(이 출원서에서 진술된 모든 압력은 절대 압력이고, 게이지가 아님).
반응은 높여진 온도에서, 즉 25℃보다 높여진 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 반응 온도는 40℃ 내지 80℃이다. 반응 온도는 가장 바람직하게는 50℃ 내지 60℃이고, 50℃ 내지 55℃의 온도가 특히 바람직하다. 실제로는, 일반적으로 약 65℃보다 높은 온도에서 반응을 수행할 필요성은 거의 없는데, 왜냐하면 이 온도보다 높은 온도에서는 어떠한 개선점도 관찰되지 않았기 때문이다.
반응이 완료된 후에(통상적으로 1-2시간 걸림), 촉매는 셀라이트 또는 실리카를 통한 여과에 의해 회수될 수 있고, 얻은 여과액은 진공 하에서 증발시킬 수 있다. 바람직하다면, 정제되지 않은 생성물은 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 저급 알코올과 같은 적절한 용매에서 재결정될 수 있다.
촉매 수소 전이 반응과 촉매 수소화반응 모두의 수득률은 일반적으로 85-90％이고, 생성물의 순도는 일반적으로 98％보다 높다.
하나의 특히 바람직한 특정 제조 방법은 다음과 같다. 먼저, 에폭시드 (5)는 메탄올에서 슬러리 형태로 되고, 미량의 트리에틸아민이 첨가된다. 얻은 현탁액을 오토클레이브에 충전하고, 팔라듐 촉매와 물의 슬러리가 첨가된다. 얻은 혼합물을, 70분 동안 및 55℃에서 및 1.5 MPa에서 수소화반응시킨다. 반응의 경과는 HPLC에 의해 테스트되고, 에폭시드의 농도가 1％ a/a 이하일 때, 촉매는 여과에 의해 제거된다. 얻은 여과액을 메탄올로 1회 수세한다. 그런 다음 합한 생성물 용액을 증발시켜(70 kPa, 65℃), 메탄올 약 80％를 증류에 의해 제거한다. 이소프로판올이 첨가되고, 메탄올의 나머지가 증류에 의해 제거된다. 그 결과 생성된 현탁액을 0-5℃까 냉각시켜 화합물 (1)의 침전을 완료한다. 냉각시킨 후에, 이 온도에서 혼합물은 2시간 더 교반되고, 그런 다음 여과된다. 여과에 의해 얻은 고체(filter cake)는 이소프로판올과 탈이온수(deionized water)의 혼합물로 수세된다(상기 혼합물에서 이소프로판올과 물은 1:1의 비율로 존재함). 마지막으로, 생성물은 80℃에서 및 진공 하에서 및 수 시간 동안 건조된다.
11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드 (5)는 바람직하게는 WO02/96881호에서 기술된 에폭시화 공정에 의해 생성된다. 이 공정의 주요 특징은 하기에서 설명되고, 추가적인 상세 내용은 W0 02/96881호에서 발견될 수 있다.
W0 02/96881호에서 기술된 반응은 하기와 같이 진행된다:
Figure 112007058144755-PCT00004
카르바마제핀의 에폭시화 반응은 바람직하게는 비활성 용매에 넣은 카르바마제핀 (3)과 금속 촉매의 교반된 현탁액에 초과량의 페록시아세트산의 첨가에 의해 수행된다. 반응은 무기 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 페록시아세트산은 값이 싸고, 아세트산 용액으로 상업적으로 쉽게 입수가능하고 또는 아세트산과 과산화수소의 혼합물로부터 인 시츄(in situ)로 제조될 수 있다(Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). 바람직하게는, 페록시아세트산 1.5-3 몰 당량이 사용된다.
적절한 비활성 용매는 염소화된 탄화수소를 포함한다. 무기 염기는 예를 들면 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트가 될 수 있고, 이들 모두는 쉽게 입수가능하고 값이 싸다; 무기 염기 2.5-3.2 몰 당량이 사용되는 것이 바람직하다. 망간, 코발트, 니켈, 구리, 로듐 및 철 착물을 포함하는 여러 금속 촉매가 에폭시화 반응을 위해 적절하다.
바람직한 촉매는 망간 (III) 살렌(manganese salen)과 과망간산 칼륨이다. 보통, 촉매 0.025-3 몰％가 좋은 전환을 위해 바람직하다. 바람직하다면, Adogen 464 또는 Aliquat 336과 같은 상-전이 촉매가 사용될 수 있다. 바람직하다면, 환경 문제로 인해 중요한 원인이 되고 있는 금속 촉매는, 반응 후에 간단한 여과에 의해 회수가 더 잘 되도록 하는 분말, 펠렛 또는 비드 형태로 된, 알루미나, 실리카 또는 비활성 클레이와 같은 비활성 지지체에 지지될 수 있다. 보통, 지지된 촉매 2-4％ w/w가 바람직하다.
택일적으로 및 바람직하다면, 반응 물질의 첨가 순서는 거꾸로 될 수 있고, 카르바마제핀 (3)이 바람직한 용매 시스템에 넣은 페록시아세트산과 촉매 용액에 첨가될 수 있다. 어느 경우에서나, 약한 발열 반응이 완료된 후에, 무기 염기와 지지된 금속 촉매가 여과에 의해 제거될 수 있고, 얻은 여과액은 수성 소듐 술파이트 용액과 교반되어, 초과량의 페록시드를 없앨 수 있다. 그런 다음, 유기 상은 분리되어, 물과 소듐 바이카보네이트로 수세될 수 있다. 정제되지 않은 에폭시드 (5)는 유기용매의 증발에 의해 수득될 수 있고, 바람직하다면 에틸 아세테이트 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올과 같은 적절한 용매로 정제될 수 있다. 수득률은 일반적으로 85％보다 높고, 생성물은 일반적으로 HPLC 분석으로 97％보다 순수하다.
바람직하다면, 상기 기술된 제조 방법에 의해 생성된 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)은 염으로 전환될 수 있다. 또한, R-(+)- 및 S-(-)-이성질체 중 어느 하나 또는 이들 모두로 분할(resolution)될 수 있다. 염은 분할(resolution) 단계 전에 또는 그 이후에 생성될 수 있다.
10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)은 다른 중요한 화합물의 제조에서 중간체로 사용될 수 있다.
예를 들면, 11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드 (5)는 WO 02/96881호에서 기술된 제조 방법에 의해 옥스카르바제핀을 생성하는데 사용될 수 있다. 이 제조 방법의 주요 특징은 하기에서 설명되고, 추가적인 상세 내용은 WO 02/96881호에서 알아낼 수 있다.
WO 02/96881호에서 기술된 반응은 하기와 같이 진행한다:
Figure 112007058144755-PCT00005
알코올 (1)의 산화는 적절한 용매에 넣은 알코올 (1)과 금속 촉매의 교반된 현탁액에 초과량의 페록시아세트산의 첨가에 의해 수행된다. 바람직하다면, 예를 들면 Adogen 464 또는 Aliquat 336과 같은 상-전이 촉매가 사용될 수 있다. 일반적으로 페록시아세트산 3-5 몰 당량이 필요하다. 적절한 용매는 예를 들면 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화된 알칸을 포함한다. 바람직한 금속 촉매는 삼산화 크로뮴, 이산화망간, 망간 (III) 아세테이트, 과망간산 칼륨, 염화 코발트 (II) 및 중크롬산 칼륨 및 중크롬산 나트륨이다. 바람직하다면, 금속 촉매는 반응 후에 간단한 여과에 의해 회수가 더 잘 되도록 하는 분말, 펠렛 또는 비드 형태로 된, 알루미나, 실리카 또는 비활성 클레이와 같은 비활성 지지체에 지지될 수 있다. 보통, 지지된 촉매 2-4％ w/w가 바람직하고, 통상적으로 산화 반응을 위해서는 금속 촉매 0.5-5 몰％가 사용된다.
택일적으로 및 바람직하다면, 반응 물질의 첨가 순서는 거꾸로 될 수 있고, 고체형 알코올 (1)이 바람직한 용매 시스템에 넣은 페록시아세트산과 촉매의 용액에 첨가될 수 있다. 약한 발열 반응이 완료된 후에, 지지된 금속 촉매는 여과에 의해 제거될 수 있고, 얻은 여과액은 수성 소듐 설파이트 용액과 함께 교반되어 초과량의 페록시드를 없앨 수 있다. 그런 다음, 유기 상은 분리될 수 있고, 물과 소듐 바이카보네이트로 수세될 수 있다. 정제되지 않은 옥스카르바제핀 (2)은 유기 용매의 증발에 의해 수득될 수 있고, 바람직하다면, 에틸 아세테이트 또는 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알코올과 같은 적절한 용매로 정제될 수 있다. 수득률은 일반적으로 85％보다 높고, 생성물은 일반적으로 97％보다 순수하다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, R1이 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아릴 또는 피리딜이고; 용어 알킬이 1개 내지 18개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬을 나타내고; 용어 할로겐이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고; 용어 시클로알킬이 3개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 지환식 포화기(alicyclic saturated group)를 나타내고; 및 용어 아릴은 비치환된 페닐기 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내는, 하기 식 (6)의 화합물의 제조 방법이 제공되고,
Figure 112007058144755-PCT00006
상기 제조 방법은 상기 기술된 방법에 의해 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 생성하는 단계, 그런 다음 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 처리하여 식 (6)의 생성물을 제조하는 단계를 포함한다. 식 (6)의 화합물은 바람직하게는 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 아실화시킴으로써 제조된다.
식 (6)의 화합물은 우리의 미국등록특허 제5753646호에서 보다 상세하게 기술되어 있고, 이 내용은 참조로 본원 명세서에서 통합되어 있다. 상기 제조 방법은 미국등록특허 제5753646호에서 개시된 화합물 중 어느 하나를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드를 제조하기 위해서는, 미국등록특허 제5753646호의 실시예 4에서 기술된 바와 같이, 디클로로메탄에 넣은 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드와 피리딘의 현탁액에, 디클로로메탄에 넣은 아세틸클로라이드를 첨가하는 것으로 가능해진다.
미국등록특허 제5753646호의 실시예 4 내지 17에서 기술된 화합물은 적절한 아실 할라이드를 사용한 아실화반응에 의해 제조될 수 있다. 실시예 18 내지 23에서 기술된 화합물은 적절한 카르복시산을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본원 발명을 사용할 경우 하기 화합물을 제조하는 것이 가능해진다.
1. 10-아세톡시
2. 10-벤조일옥시-1O,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
3. 10-(4-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
4. 10-(3-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
5. 10-(2-메톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
6. 10-(4-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
7. 10-(3-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
8. 10-(2-니트로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
9. 10-(4-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
10. 10-(3-클로로벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
11. 10-(2-아세톡시벤조일옥시)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
12. 10-프로피오닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
13. 10-부티릴옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
14. 10-피발로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
15. 10-[(2-프로필)펜타노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
16. 10-[(2-에틸)헥사노일옥시]-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
17. 10-스테아로일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
18. 10-시클로펜타노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
19. 10-시클로헥사노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
20. 1O-페닐아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
21. 10-(4-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
22. 1O-(3-메톡시페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
23. 10-(4-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
24. 10-(3-니트로페닐)아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
25. 10-니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
26. 10-이소니코티노일옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
27. 1O-클로로아세톡시-1O,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
28. 1O-브로모아세톡시-1O,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
29. 10-포르밀옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
30. 10-에톡시카르보닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
31. 10-에톡시카르보닐옥시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
상기 언급된 바와 같이, 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드는 (R)-(+)- 및 (S)-(-)- 입체 이성질체로 분할될 수 있어, 상기 (1) 내지 (31)의 화합물의 목표로 하는 (R)-(+)- 또는 (S)-(-)- 입체 이성질체가 제조될 수 있다.
이러한 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체 (염과 같은 것)는 화합물 그 자체 또는 그의 유도체와 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 함께 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물은 항경련성 특징이 있고, 간질과 같은 소정의 중추 신경계 및 말초 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 개시된 발명은 하기 제조 실시예에 의해 구체화되지만, 본원 발명의 개시 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 자명한 개조와 균등물은 당업자에게 명백할 것이므로, 본원 발명이 엄격한 상세 내용에 제한되지 않으리라는 것은 이해되어야 한다.
실시예 1: 11a,10b- 디히드로 -6H- 디벤즈 /b,f/ 옥시레노[d]아제핀 -6- 카르복사미드 (5)
디클로로메탄 (1000ml)에 넣은 카르바마제핀 (3)(20Og, 847.5mmol)과 소듐 카보네이트 (287.4g, 271 lmmol)의 교반된 현탁액에, 알루미나에서 지지되는 과망간산 칼륨(3.5％ w/w, 3.46g, 0.77mmol) 정제를 첨가하였다. 그런 후에, 페록시아세트산(아세트산에서 39％ 용액, 432ml, 2538mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하자, 용매가 적절하게 환류될 정도로 온도가 점차적으로 높아졌다. 얻은 혼합물을 20분 동안 교반하였고, 그런 다음 20분 동안 정치시켰다. 그런 다음 소듐 카보네이트와 지지된 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 디클로로메탄(200ml)으로 수세하였고; 알루미나 비드를 체로 걸러 소듐 카보네이트와 분리하였다. 그런 다음, 합한 여과액을 물 (250ml)에 넣은 소듐 술파이트 (2Og)와 소듐 카보네이트 (2Og) 수성 용액과 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상 분리를 하였고, 수용액 층을 디클로로메탄 (50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (100ml), 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100ml)로 수세하였고, 물 (100ml)로 다시 수세하였고, 브라인으로 수세하였고, 그런 다음 무수 소듐 설페이트로 물을 제거하였고, 여과하였다. 용매를 증발시켜(회전식 증발기, 수압 아스피레이터, 40℃), 베이지 색 고체로 정제되지 않은 에폭시드 (5)를 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트 (100ml)로 결정화하여, 회색 고체로 생성물 194.2g, (91％ 수득률)을 얻었다.
실시예 2: 10,11- 디히드로 -10-히드록시-5H- 디벤즈 /b,f/ 아제핀 -5- 카르복사미 드 (1)
흡습된(water wet) 에폭시드 105 g (즉, 건조량으로 69.5 g)에 메탄올 600 ml와 트리에틸아민 1.9 ml를 첨가하였다. 얻은 슬러리를 10분 동안 20-30℃에서 교반하였고, 그런 다음 1000 ml 스테인레스 스틸 오토클레이브에 옮겼고, 메탄올 100 ml로 수세하였다. 물 10 ml에 넣은 챠콜에 있는 팔라듐(50％ 흡습) 0.89 g 슬러리를 첨가하였다. 물 10 ml로 수세하였다. 질소 삽입(3회) 후에, 오토클레이브를 수소로 충전하였다(2회). 수소 압력 10-15 바(bar) 및 50-55℃에서 수소화반응을 수행하였다(1000 rpm, 반응 시간, 대략 70 분). 수소를 완전히 소비한 후에, 반응 혼합물을 30분 더 교반하여 전환이 완전히 일어나도록 하였다. 프로세스 테 스트에 의하여 상기 전환을 체크하였다(HPLC: 에폭시드 ＜=1.0％ a/a). 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 얻은 여과액을 메탄올 80 ml로 수세하였다. 얻은 여과액을 진공에서 900 ml에서 180-190 ml가 될 때까지 농축시켰다(70-75 kPa, 증류된 액체의 온도는 51-61℃). 얻은 잔여물을 약 40-45℃까지 냉각하였고, 이소프로판올 200 ml를 첨가하였다. 증류를 반복하여(100 kPa, 70-80℃, 증류된 액체, 145 ml) 메탄올을 완전히 제거하였다. 얻은 잔여물을 0-5℃까지 냉각하였고, 결정화를 위해 이 온도에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였고, 이소프로판올/물 (1:1) 80 ml로 수세하였다. 젖은 상태의 생성물(대략 68 g)을 진공 하에서 건조시켜 라세미체 알코올 58.8 g을 수득하였다(수득률 82％).
상기에서 기술된 본원 발명은 개소될 수 있음은 이해될 것이다.

Claims (15)

11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드(5)의 고리 개환에 의한 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)의 제조 방법으로서, 상기 고리 개환이 높여진 압력 조건 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 고리 개환이 높여진 압력 하에서 및 촉매 존재 하에서 기체 상태의 수소를 이용한 촉매 탈수소반응에 의해 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압력이 200 kPa 내지 4.0 MPa인 것인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 압력이 1.0 MPa 내지 1.5 MPa인 것인 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 40℃ 내지 65℃ 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 50℃ 내지 60℃ 온 도에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리-개환 반응이 금속 촉매 존재 하에서 수행되는 것인 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 고리-개환 반응에 사용되는 상기 금속 촉매가 상기 11a,10b-디히드로-6H-디벤즈/b,f/옥시레노[d]아제핀-6-카르복사미드(5)의 함량에 대해, 0.001-0.01 몰％ 팔라듐인 것인 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리-개환 반응이 트리알킬아민인 유기 염기 존재 하에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리-개환 반응이 염소화된 탄화수소, 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알코올 및 물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 개환 반응이 메탄올, 물 및 트리에틸아민의 존재 하에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 10,11-디히드로-10-히 드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 제조하는 단계와 실질적으로 비활성인 용매에서 금속 촉매 존재 하에서 상기 페록시아세트산과의 반응에 의해 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 산화시키는 단계를 포함하는, 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (2)의 제조 방법.
R1이 수소, 알킬, 할로겐알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아릴, 또는 피리딜이고; 상기 용어 알킬이 1개 내지 18개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬을 나타내고; 상기 용어 할로겐이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고; 상기 용어 시클로알킬이 3개 내지 6개 탄소 원를 갖는 지환식 포화기(alicyclic saturated group)를 나타내고; 및 상기 용어 아릴이 비치환된 페닐기 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내는 하기 식 (6)의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure 112007058144755-PCT00007
상기 제조 방법이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 생성 하는 단계와 상기 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드 (1)을 처리하여 상기 식 (6)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 식 (6)의 화합물이 상기 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드를 아실화시켜 제조되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드를 생성하는 단계와 상기 10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드를 아세틸클로라이드로 아실화시키는 단계를 포함하는, 10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법.
KR1020077018422A 2005-01-14 2006-01-13 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법 KR20070107036A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0500815.6 2005-01-14
GB0500815A GB2422149A (en) 2005-01-14 2005-01-14 Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070107036A true KR20070107036A (ko) 2007-11-06

Family

ID=34224635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077018422A KR20070107036A (ko) 2005-01-14 2006-01-13 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7834177B2 (ko)
EP (1) EP1846376B1 (ko)
JP (1) JP5634660B2 (ko)
KR (1) KR20070107036A (ko)
CN (1) CN101142191B (ko)
AR (1) AR052874A1 (ko)
AU (1) AU2006205280A1 (ko)
BR (1) BRPI0606252B8 (ko)
CA (1) CA2594869C (ko)
CY (1) CY1114858T1 (ko)
DK (1) DK1846376T3 (ko)
ES (1) ES2441794T3 (ko)
GB (1) GB2422149A (ko)
MX (1) MX2007008499A (ko)
PL (1) PL1846376T3 (ko)
PT (1) PT1846376E (ko)
RU (1) RU2418789C2 (ko)
SI (1) SI1846376T1 (ko)
WO (1) WO2006075925A2 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2422149A (en) 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
MX2008013675A (es) 2006-04-26 2009-03-06 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaciones de liberacion controlada de oxcarbacepina que tienen perfil de liberacion sigmoidal.
WO2008027557A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
JP5489719B2 (ja) 2006-11-17 2014-05-14 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トピラマートの徐放性配合物
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
RU2012106827A (ru) 2009-07-27 2013-09-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии
WO2011117885A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of enantiomers of licarbazepine
US20150065704A1 (en) 2011-07-13 2015-03-05 Ketan Hirpara Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
WO2014049550A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
CN106699661B (zh) * 2016-11-22 2019-04-09 大连理工大学 一种二苯并[c，e]氮杂-5,7(6H)-二酮化合物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789320A (fr) 1971-09-30 1973-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Derives de dibenzoxirenazepine
CH633271A5 (en) 1978-04-18 1982-11-30 Ciba Geigy Ag Process for the rearrangement of 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepines to give 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines
CH642950A5 (en) 1979-10-30 1984-05-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
HUT63390A (en) 1991-12-27 1993-08-30 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Improved process for producing 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz/b,f/azepine
IT1272897B (it) 1995-01-13 1997-07-01 I F C Iniziative Finanziaarie Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide
PT101732B (pt) * 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1283594B1 (it) 1996-04-12 1998-04-22 Trifarma Srl Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale
AT408224B (de) 1999-03-15 2001-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin
GB0112812D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Portela & Ca Sa Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom
GB2422149A (en) 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
GB2422149A (en) 2006-07-19
EP1846376B1 (en) 2013-10-09
DK1846376T3 (da) 2014-01-20
RU2007130909A (ru) 2009-02-20
JP5634660B2 (ja) 2014-12-03
US20080139807A1 (en) 2008-06-12
CA2594869C (en) 2014-12-23
JP2008526960A (ja) 2008-07-24
WO2006075925A2 (en) 2006-07-20
AU2006205280A1 (en) 2006-07-20
CN101142191B (zh) 2011-07-06
AR052874A1 (es) 2007-04-11
SI1846376T1 (sl) 2014-03-31
GB0500815D0 (en) 2005-02-23
BRPI0606252B8 (pt) 2021-05-25
US7834177B2 (en) 2010-11-16
MX2007008499A (es) 2007-09-07
CA2594869A1 (en) 2006-07-20
ES2441794T3 (es) 2014-02-06
WO2006075925A3 (en) 2006-08-24
BRPI0606252A8 (pt) 2018-03-13
CN101142191A (zh) 2008-03-12
PL1846376T3 (pl) 2014-03-31
RU2418789C2 (ru) 2011-05-20
EP1846376A2 (en) 2007-10-24
PT1846376E (pt) 2014-01-10
BRPI0606252B1 (pt) 2020-12-08
CY1114858T1 (el) 2016-12-14
BRPI0606252A2 (pt) 2009-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070107036A (ko) 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법
JP5280252B2 (ja) １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキシアミド及び１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキシアミドの製造方法
US8367821B2 (en) Preparation of eslicarbazepine and related compounds by asymmetric hydrogenation
CA2616984C (en) Asymmetric catalytic reduction of oxcarbazepine
AU2002307863A1 (en) Method for preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application