JP2008526960A - １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)の開環による、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)の製造方法であって、該開環が高い圧力の条件下で行われることを特徴とする製造方法。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)(1)の製造の方法に関する。
本発明はまた、化合物10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)(2)の製造における出発原料としての化合物(1)の使用に関する。オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)として知られる化合物(2)は、てんかんの治療に役立つ特性を有しており、構造的に関連のある抗痙攣剤であるカルバマゼピン（化合物3、R=NH2）よりも許容性のある薬剤であることが主張されている(Grant, S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992))。化合物(1)は、抗痙攣活性を有する既知の化合物でもあり、実際(2)の主な代謝産物である(Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986))。
抗痙攣活性に加えて、化合物(1)および(2)は、より近年に開示された(Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1997), US5753646 & EP0751129B)抗痙攣剤である(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド((S)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide)(4)の製造における有用な中間体としても役立つ。それゆえ、好ましくは、共通した容易に入手できる前駆物質を出発材料とする、両化合物の大量製造のための、短期で、経済的で、高収量で、および環境的に許容可能な方法が望まれている。
以前に記述されたヒドロキシ化合物(1)の合成法は、最初に、m-クロロペルオキシ安息香酸を用いた、カルバマゼピン(すなわち、化合物３、R=NH2)または塩化類似体(すなわち、化合物３、R=Cl)のどちらかのエポキシ化の必要があり、それにより、中程度の収量(〜60％)でエポキシド(すなわち、化合物５、RはNH2またはCl)が得られる(Belluci, G. et al., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987))。その後、アンモニアによるアミノ化によって化合物(5)が生じる。
しかしながら、主な欠点は、m-クロロペルオキシ安息香酸が潜在的に爆発性であるため、使用の際には、厳密に安全な測定を行わなければならないということである。加えて、このエポキシ化のために、かなり過剰の高価な薬剤が必要となる。それゆえ、ラージスケールの合成には受け入れられず、実際、多くの商業的供給者が、現在この危険な薬剤の製造を止めている。化合物(3)のエポキシ化のその他の報告には、微生物によるエポキシ化(Kittelmann, M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9). 1589-1590 (1993); Chem.Abstr. 120:75516)、鉄ポルフィリン/過酸化物に触媒されるエポキシ化(Yang, S.J. et al., Inorg.Chem., 37(4), 606-607 (1998); (Chem. Abstr. 128:140628)、および過硫酸塩によるコバルト介在エポキシ化(Nam, W. et al., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414-416 (1996); (Chem. Abstr. 125:86408)を含む。にもかかわらず、これらの方法は、ラージスケール製造に不適である。
化合物(5)の製造に関する問題の多くは、我々のWO0296881にて克服されており、この内容は、本出願に援用される。
エポキシド(5)は、用途の広い中間体である。リチウムおよびマグネシウムのハロゲン化物を用いた転位は、オクスカルバゼピン(2)(NL 7902811 & HU 63390)を直接もたらした。しかしながら、これらの薬剤は、感湿性であり、商業的供給者から購入すると高価でありまたはin situの製造が必要であり、および(2)の収率はしばしば低い程度から中程度である。あるいは、エポキシド(5)は、パラジウムを用いた触媒による水素付加でアルコール(1)へ転換されてきた(Baker, K.M. et al., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973))。しかしながら、触媒の添加量は非常に多く、アルコールの全体的な収率は中程度にすぎなかった。
オクスカルバゼピンは、異なる出発原料を用いて多数の方法によって製造されてきた(WO9621649 & WO0055138)。アルコール(1)の直接の酸化によるその製造は、最初にWO02/96881に記載された。
WO02/96881はまた、開環反応によって化合物(5)から化合物(1)を作る方法を開示している。WO02/96881において、エポキシド(5)の開環は、水素供与体および金属触媒の存在下での触媒転移性水素付加(catalytic transfer hydrogenation)、またはその代わりに、金属触媒の存在下での気体状態の水素による触媒水素付加のどちらかによって行われる。
WO02/96881に記載される反応は、実験室スケールではうまくいくが、産業的な製造にスケールアップした場合、反応収率および生成物純度に否定的な影響があることを我々は見出した。それゆえ、本発明の目的は、良好な反応収率および生成物純度をもたらす方法を提供することである。
我々は、予想外なことに、化合物(1)の反応収率および生成物純度は、高い圧力の条件下で、および好ましくは高い温度の条件下でエポキシド(5)の開環を行うことで改善することができることを発見した。高い圧力の使用に、この効果があることは予期しないことである。というのは、当業者は、高い圧力の使用が、化合物(1)の過剰な還元をもたらし、環が完全に飽和されてしまうと予想していたためである。高い圧力の使用はまた、予想外なことに、反応において必要な溶媒の量を減らすことを可能とする。
従って、本発明の一側面によると、11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(11a,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepine-6-carboxamide)(5)の開環による、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)の製造方法であって、該開環が、高い圧力の条件下で行われる方法を提供する。
開環反応は、以下のように表現することができる。
好都合に、エポキシド(5)の開環は、触媒の存在下、高い圧力で気体状態の水素による触媒性水素付加によって行われる。上述したように、高い圧力を用いることにより、産業的スケールにおいて良好な収率および純度を得ることが可能であり、反応に必要な溶媒の量を減らすことが可能であることを、我々は発見した。
任意の有機塩基を含む、適した溶媒混合液に、エポキシド(5)を添加し撹拌した溶液に、適した触媒、典型的に金属触媒を、添加してよい。
好ましい触媒は、パラジウムであり、好ましくは木炭といった不活性な担体に吸着され、および、通常、5-10 wt％の担体に担持されたパラジウムが使用される。より好ましくは、5-7 wt％の担体に担持されたパラジウムである。パラジウム触媒の全量は、0.001から0.01 mol％（エポキシド(5)の量を基準とする）であることが好ましい。典型的な触媒添加量は、0.0015 mol％(0.013 wt％)である。我々は、触媒の最適な選択により、反応の収率が改善されることを発見した。
反応のための好ましい溶媒は、例えばジクロロメタンといった塩素化アルカン、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールといった１から６炭素原子を有するアルコール、および水であり、または反応は、上記の溶媒の混合液中で行うことができる。我々は、メタノールおよび水において最良の結果を得た。水の添加は、副産物を減少させ、反応を改善する。好ましくは、メタノールは、エポキシド１量(volume)に対して約２０量以下で存在し、エポキシド１量に対してメタノールが約１０量であることが好ましい。水は、好ましくは、エポキシド１量に対して約１量以下で存在し、エポキシド１量に対して水が約0.3量であることが好ましい。
反応はまた、有機塩基、特に、トリエチルアミンといったトリアルキルアミンの使用によって改善することができる。このことは、反応速度を上昇させ、副産物の生成をより小さくし、より大きな収率をもたらす。我々は、反応は、少量で、触媒的量(catalytic quantity)のトリエチルアミンといった有機塩基により良好に行われることを見出した。好ましくは、有機塩基の量は、モル濃度ベースで、エポキシドの量より少なく、最も好ましくは、エポキシドの量を基準として、0.1 mol%以下の有機塩基である。さらにより好ましくは、エポキシドの量を基準として、0.03 mol%から0.07 mol%、最も好ましくは0.05 mol%の有機塩基である。
水素ガスを反応混合液に通気してよく、および反応の完了の際に（例えば1-2時間後）水素ガスを通気してよく、触媒をろ過によって回収してよく、および、生成物を以下に記載のように単離してよい。トリアルキルアミンは、好ましくは、少量で存在し、好ましくは、反応溶液がアルカリ性となるのにちょうど十分な量で使用される。
圧力は、200 kPaから4.0 MPaであってよい。圧力は、好ましくは、500 kPa以上であり、より好ましくは1.0 MPa以上である。好ましくは、圧力は、2.0 MPa以下であり、より好ましくは1.5 MPa以下である。好ましい実施態様において、圧力は、1.0 MPaから2.0 MPaの間であり、1.0 MPaから1.5 MPaの圧力が特に好ましい。（本願に記載される全ての圧力は、絶対圧力であって計気圧力ではない）。
反応は、高い温度、すなわち25℃より高い温度で行われることが好ましい。より好ましくは、反応温度は、40℃から80℃である。反応温度は、最も好ましくは、50℃から60℃であり、50℃から55℃の温度が特に好ましい。実際、65℃より高い温度でなんら改善は見られないため、65℃を超える温度で反応を行う必要性は一般にほとんどない。
反応完了後（典型的に1-2時間を要する）、触媒は、セライトまたはシリカを通したろ過によって回収してよく、ろ過は、減圧状態にして蒸発させてよい。必要ならば、粗製生成物を、エチルアセテートまたはエタノールといった低級アルコールなどの適した溶媒にて再結晶させてよい。
触媒性水素転移および触媒性水素付加反応の両方における収率は、通常85-90％であり、生成物純度は、通常98％より大きい。
特に好ましい特定の方法の１つは、以下の通りである。エポキシド(5)を最初にメタノールに懸濁し(slurried)、微量のトリエチルアミンを添加する。懸濁液をオートクレーブに入れ、パラジウム触媒と水のスラリーを加える。70分間、混合物に55℃および1.5 MPaで水素付加する。反応の進行はHPLCによって試験し、エポキシドの量が1％ a/a以下になったとき、触媒をろ過によって除去する。ろ液をメタノールで1回洗浄する。まとめた生成物溶液を次に蒸発操作に供し(70 kPa、65℃)、80％前後のメタノールを蒸留して取り除く。イソプロパノールを添加し、残りのメタノールを蒸留して取り除く。生成された懸濁液を0-5℃に冷却し、化合物(1)の沈殿を完了させる。冷却後、混合液をこの温度でさらに2時間撹拌し、その後ろ過する。濾塊を、イソプロパノールと脱イオン水の混合液（混合液中にイソプロパノールと脱イオン水は、１：１の比で含まれる）で洗浄する。最後に、生成物を、80℃、減圧下で、数時間乾燥させる。
11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)は、好ましくは、WO02/96881に記載のエポキシ化方法によって作られる。この方法の主な特徴は以下に説明されており、付加的な詳細はWO02/96881にてみることが可能である。
WO02/96881に記載される反応は、以下のように進行する。
カルバマゼピンのエポキシ化は、好ましくは、過剰の過酢酸を、不活性の溶媒にカルバマゼピン(3)および金属触媒を入れ撹拌した懸濁液に添加することで行われる。反応は、無機塩基の存在下で行われる。過酢酸は、安く、酢酸に含まれる溶液として商業的に容易に入手することができ、または酢酸および過酸化水素の混合液からin situで作製することができる(Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990)。好ましくは、1.5-3 モル濃度当量の過酢酸が使用される。
適した不活性溶媒には塩素化炭化水素が含まれる。無機塩基は、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであってよく、これら全てが、容易に入手可能で安価である；2.5-3.2モル濃度当量の無機塩基が使用されることが好ましい。マグネシウム、コバルト、ニッケル、銅、ロジウムおよび鉄の複合体を含む、幾つかの金属触媒が、エポキシ化反応に適している。
好ましい触媒は、マンガン(III)サレン(manganese (III) salen)および過マンガン酸カリウムである。普通、0.025-3 mol％の触媒が、良好な転換のために望まれる。好ましい場合は、例えばAdogen 464またはAliquat 336といった相転移触媒を使用してよい。望ましい場合は、金属触媒を、反応後に単純なろ過によって良好な回収が可能な粉末、ペレットまたはビーズの形態で、アルミナ、シリカまたは不活性粘度といった不活性担体に担持してよく、このことは、環境上の問題から重要な要素である。通常、2-4％ w/wの担持された触媒が好ましい。
代わりにおよび望まれる場合は、試薬の添加の順番を逆にしてよく、カルバマゼピン(3)を、過酢酸および触媒を含む好ましい溶媒系の溶液に添加してよい。何れの場合も、穏和な発熱反応が完了後、無機塩基および担持された金属触媒をろ過により除去してよく、ろ液を水性亜硫酸ナトリウム溶液とともに撹拌し、過剰の過酸化物を破壊してよい。次に、有機相を分離し、水および炭酸水素ナトリウムで洗浄してよい。粗製エポキシド(5)は、有機溶媒を蒸発することで得てよく、および、望まれる場合は、エチルアセテートまたは、エタノールもしくはイソプロパノールといった１から６炭素原子を有するアルコールといった適した溶媒から精製することができる。収率は普通85％を越え、生成物はHPLC分析で>97％の精製度である。
望まれる場合は、上述した方法によって作られる10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド (1)を塩に転換してよい。それをまた、R-(+)-およびS-(-)-異性体のうちの1つまたは両方に分割してよい。分割工程の前または後に、塩を形成してよい。
10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)は、その他の重要な化合物の製造における中間体として使用してよい。
例えば、11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)を、WO02/96881に記載の方法でオクスカルバゼピンを作るために使用してよい。この方法の主な特徴は以下に説明するが、付加的な詳細はWO02/96881にみることができる。
WO02/96881に記載の反応は、以下のように進行する。
アルコール(1)の酸化は、適した溶媒にアルコール(1)および金属触媒を入れ撹拌した懸濁液に、過剰のペルオキシ酢酸を添加することで行ってよい。望ましい場合は、例えばAdogen 464またはAliquat 336といった相転移触媒を使用してよい。通常、3-5モル濃度当量のペルオキシ酢酸が必要とされる。適した溶媒には、例えばジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンといった塩素化アルカンを含む。好ましい金属触媒は、三酸化クロム、二酸化マンガン、酢酸マンガン(III)、過マンガン酸カリウム、塩化コバルト(II)ならびに二クロム酸カリウムおよび二クロム酸ナトリウムである。望ましい場合は、金属触媒は、反応後に単純なろ過にて良好に回収可能な粉末、ペレットまたはビーズの形態で、アルミナ、シリカまたは不活性粘度といった不活性担体で担持してよい。普通、2-4％ w/wの担持される触媒が好ましく、典型的に0.5-5 mol％の金属触媒が、酸化反応に使用される。
代わりにおよび望ましい場合は、試薬の添加の順番を逆にしてよく、固体アルコール(1)を、好ましい溶媒システムに過酢酸および触媒の入った溶液に添加してよい。穏和な発熱反応が完了後、担持された金属触媒をろ過によって除去してよく、ろ液を水性亜硫酸ナトリウム溶液とともに撹拌し、過剰の過酸化物を破壊してよい。次に、有機相を分離し、水および炭酸水素ナトリウムで洗浄してよい。粗製オクスカルバゼピン(2)を、有機溶媒を蒸発することで得てよく、および、望まれる場合は、エチルアセテートまたは、エタノールもしくはイソプロパノールといった１から６炭素原子を有するアルコールといった、適した溶媒から精製することができる。収率は普通85％を越え、生成物は>97％の精製度である。
本発明の別の側面によると、式(6)の化合物の製造方法が提供される：
ここにおいて、R1は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、またはピリジルであり；アルキルという用語は、１から１８の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；シクロアルキルという用語は、３から６の炭素原子を有する脂環式飽和基を意味し；およびアリールという用語は、置換されていないフェニル基、またはアルコキシ、ハロゲンもしくは窒素基で置換されたフェニルを意味し、前記方法は、上述した方法によって10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を作り、その後10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を処理して、式(6)の化合物を製造することを含む。式(6)の化合物は、好ましくは、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)をアシル化することで作製される。
式(6)の化合物は、我々の米国特許第5753646号により詳細に記載されており、この文献の内容は本願に援用される。方法は、US5753646に開示される化合物の何れかを製造するために使用することができる。例えば、10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを製造するために、US5753646の実施例４に記載されるように、塩化アセチルのジクロロメタン溶液を、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドおよびピリジンの入ったジクロロメタンの懸濁液に添加することができる。
US5753646の実施例４から１７に記載される化合物は、適したハロゲン化アシルを用いたアシル化によって製造することができる。実施例１８から２３に記載される化合物は、適したカルボン酸を用いて製造することができる。
それゆえ、本発明を用いて、以下の化合物を製造することが可能である：
1. 10-アセトキシ
2. 10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
3. 10-(4-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
4. 10-(3-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
5. 10-(2-メトキシベンゾールオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
6. 10-(4-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
7. 10-(3-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
8. 10-(2-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
9. 10-(4-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
10. 10-(3-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
11. 10-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
12. 10-プロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
13. 10-ブチリルオキシ-10,1-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
14. 10-ピバロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
15. 10-[(2-プロピル)ペンタノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
16. 10-[(2-エチル)ヘキサノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
17. 10-ステアロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
18. 10-シクロペンタノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
19. 10-シクロヘキサノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
20. 10-フェニルアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
21. 10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
22. 10-(3-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
23. 10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
24. 10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
25. 10-ニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
26. 10-イソニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
27. 10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
28. 10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
29. 10-ホルミルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
30. 10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
31. 10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド。
1. 10-アセトキシ
2. 10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
3. 10-(4-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
4. 10-(3-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
5. 10-(2-メトキシベンゾールオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
6. 10-(4-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
7. 10-(3-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
8. 10-(2-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
9. 10-(4-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
10. 10-(3-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
11. 10-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
12. 10-プロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
13. 10-ブチリルオキシ-10,1-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
14. 10-ピバロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
15. 10-[(2-プロピル)ペンタノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
16. 10-[(2-エチル)ヘキサノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
17. 10-ステアロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
18. 10-シクロペンタノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
19. 10-シクロヘキサノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
20. 10-フェニルアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
21. 10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
22. 10-(3-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
23. 10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
24. 10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
25. 10-ニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
26. 10-イソニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
27. 10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
28. 10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
29. 10-ホルミルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
30. 10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
31. 10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド。
上述のように、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、(R)-(+)-および(S)-(+)-立体異性体に分割してよく、これによって、上記化合物(1)から(31)の(R)-(+)-または(S)-(+)-立体異性体を作製してよい。
これらの化合物、または医薬的に許容可能なその誘導体（例えば、塩）は、医薬的に許容可能な担体との組み合わせによる、化合物自体または誘導体を含む医薬組成物の作製に使用することができる。そのような組成物は、抗痙攣特性を有し、てんかんといった、一定の中枢神経系および末梢神経系の障害の治療に使用できる。
本願にて開示される発明は、以下の調製の実施例によって例証されるが、これらは発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。明白な修正物および同等物が当業者にとって明白であることから、本発明は操作の厳密な詳細に限定されないことが理解される。
実施例１：11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)
カルバマゼピン(3)(200 g, 847.5 mmol)および炭酸ナトリウム(287.4 g, 2711 mmol)を添加し撹拌したジクロロメタン(1000 ml)の懸濁液に、アルミナに担持された過マンガン酸カリウムの錠剤(3.5％ W/W, 3.46 g, 0.77 mmol)を添加した。その後、過酢酸(39％の酢酸溶液、432 ml, 2538 mmol)を、溶媒が穏和な還流を起こすまで段階的に温度を上げて、１時間かけて滴下した。混合液を２０分間撹拌し、その後、２０分間静置させた。次に、炭酸ナトリウムおよび担持された触媒をろ過で取り除き、ジクロロメタン(200 ml)で洗浄した；アルミナビーズをふるいにかけて炭酸ナトリウムから分離した。その後、まとめたろ液を、水(250 ml)に亜硫酸ナトリウム(20 g)および炭酸水素ナトリウム(20 g)を添加した水溶液とともに１時間撹拌した。次に、相を分離し、水相をジクロロメタン(50 ml)で抽出した。まとめた有機層を、水(100 ml)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 ml)、再び水(100 ml)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させて（ロータリーエバポレーター、水流アスピレーター(water aspirator)圧、40℃）、ベージュ色の固体として粗製エポキシド(5)が得られ、これを、エチルアセテート(100 ml)中で結晶化することで、オフホワイトの固体として生成物を得た（194.2 g, 収率91％）。
カルバマゼピン(3)(200 g, 847.5 mmol)および炭酸ナトリウム(287.4 g, 2711 mmol)を添加し撹拌したジクロロメタン(1000 ml)の懸濁液に、アルミナに担持された過マンガン酸カリウムの錠剤(3.5％ W/W, 3.46 g, 0.77 mmol)を添加した。その後、過酢酸(39％の酢酸溶液、432 ml, 2538 mmol)を、溶媒が穏和な還流を起こすまで段階的に温度を上げて、１時間かけて滴下した。混合液を２０分間撹拌し、その後、２０分間静置させた。次に、炭酸ナトリウムおよび担持された触媒をろ過で取り除き、ジクロロメタン(200 ml)で洗浄した；アルミナビーズをふるいにかけて炭酸ナトリウムから分離した。その後、まとめたろ液を、水(250 ml)に亜硫酸ナトリウム(20 g)および炭酸水素ナトリウム(20 g)を添加した水溶液とともに１時間撹拌した。次に、相を分離し、水相をジクロロメタン(50 ml)で抽出した。まとめた有機層を、水(100 ml)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 ml)、再び水(100 ml)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させて（ロータリーエバポレーター、水流アスピレーター(water aspirator)圧、40℃）、ベージュ色の固体として粗製エポキシド(5)が得られ、これを、エチルアセテート(100 ml)中で結晶化することで、オフホワイトの固体として生成物を得た（194.2 g, 収率91％）。
実施例２：10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)
105 gの水湿性(water wet)エポキシド(すなわち、乾燥重量69.5 g)に、600 mlのメタノールおよび1.9 mlのトリエチルアミンを加えた。スラリーを10分間20-30℃で撹拌し、その後、1000 mlステンレススチールオートクレーブに移し、100 mlのメタノールですすいだ。10 mlの水に木炭に担持したパラジウム(0.89 g)を添加したスラリーを加えた。それを10 mlの水ですすいだ。窒素(3x)での不活性化(inertisation)の後、オートクレーブを水素(2x)で洗浄した。水素付加を、10-15バールのH2圧および50-55℃で行った。（1000 rpm, 反応時間 ca. 70分）水素の消費の完了後、反応混合液をさらに30分間撹拌し、完全に転換させた。転換は、経過試験(process test)で確認した(HPLC:エポキシド< = 1.0%a/a)。触媒をろ過して除去し、ろ液を80 mlのメタノールで洗浄した。ろ液を、減圧(70-75 kPa、留出物温度は51-61℃)によって、約900 mlから180-190 mlに濃縮した。残留物を約40-45℃に冷却し、200 mlのイソプロパノールを添加した。蒸留を繰り返し（100 kPa, 70-80℃, 留出物ca. 145 ml）、メタノールを完全に除去した。残留物を0-5℃に冷却し、この温度で少なくとも2時間撹拌し、結晶化させた。沈殿物をろ過し80 mlのイソプロパノール/水(1:1)で洗浄した。湿性の生成物(ca. 68 g)を減圧して乾燥させ、58.8 gのラセミのアルコールを得た（収率82％）。
105 gの水湿性(water wet)エポキシド(すなわち、乾燥重量69.5 g)に、600 mlのメタノールおよび1.9 mlのトリエチルアミンを加えた。スラリーを10分間20-30℃で撹拌し、その後、1000 mlステンレススチールオートクレーブに移し、100 mlのメタノールですすいだ。10 mlの水に木炭に担持したパラジウム(0.89 g)を添加したスラリーを加えた。それを10 mlの水ですすいだ。窒素(3x)での不活性化(inertisation)の後、オートクレーブを水素(2x)で洗浄した。水素付加を、10-15バールのH2圧および50-55℃で行った。（1000 rpm, 反応時間 ca. 70分）水素の消費の完了後、反応混合液をさらに30分間撹拌し、完全に転換させた。転換は、経過試験(process test)で確認した(HPLC:エポキシド< = 1.0%a/a)。触媒をろ過して除去し、ろ液を80 mlのメタノールで洗浄した。ろ液を、減圧(70-75 kPa、留出物温度は51-61℃)によって、約900 mlから180-190 mlに濃縮した。残留物を約40-45℃に冷却し、200 mlのイソプロパノールを添加した。蒸留を繰り返し（100 kPa, 70-80℃, 留出物ca. 145 ml）、メタノールを完全に除去した。残留物を0-5℃に冷却し、この温度で少なくとも2時間撹拌し、結晶化させた。沈殿物をろ過し80 mlのイソプロパノール/水(1:1)で洗浄した。湿性の生成物(ca. 68 g)を減圧して乾燥させ、58.8 gのラセミのアルコールを得た（収率82％）。
上述した発明は修正してもよいことが理解されるだろう。
Claims (15)
11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)の開環による、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)の製造方法であって、該開環が高い圧力の条件下で行われることを特徴とする製造方法。
請求項１に記載の方法であって、前記開環が、高い圧力で、触媒の存在下において、触媒による気体状水素の脱水素によって行われる方法。
請求項１または請求項２に記載の方法であって、前記圧力が、200 kPaから4.0 MPaである方法。
請求項１または請求項２に記載の方法であって、前記圧力が、1.0 MPaから1.5 MPaである方法。
請求項１から請求項４の何れか1項に記載の方法であって、反応が40℃から65℃の温度で行われる方法。
請求項１から請求項４の何れか1項に記載の方法であって、反応が50℃から60℃の温度で行われる方法。
請求項１から請求項６の何れか1項に記載の方法であって、前記開環反応が金属触媒の存在下で行われる方法。
請求項７に記載の方法であって、開環反応に使用される前記金属触媒が、11a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキサミド(5)の量を基準として、0.001-0.01mol％のパラジウムである方法。
請求項１から請求項８の何れか1項に記載の方法であって、前記開環反応が、トリアルキルアミンである有機塩基の存在下で行われる方法。
請求項１から請求項９の何れか1項に記載の方法であって、前記開環反応が、塩素化炭化水素、１から６の炭素原子を有するアルコールおよび水から選択される溶媒、またはそれらの混合液中で行われる方法。
請求項１から請求項１０の何れか1項に記載の方法であって、前記開環反応が、メタノール、水およびトリエチルアミンの存在下で行われる方法。
請求項１から請求項１１の何れか1項に記載の方法によって10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を作製し、その後、実質的に不活性の溶媒中で、金属触媒の存在下、過酢酸との反応によって10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を酸化することを含む、10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(2)の製造方法。
式(6)の化合物の製造方法：
ここにおいて、R1は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、またはピリジルであり；アルキルという用語は、１から１８の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し；ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；シクロアルキルという用語は、３から６の炭素原子を有する脂環式飽和基を意味し；およびアリールという用語は、置換されていないフェニル基、またはアルコキシ、ハロゲンもしくは窒素基で置換されたフェニルを意味し、該方法は、請求項１から請求項１１の何れか1項に記載の方法によって10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を作製し、その後10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(1)を処理して式(6)の化合物を製造することを含む。
請求項１３に記載の方法であって、式(6)の化合物が、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドのアシル化によって製造される方法。
請求項１から請求項１１の何れか1項に記載の方法によって10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを作製し、その後10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを塩化アセチルによってアシル化することを含む、10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの製造方法。
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