MX2007008499A

MX2007008499A - Metodo para la preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/ b, f/azepina-5-carboxamida.

Info

Publication number: MX2007008499A
Application number: MX2007008499A
Authority: MX
Inventors: David Alexander Learmonth; Matthias Kraemer; Gunter Weingartner
Original assignee: Portela & Ca Sa
Priority date: 2005-01-14
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2007-09-07
Also published as: PT1846376E; JP5634660B2; JP2008526960A; CN101142191B; PL1846376T3; ES2441794T3; SI1846376T1; GB2422149A; GB0500815D0; RU2007130909A; KR20070107036A; AR052874A1; US7834177B2; EP1846376A2; BRPI0606252B1; DK1846376T3; CY1114858T1; AU2006205280A1; EP1846376B1; BRPI0606252A2

Abstract

Un proceso para la preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepina-5-carboxiamida (1) por abertura de anillo de 11a,10b-dihiro-6H-dibenz/b,f/oxideno[d]azepina-6-carboxamida (5), caracterizado en que la abertura de anillo se lleva a cabo bajo condiciones de presion elevada.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE 10, 11-DIHIDRO-10-HIDROXI-5H- DIBENZ/B, F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) . La invención también se refiere al uso del compuesto (1) como un material de inicio para la elaboración del compuesto 10, ll-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (2) . El compuesto (2) , conocido como oxcarbazepina, posee propiedades valiosas para el tratamiento de epilepsia y se reivindica que es un fármaco mejor tolerado que la carbamazepina (compuesto 3, donde R=NH2) , un fármaco anticonvulsionante estructuralmente relacionado (Grant, S.M. et al . , Drugs, 43, 873-888 (1992)). El compuesto (1) también es un compuesto conocido con actividad anticonvulsionante y es en realidad el metabolito principal de (2) (Schutz, H. et al . , Xenobiotica, 16, 769-778 (1986) ) .

Antecedentes de la Invención Además de sus actividades anticonvulsionantes, los compuestos (1) y (2) sirven también como compuestos intermedios útiles para la preparación de (S)-(-)-10- REF..184098 acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (4) , un anticonvulsionante más recientemente descrito (Benes, J. et al . , J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999), US 5753646 y EP0751129B) . Por lo tanto, sería deseable para la producción a gran escala de ambos un proceso corto, económico, de alto rendimiento y ambientalmente aceptable, iniciando preferentemente de un precursor común, fácilmente disponible . (1) (2) (3) (4) Las síntesis anteriormente descritas de los compuestos de hidroxi (1) han conllevado primeramente la epoxidación de ya sea carbamazepina (es decir, compuesto 3, en donde R=NH2) o el cloro-análogo (es decir, compuesto 3, donde R=C1) usando ácido m-cloroperoxibenzoico, dando de esta manera los epóxidos (es decir, compuesto 5, donde R es NH2 o Cl) en sólo rendimiento moderado (aproximadamente 60 %) (Bellucci, G. et al . , J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)) . La aminación con amoniaco entonces da lugar al compuesto (5) . (5) Sin embargo, las principales desventajas son que el ácido m-cloroperoxibenzoico es potencialmente explosivo y de este modo se deben acompañar en su uso medidas estrictas de seguridad. Adicionalmente, para esta epoxidación, es necesario un exceso considerable del reactivo costoso. Por lo tanto, no es tratable a la síntesis a gran escala y ciertamente muchas fuentes comerciales ahora han cesado de producir este reactivo peligroso. Otros reportes de la epoxidación del compuesto (3) incluyen epoxidación microbiana (Kittelmann, M. et al . , Biosci . Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516), epoxidación catalizada con porfirina de hierro/peróxido (Yang, S.J. et al . , Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); (Chem. Abstr. 128: 140628), y epoxidación mediada por cobalto con persulfato (Nam, . et al . , Bull. Korean Chem. Soc, 17(5), 414-416 (1996); (Chem. Abstr. 125:86408). Sin embargo, estos métodos son inadecuados para la producción a gran escala. Muchos de los problemas asociados con la elaboración del compuesto (5) se superaron en nuestra WO 0296881, los contenidos de la cual se incorporan de este modo como referencia. El epóxido (5) es un intermedio versátil. La redistribución usando haluros de litio y magnesio ha dado acceso directo a la oxcarbazepina (2) (NL 7902811 y HU 63390) . Sin embargo, estos reactivos son sensibles a la humedad, son costosos de las fuentes comerciales o requieren preparación in si tu, y los rendimientos de (2) frecuentemente son bajos a moderados. De manera alternativa, el epóxido (5) se ha convertido al alcohol (1) por hidrogenación catalítica usando paladio (Baker, K.M. et al . , J. Med. Chem. 16(6), 703-705 (1973)). Sin embargo, las cargas de catalizador fueron muy altas y sólo fue moderado el rendimiento completo del alcohol . Se ha elaborado oxcarbazepina por varios procesos usando diferentes materiales de inicio (WO 9621649 y WO 0055138) . Su preparación por oxidación directa del alcohol (1) se describió primero en la WO 02/96881. La WO 02/96881 también describe un proceso para elaborar el compuesto (1) a partir del compuesto (5) , por una reacción de abertura de anillo. En la WO 02/96881, la abertura de anillo del epóxido (5) se lleva a cabo por ya sea hidrogenación de transferencia catalítica en la presencia de un donador de hidrógeno y catalizador metálico, o de manera alternativa por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico. La reacción descrita en la WO 02/96881 trabaja bien a una escala de laboratorio, pero se ha encontrado que cuando se aumenta a una escala de proceso industrial, hay un impacto negativo en el rendimiento de la reacción y en la pureza del producto. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso que tenga buen rendimiento de reacción y buena pureza de producto. Ahora se ha encontrado de manera inesperada que el rendimiento de la reacción y la pureza del producto del compuesto (1) se puede mejorar al llevar a cabo la abertura de anillo del epóxido (5) bajo condiciones de presión elevada, y de manera preferente bajo condiciones de temperatura elevada. Es inesperado que el uso de una presión elevada tendría este efecto, puesto que una persona experta en la técnica predeciría que el uso de una presión elevada daría por resultado una reducción excesiva del compuesto (1) a un sistema completamente saturado. El uso de presión elevada, también de manera inesperada, hace posible reducir la cantidad de solvente que se requiere en la reacción.

Descripción de la Invención De esta manera, de acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por la abertura de anillo de la lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5), en donde la abertura de anillo se lleva a cabo bajo condiciones de presión elevada. La reacción de abertura de anillo se puede representar de esta manera: (5) d) De manera ventajosa, la abertura de anillo del epóxido (5) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso a presión elevada, en la presencia de un catalizador. Como se menciona anteriormente, se ha encontrado que al usar presión elevada, es posible obtener buenos rendimientos y pureza, a una escala industrial, y ha sido capaz de reducir el nivel del solvente requerido en la reacción. Se puede adicionar un catalizador adecuado, típicamente un catalizador metálico, a una solución agitada del epóxido (5) en una mezcla adecuada de solvente, que contiene una base orgánica opcional.

El catalizador preferido es paladio, de manera preferente adsorbido en un soporte inerte tal como carbón vegetal y normalmente se usa 5-10 % en peso de paladio en el soporte. De manera más preferente, hay 5-7 % en peso de paladio en el soporte. Se prefiere que la cantidad total del catalizador de paladio sea 0.001 a 0.01 % en mol (en base a la cantidad del epóxido (5) . Una carga típica de catalizador es 0.0015 % en mol (0.013 % en peso). Se ha encontrado que la selección óptima del catalizador mejora el rendimiento de la reacción. Los solventes preferidos para la reacción incluyen alcanos clorados, tal como diclorometano, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol o isopropanol, y agua, o la reacción se puede correr en mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se han obtenido los mejores resultados con metanol y agua. La adición de agua mejora la reacción al reducir los productos secundarios. De manera preferente, el metanol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 20 volúmenes a un volumen del epóxido, con aproximadamente 10 volúmenes de metanol a un volumen de epóxido que se prefiere. El agua está presente de manera preferente en una cantidad de hasta aproximadamente un volumen a un volumen del epóxido, con aproximadamente 0.3 volúmenes de agua a un volumen de epóxido que es el preferido.

La reacción también se puede mejorar por el uso de una base orgánica, especialmente tri-alquilaminas, tal como trietilamina. Esto acelera la reacción, dando por resultado de esta manera la formación de menos productos secundarios y mayor rendimiento. Se ha encontrado que la reacción trabaja bien con una pequeña cantidad catalítica de la base orgánica, tal como trietilamina. De manera preferente, la cantidad de la base orgánica, en una base molar, es menos que la cantidad del epóxido, y de manera más preferente no hay más de 0.1 % en mol de base orgánica, en base a la cantidad del epóxido. De manera aún más preferente, hay desde 0.03 % en mol a 0.07 % en mol, de manera más preferente 0.05 % en mol, de la base orgánica en base a la cantidad del epóxido. Se puede burbujear gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción, y al término de la reacción (después de por ejemplo 1-2 horas) , se puede recuperar el catalizador por filtración y el producto se puede aislar como se describe más adelante. La trialquilamina está presente de manera preferente en pequeñas cantidades, de manera preferente se usa sólo lo suficientemente necesario para asegurar que sea alcalina la solución de reacción. La presión puede ser de 200 kPa a 4.0 MPa. La presión es preferentemente mayor que o igual a 500 kPa, de manera más preferente mayor que o igual a 1.0 MPa. De manera preferente, la presión es 2.0 MPa o menos, de manera más preferente 1.5 MPa o menos. En la modalidad preferida, la presión está en el intervalo de 1.0 MPa a 2.0 MPa, con presiones de 1.0 MPa a 1.5 MPa que son especialmente preferidas. (Todas las presiones señaladas en esta solicitud son presiones absolutas, no manométricas) . Se prefiere que la reacción se lleve a cabo a temperatura elevada, es decir, por arriba de 25°C. De manera más preferente, la temperatura de reacción es de 40°C a 80°C. La temperatura de reacción es de manera más preferente de 50°C a 60°C, con temperaturas de 50°C a 55°C que son especialmente preferidas. En la práctica, hay en general poca necesidad de llevar a cabo la reacción a temperaturas por arriba de aproximadamente 65°C, puesto que no se notaron mejoras por arriba de esta temperatura. Después de que se termina la reacción (típicamente que toma 1-2 horas) , se puede recuperar el catalizador por filtración a través de celita o sílice, y el filtrado se puede evaporar bajo vacío. Si se desea, el producto crudo se puede recristalizar de un solvente adecuado tal como acetato de etilo o alcoholes inferiores tal como etanol. Los rendimientos tanto en la transferencia catalítica de hidrógeno como en las reacciones de hidrogenación catalítica son usualmente de 85-90 % y la pureza del producto es usualmente mayor de 98 %.

Un proceso específico particularmente preferido es el siguiente. El epóxido (5) primero se convierte en suspensión espesa en metanol y se adiciona una traza de trietilamina. La suspensión se carga en una autoclave, y se adiciona una suspensión espesa de catalizador de paladio y agua. Durante 70 minutos, la mezcla se hidrogena a 55°C y 1.5 MPa. El progreso de la reacción se prueba por HPLC, y cuando el nivel del epóxido es menos que o igual a 1 % a/a; se remueve el catalizador por filtración. El filtrado se lava una vez con metanol. La solución combinada de producto entonces se somete a evaporación (a 70 kPa, 65°C) y se destila aproximadamente 80 % del metanol. Se adiciona isopropanol y se destila el resto del metanol. La suspensión resultante se enfría a 0-5°C para terminar la precipitación del compuesto (1) . Después del enfriamiento, la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a esta temperatura, luego se filtra. La torta del filtro se lava con una mezcla de isopropanol y agua desionizada (el isopropanol y agua en las mezclas que están presentes en una relación 1:1). Finalmente, el producto se seca a 80°C bajo vacío durante varias horas. La lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6 -carboxamida (5) se forma preferentemente por el proceso de epoxidación descrito en la WO 02/96881. Las características principales de este proceso se exponen más adelante, y se pueden encontrar detalles adicionales en la WO 02/96881. La reacción descrita en la WO 02/96881 prosigue como sigue: (3) (5) La epoxidación de la carbamazepina se lleva a cabo de manera deseable por adición de ácido peroxiacético en exceso a una suspensión agitada de carbamazepina (3) y un catalizador metálico en un solvente inerte. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica. El ácido peroxiacético es barato y está fácilmente disponible de manera comercial como una solución en ácido acético o se puede preparar in si tu a partir de mezclas de ácido acético y peróxido de hidrógeno (Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990) . De manera preferente, se usan 1.5-3 equivalentes molares de ácido peroxiacético. Los solventes inertes adecuados incluyen hidrocarburos clorados. La base inorgánica puede ser, por ejemplo, acetato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, todos los cuales están fácilmente disponibles y son baratos; se prefiere que se usen 2.5-3.2 equivalentes molares de la base inorgánica. Varios catalizadores metálicos son adecuados para la reacción de epoxidación incluyendo complejos de manganeso, cobalto, níquel, cobre, rodio y hierro. Los catalizadores preferidos son saleno de manganeso (III) y permanganato de potasio. Normalmente, es deseable 0.025-3 % en mol de catalizador para buena conversión. Si se prefiere, se puede usar un catalizador de transferencia de fase, tal como por ejemplo, Adogen 464 o Aliquat 336. Si se desea, el catalizador metálico se puede soportar en un soporte inerte tal como alúmina, sílice o arcilla inerte, en la forma de polvos, granulos o cuentas permitiendo mejor recuperación después de la reacción por filtración simple, un factor importante debido a cuestiones ambientales. Normalmente, se prefiere un catalizador soportado al 2-4 % p/p. De manera alternativa, y si se desea, se puede invertir el orden de adición de los reactivos y se puede adicionar carbamazepina (3) a una solución de ácido peroxiacético y catalizador en el sistema de solvente preferido. En cualquier caso, después de que se termine la reacción suavemente exotérmica, se pueden remover la base inorgánica y el catalizador metálico soportado por filtración y el filtrado se puede agitar con solución acuosa de sulfito de sodio para destruir el peróxido en exceso. La fase orgánica entonces se puede separar, lavar con agua y bicarbonato de sodio. El epóxido crudo (5) se puede obtener por evaporación del solvente orgánico y se puede purificar, si se desea, de un solvente orgánico tal como acetato de etilo o alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como etanol o isopropanol. El rendimiento es usualmente por arriba de 85 % y el producto es usualmente >97 % puro por análisis de HPLC. Si se desea, la 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) formada por el proceso descrito anteriormente se puede convertir en una sal .

También se puede descomponer en uno o más de sus isómeros R- (+) y S-(-) . La sal se puede formar antes o después del paso de resolución. La 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) se puede usar como un compuesto intermedio en la preparación de otros compuestos importantes. Por ejemplo, la lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5) se puede usar para formar oxcarbazepina por el proceso descrito en la WO 02/96881. Las características principales de este proceso se exponen posteriormente, y se pueden encontrar detalles adicionales en la WO 02/96881. La reacción descrita en WO 02/96881 prosigue como sigue : (1) (2) La oxidación del alcohol (1) se lleva a cabo por la adición de un exceso de ácido peroxiacético a una suspensión agitada del alcohol (1) y un catalizador metálico en un solvente adecuado. Si se desea, se puede usar un catalizador de transferencia de fase tal como por ejemplo Adogen 464 o Aliquat 336. Usualmente, se requieren 3-5 equivalentes molares de ácido peroxiacético. Los solventes adecuados incluyen alcanos clorados tal como por ejemplo, diclorometano o 1, 2 -dicloroetano. Los catalizadores metálicos preferidos son trióxido de cromo, dióxido de manganeso, acetato de manganeso (III) , permanganato de potasio, cloruro de cobalto (II) y dicromato de potasio y sodio. Si se desea, el catalizador metálico se puede soportar en un soporte inerte tal como alúmina, sílice o arcilla inerte, en la forma de polvos, granulos o cuentas permitiendo mejor recuperación después de la reacción por filtración simple. Normalmente, se prefiere un catalizador soportado a 2-4 % p/p y típicamente se usa 0.5-5 % en mol del catalizador metálico para la reacción de oxidación. De manera alternativa y si se desea, se puede invertir el orden de adición de los reactivos y se puede adicionar el alcohol sólido (1) a una solución de ácido peroxiacético y catalizador en el sistema del solvente preferido. Después de que se termina la reacción suavemente exotérmica, el catalizador metálico soportado se puede remover por filtración y el filtrado se puede agitar con solución acuosa de sulfito de sodio para destruir el peróxido en exceso. La fase orgánica entonces se puede separar, se lava con agua y bicarbonato de sodio. La oxcarbazepina (2) cruda se puede obtener por evaporación del solvente orgánico y se puede purificar si se prefiere a partir de un solvente adecuado tal como acetato de etilo o alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo, etanol o isopropanol. El rendimiento es usualmente más de 85 % y el producto es usuario >97 % puro. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (6) : (6) en donde Rx es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo saturado alicíclico con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo insustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o grupo nitro, el método que comprende formar 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por un método como se describe anteriormente, luego tratarla 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) para producir el compuesto de la fórmula (6) . El compuesto de la fórmula (6) se prepara de manera preferente al acilar la 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) • El compuesto de la fórmula (6) se describe en más detalle en la patente de los Estados Unidos número 5,753,646, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia. El método se puede usar para producir cualquiera de los compuestos descritos en la US 5,753,646. Por ejemplo, para producir 10-acetoxi-lO , 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida si es posible adicionar cloruro de acetilo en diclorometano a una suspensión de 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y piridina en diclorometano, como se describe en el ejemplo 4 de la US 5,753,646. Los compuestos descritos en los ejemplos 4 a 17 de la US 5,753,646 se pueden producir por acilación usando el haluro de acilo apropiado. Los compuestos descritos en los ejemplos 18 a 23 se pueden producir usando el ácido carboxílico apropiado. Usando la presente invención por lo tanto es posible producir los siguientes compuestos: 1.- 10-acetoxi 2. - 10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 3. - 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 4. - 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 5. - 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 6.- 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 7. - 10- (3-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 8. - 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5 -carboxamida 9. - 10- (4-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 10. - 10- (3-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 11.- 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 12. - 10-propioniloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 13. - 10-butiriloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 14. - 10-pivaloiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 15. - 10- [ (2-propil) pentanoiloxi] -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 16. 10- [ (2-etil) pentanoiloxi] -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 17. - 10-estearoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 18. - 10-ciclopentanoiloxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 19. - 10-ciclohexanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 20. - 10-fenilacetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 21.- 10- (4-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 22. - 10- (3-metoxifenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 23. - 10- (4-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 24. - 10- (3-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 25. - 10-nicotinoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 26.- 10-isonicotinoiloxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 27. - 10-cloroacetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 28. - 10-bromoacetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 29. - 10-formiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 30. - 10-etoxicarboniloxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 31.- 10-etoxicarboniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida Como se menciona anteriormente, la 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida se puede resolver en sus estereoisómeros (R) - (+) y (S)-(-), por lo que se puede producir el estereoisómero (R) - (+) o (S)-(-) deseado de los compuestos (1) a (31) anteriores. Estos compuestos, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, (tal como sales) , se pueden usar en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto mismo, o el derivado, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones tienen propiedades anticonvulsionantes y se pueden usar en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, tal como epilepsia. La invención descrita en la presente se ejemplificará por los siguientes ejemplos de preparación, que no se deben considerar para limitar el alcance de la descripción. Se va a entender que la invención no se limita a los detalles exactos de operación puesto que serán evidentes para aquéllos experto en la técnica modificaciones y equivalentes obvios.

Ejemplo 1: lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5) A una suspensión agitada de carbamazepina (3) (200 g, 847.5 mmol) y carbonato de sodio (287.4 g, 2711 mmol) en diclorometano (1000 ml) se adicionaron tabletas de permanganato de potasio soportado en alúmina (3.5 % p/p, 3.46 g, 0.77 mmol). Posteriormente, se adicionó gota a gota durante una hora ácido peroxiacético (solución al 39 % en ácido acético, 432 ml , 2538 mmol) , provocando un aumento gradual en la temperatura hasta reflujo suave del solvente. La mezcla se agitó durante veinte minutos y luego se dejó reposar durante veinte minutos. El carbonato de sodio y el catalizador soportado entonces se removieron por filtración y se lavaron con diclorometano (200 ml) ; las cuentas de alúmina se separaron de carbonato de sodio por tamizado a través de un tamiz. El filtrado combinado entonces se agitó con una solución acuosa de sulfito de sodio (20 g) y bicarbonato de sodio (20 g) en agua (250 ml) durante una hora. Las fases entonces se separaron y la fase acuosa se extrajo por diclorometano (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron por agua (100 ml) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) , agua nuevamente (100 ml) y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente (evaporador giratorio, presión de aspirador de agua, 40°C) dio el epóxido crudo (5) como un sólido beige que se cristalizó a partir de acetato de etilo (100 ml) para dar el producto como un sólido blanquecino, 194.2 g, (91 % de rendimiento).

Ejemplo 2: 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) . A 105 g de epóxido húmedo con agua (es decir, 69.5 g seco), se adicionaron 600 ml de metanol y 1.9 ml de tri- etilamina. La suspensión espesa se agitó durante 10 minutos a 20-30°C y luego se transfirió en una autoclave de acero inoxidable de 1000 ml y se enjuagó con 100 ml de metanol. Se adicionó la suspensión espesa de 0.89 g de paladio en carbón (50 % húmedo con agua) en 10 ml de agua. Se enjuagó con 10 ml de agua. Después de la inertización con nitrógeno (3 x) , la autoclave se enjuagó con hidrógeno (2 x) . La hidrogenación se realizó al 10-15 bar de presión con H2 y 50-55°C (1000 rpm, tiempo de reacción aproximadamente 70 minutos) . Después del consumo completo de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, para asegurar la conversión completa. La conversión se verificó por una prueba en proceso (HPLC: epóxido < = 1.0 % a/a) . El catalizador se removió por filtración y el filtrado se lavó con 80 ml de metanol. El filtrado se concentró in vacuo (70-75 kPa, 51-61°C de temperatura del destilado) desde aproximadamente 900 ml a 180-190 ml . El residuo se enfrió a aproximadamente 40-45°C y se adicionaron 200 ml de isopropanol. La destilación se repitió (100 kPa, 70-80°C, aproximadamente 145 ml de destilado) para remover completamente el metanol. El residuo se enfrió a 0-5°C y se agitó a esta temperatura durante al menos 2 horas para cristalización. El precipitado se filtró y se lavó con 80 ml de isopropanol/agua (1:1). El producto húmedo (aproximadamente 68 g) se secó in vacuo para producir 58.8 g de alcohol racémico. [Rendimiento 82 %] . Se apreciará que la invención descrita anteriormente se puede modificar. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para la preparación de 10, 11-dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por la abertura de anillo de lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5) , caracterizado porque la abertura de anillo se lleva a cabo bajo condiciones de presión elevada.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la abertura de anillo se realiza por deshidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso a temperatura elevada en la presencia de un catalizador.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la presión es de 200 kPa a 4.0 MPa.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la presión es de 1.0 MPa a 1.5 MPa.
5. Proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 40°C a 65°C.
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 50°C a 60°C.
7. Proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la reacción de abertura de anillo se lleva a cabo en la presencia de un catalizador metálico.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador metálico usado en la reacción de abertura de anillo es paladio al 0.001-0.01 % en mol, en base a la cantidad de lia, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5)
9. Proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la reacción de abertura de anillo se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica que es tri-alquilamina.
10. Proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la reacción de abertura de anillo se lleva a cabo en un solvente seleccionado de hidrocarburos clorados, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y agua, o mezclas de los mismos.
11. Proceso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la reacción de abertura de anillo se lleva a cabo en la presencia de metanol, agua y tri-etilamina.
12. Proceso para la preparación de 10, 11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (2), caracterizado porque comprende preparar 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, luego oxidar la 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por reacción con ácido peroxiacético en la presencia de un catalizador metálico en un solvente sustancialmente inerte.
13. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (6) : (6) donde Ri es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo saturado alicíclico con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo insustituido o fenilo sustituido por alcoxi, halógeno o grupo nitro, caracterizado porque comprende formar 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, luego tratarla 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (1) para producir el compuesto de la fórmula (6) .
14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (6) se prepara al acilar 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida.
15. Proceso para la preparación de 10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida, caracterizado porque comprende formar 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, luego acilar la 10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida con cloruro de acetilo.