CN101142191A - 10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并/b,f/氮杂䓬－5－甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过11a，10b－二氢－6H－二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂䓬－6－甲酰胺(5)的开环制备10，11－二氢－10－羟基－5H－二苯并/b，f/氮杂䓬－5－甲酰胺(1)的方法，其特征在于所述开环在高压条件下进行。
Description
本发明涉及10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)的制备方法。
本发明还涉及化合物(1)作为用于制备化合物10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(2)的原料的用途。被称为奥卡西平的化合物(2)对于治疗癫痫具有有价值的性质，并且声称其比卡马西平(化合物3，其中R＝NH2)被更好地耐受，卡马西平是一种结构相关的抗惊厥药(Grant，S.M.等人，Drugs，43，873-888(1992))。化合物(1)也是一种具有抗惊厥活性的已知化合物，并且事实上其为(2)的主要代谢产物(Schutz，H.等人，Xenobiotica，16，769-778(1986))。
除了它们的抗惊厥活性外，化合物(1)和(2)还用作制备一种更新近公开的抗惊厥药(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(4)的有用中间体(Benes，J.等人，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999)，US5753646和EP0751129B)。因此，一种短时、经济、高产率且环境上可接受的用于大规模制备这两种化合物的方法是令人期望的，优选地从常用且容易获得的前体开始制备。
先前描述的羟基化合物(1)的合成首先需要用间氯过氧苯甲酸环氧化卡马西平(即：化合物3，其中R＝NH2)或其氯代类似物(即化合物3，其中R＝Cl)，因此，仅以中等产率(～60％)得到环氧化物(即：化合物5，其中R为NH2或Cl)(Bellucci，G.等人，J.Med.Chem.，30，768-773(1987))。然后，用氨来氨基化，得到化合物(5)。
然而，主要缺点是间氯过氧苯甲酸是有可能爆炸的，且因此其使用必须伴有严格的安全措施。另外，为了这种环氧化，需要大量过量的昂贵试剂。因此，其经不住大规模合成，且确实许多商业来源现已停止生产这种危险的试剂。化合物(3)的环氧化的其他报道包括微生物环氧化(Kittelmann，M.等人，Biosci.Biotechnol.Biochem.，57(9)，1589-1590(1993)；Chem.Abstr.120：75516)、铁卟啉/过氧化物催化的环氧化(Yang，S.J.等人，Inorg.Chem.，37(4)，606-607(1998)；(Chem.Abstr.128：140628)和使用过硫酸盐的钴介导的环氧化(Nam，W.等人，Bull.KoreanChem.Soc，17(5)，414-416(1996)；(Chem.Abstr.125：86408)。但是，这些方法不适合大规模生产。
在我们的WO0296881中克服了与制备化合物(5)相关的许多问题，本文将其内容引入作为参考。
环氧化物(5)为多用途的中间体。使用锂和镁的卤化物进行重排直接得到奥卡西平(2)(NL 7902811和HU 63390)。然而，这些制剂是对湿气敏感的、从商业来源获得是昂贵的或需要原位制备的，并且(2)的产率通常为低的至中等的。可选地，通过使用钯催化氢化已将环氧化物(5)转化成醇(1)(Baker，K.M.等人，J.Med.Chem.，16(6)，703-705(1973))。然而，所述催化剂装载(loading)非常高，并且醇的总产率仅是中等的。
奥卡西平已经通过使用不同原料的许多方法来制备(WO9621649和WO0055138)。其通过醇(1)的直接氧化的制备被首次描述于WO02/96881中。
WO02/96881也公开了一种通过开环反应从化合物(5)制备化合物(1)的方法。在WO02/96881中，环氧化物(5)的开环通过在氢供体和金属催化剂的存在下催化转移氢化或可选地通过在金属催化剂的存在下用气态氢催化氢化进行。
在WO02/96881中描述的反应在实验室规模进行顺利，但是我们已发现当将其规模增大至工业过程时，则存在反应产率和产品纯度方面的负面影响。因此，本发明的一个目的是提供一种具有良好反应产率和产品纯度的方法。
我们现已意外地发现可通过在高压条件下，且优选地在高温条件下进行环氧化物(5)的开环来提高化合物(1)的反应产率和产品纯度。使用高压会具有这种效果是意外的，因为本领域技术人员会预测使用高压将导致化合物(1)的过度还原成完全饱和的体系。使用高压也意外地使减少在反应中需要的溶剂量成为可能。
因此，根据本发明的一个方面，提供一种通过11a，10b-二氢-6H-二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺(5)的开环来制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)的方法，其中所述开环在高压条件下进行。
因此，所述开环反应可表示为：
有利地，环氧化物(5)的开环通过在催化剂的存在下，在高压下用气态氢催化氢化实现。如上所述，我们已经发现通过使用高压有可能在工业规模上获得良好的产率和纯度，并且我们已能降低反应中需要的溶剂水平。
可将适宜的催化剂，典型地为金属催化剂加入到在适宜的溶剂混合物中的环氧化物(5)的搅拌的溶液中，所述溶剂混合物包含任选的有机碱。
优选的催化剂为钯，优选地吸附在惰性载体比如活性炭上，且通常在载体上使用5-10wt％的钯。更优选地，在载体上有5-7wt％的钯。优选的是钯催化剂的总量为0.001至0.01mol％(基于环氧化物(5)的量。典型的催化剂装载为0.0015mol％(0.013wt％)。我们已经发现最优选择的催化剂提高反应产率。
用于所述反应的优选的溶剂包括氯化烷烃比如二氯甲烷，具有从1至6个碳原子的醇类比如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水，或者该反应可在上述溶剂的混合物中进行。我们已用甲醇和水获得了最好的结果。水的加入通过减少副产物改善反应。优选地，甲醇以至多约20体积对一体积环氧化物的量存在，且约10体积甲醇对一体积环氧化物是优选的。优选地，水以至多约1体积对一体积环氧化物的量存在，且约0.3体积水对一体积环氧化物是优选的。
所述反应也可通过使用有机碱，尤其是三烷基胺比如三乙胺来改进。这加快反应，因此导致形成较少的副产物和更高的产率。我们已发现用少的、催化量的有机碱比如三乙胺，所述反应进行顺利。以摩尔计，优选的有机碱的量少于环氧化物的量，最优选的为基于环氧化物的量，存在不超过0.1mol％的有机碱。基于环氧化物的量，更优选的为存在0.03mol％至0.07mol％的有机碱，最优选的为存在0.05mol％的有机碱。
可将氢气鼓入通过反应混合物，并且当反应完成时(例如1-2小时后)，催化剂可通过过滤回收，且可如下所述分离产物。三烷基胺优选地以少量存在——优选地仅足以用于确保反应溶液为碱性。
压力可以为从200kPa至4.0MPa。压力优选大于或等于500kPa，更优选大于或等于1.0MPa。优选地，压力为2.0MPa或更小，更优选1.5MPa或更小。在优选的实施方案中，压力在1.0MPa至2.0MPa的范围内，且压力从1.0MPa至1.5MPa是特别优选的(在本申请中所述的所有压力为绝对压力，而非计示压力(gauge))。
优选地所述反应在高温下进行，即高于25℃。更优选地，反应温度为从40℃至80℃。最优选地，反应温度为从50℃至60℃，且从50℃至55℃的温度为特别优选的。实际上，通常几乎不需要在高于约65℃下进行反应，因为在高于该温度下没有记录到改善。
在反应完成后(其典型地进行1-2小时)，可通过经硅藻土或硅石过滤来回收催化剂，且可在真空下蒸发滤液。如果需要，粗制产物可从适宜的溶剂比如乙酸乙酯或低级醇比如乙醇中重结晶。
在催化氢转移和催化氢化反应两者中的产率通常为85-90％且产品纯度通常高于98％。
一个特别优选的具体方法如下：首先将环氧化物(5)在甲醇中制成浆液，并加入痕量三乙胺。将该悬浮液加料到高压釜中，加入钯催化剂和水的浆液。将该混合物在55℃和1.5MPa下氢化70分钟。用HPLC测试反应进程，当环氧化物的水平小于或等于1％a/a时，过滤除去催化剂。用甲醇洗涤滤液一次。接着，蒸发合并的产物溶液(在70kPa，65℃)，蒸馏出约80％的甲醇。加入异丙醇并蒸馏出剩余的甲醇。将得到的悬浮液冷却至0-5℃，以完成化合物(1)的析出。冷却后，在该温度再搅拌混合物2小时，接着过滤。用异丙醇和去离子水的混合物(在混合物中异丙醇和水以1∶1的比例存在)洗涤滤饼。最后，在80℃真空下干燥产物几小时。
11a，10b-二氢-6H-二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺(5)优选地通过在WO02/96881中描述的环氧化方法形成。下述列出该方法的主要特征，其他细节可在WO 02/96881中找到。
在WO 02/96881中描述的反应按如下进行：
通过向惰性溶剂中的卡马西平(3)和金属催化剂的搅拌的悬浮液中加入过量的过氧乙酸来满意地进行卡马西平的环氧化。该反应可在无机碱的存在下进行。过氧乙酸廉价且易于作为在乙酸中的溶液市售获得或可在原位从乙酸和过氧化氢的混合物制备(Hudlicky，M.Oxidations inOrganic Chemistry，ACS Monograph，Washington DC，1990)。优选地，使用1.5～3摩尔当量的过氧乙酸。
适宜的惰性溶剂包括氯化烃类。无机碱可为例如乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾，所有这些都易于获得且廉价；优选地使用2.5～3.2摩尔当量的无机碱。几种适于环氧化反应的金属催化剂包括锰、钴、镍、铜、铑和铁的络合物。
优选的催化剂为锰(III)沙仑(salen)和高锰酸钾。通常，对于良好的转化，0.025-3mol％的催化剂是期望的。如果优选，可使用相转移催化剂，比如例如Adogen 464或Aliquat 336。如果需要，金属催化剂可按在反应后允许通过简单的过滤而较好回收的粉末、小球或珠粒的形式负载在惰性载体比如氧化铝、硅石或惰性粘土上，采用所述形式的一个重要因素是由于环境问题。通常，2-4％w/w的载体催化剂为优选的。
可选地且如果需要，试剂的加入顺序可以是相反的，可将卡马西平(3)加入到过氧乙酸和催化剂在优选的溶剂系统的溶液中。在任一种情况下，在温和的放热反应完成后，可通过过滤除去无机碱和载体金属催化剂，并可将滤液与亚硫酸钠水溶液一起搅拌以破坏过量的过氧化物。接着，可分离有机相，用水和碳酸氢钠洗涤。通过蒸发有机溶剂可获得粗制环氧化物(5)，如果需要，可从适宜的溶剂比如乙酸乙酯或具有1至6个碳原子的醇类比如乙醇或异丙醇中纯化。产率通常高于85％，并且通过HPLC分析产物通常＞97％纯。
如果需要，通过如上所述方法形成的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)可转化成盐。其也可被拆分成一种或两种它的R-(+)-和S-(-)-异构体。所述盐可在拆分步骤之前或之后形成。
10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)可在制备其他重要化合物中用作中间体。
例如，11a，10b-二氢-6H-二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺(5)可被用于通过在WO02/96881中描述的方法形成奥卡西平。下述列出该过程的主要特征，其他细节可在WO02/96881中找到。
在WO02/96881中描述的反应按如下进行：
通过向在适宜的溶剂中的醇(1)和金属催化剂的搅拌的悬浮液中加入过量的过氧乙酸进行醇(1)的氧化。如果需要，可使用相转移催化剂比如例如Adogen 464或Aliquat 336。通常需要3-5摩尔当量的过氧乙酸。适宜的溶剂包括氯化烷烃类，比如例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。优选的金属催化剂为三氧化铬、二氧化锰、乙酸锰(III)、高锰酸钾、氯化钴(II)及重铬酸钾和重铬酸钠。如果需要，金属催化剂可按在反应后允许通过简单的过滤较好回收的粉末、小球或珠粒的形式负载在惰性载体比如氧化铝、硅石或惰性粘土上。通常，2-4％w/w的载体催化剂为优选的，且一般对于氧化反应使用0.5-5mol％的金属催化剂。
可选地且如果需要，试剂的加入顺序可以是相反的，可将固体醇(1)加入到过氧乙酸和催化剂在优选的溶剂系统的溶液中。在温和的放热反应完成后，可通过过滤除去载体金属催化剂，并可将滤液与亚硫酸钠水溶液一起搅拌以破坏过量的过氧化物。接着，可分离有机相，用水和碳酸氢钠洗涤。粗制奥卡西平(2)可通过蒸发有机溶剂获得，且如果优选，可从适宜的溶剂比如乙酸乙酯或具有1至6个碳原子的醇类比如例如乙醇或异丙醇中纯化。产率通常高于85％且产物通常＞97％纯。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备式(6)的化合物的方法：
其中R1为氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；术语烷基指包含1至18个碳原子的直链或支链烃链；术语卤素指氟、氯、溴或碘；术语环烷基指具有3至6个碳原子的脂环族饱和基团；且术语芳基指未取代的苯基或被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，所述方法包括通过如上所述的方法形成10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)，接着处理所述10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)以生成式(6)的化合物。式(6)的化合物优选地通过酰化所述10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)来制备。
式(6)的化合物在我们的美国专利5753646中被更详细地描述，将其内容引入本文作为参考。所述方法可用于生成在US5753646中公开的任何化合物。例如，为了制备10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺，有可能向10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和吡啶在二氯甲烷的悬浮液中加入在二氯甲烷中的乙酰氯，如在US5753646的实施例4中描述的。
US5753646的实施例4至17中描述的化合物可通过使用适宜的酰卤酰化来生产。实施例18至23中描述的化合物可使用适宜的羧酸来生产。
因此，使用本发明可能生产下述化合物：
1.10-乙酰氧基
2.10-苯甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
3.10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
4.10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
5.10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
6.10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
7.10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
8.10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
9.10-(4-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
10.10-(3-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
11.10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
12.10-丙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
13.10-丁酰氧基-10，1-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
14.10-新戊酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
15.10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
16.10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
17.10-硬脂酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
18.10-环戊酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
19.10-环己酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
20.10-苯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
21.10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
22.10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b.f/氮杂5-甲酰胺
23.10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
24.10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
25.10-烟酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
26.10-异烟酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
27.10-氯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
28.10-溴乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
29.10-甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
30.10-乙氧基羰基氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
31.10-乙氧基羰基氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺
如上所述，10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺可被拆分为它的(R)-(+)-和(S)-(-)-立体异构体，藉此可制备上述化合物(1)至(31)的期望的(R)-(+)或(S)-(-)立体异构体。
这些化合物或其药学可接受的衍生物(如盐)可以与药学可接受的载体组合用于制备包含化合物本身或其衍生物的药物组合物。这样的组合物具有抗惊厥性质，可用于治疗某些中枢和外周神经系统病症，比如癫痫。
本文公开的本发明会通过下述制备实施例来举例说明，其不应解释为限制公开的范围。应当理解，本发明不局限于操作的精确细节，因为明显的修饰和等效形式对本领域技术人员是显而易见的。
实施例1：11a，10b-二氢-6H-二苯并/b.f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺
(5)
向卡马西平(3)(200g，847.5mmol)和碳酸钠(287.4g，2711mmol)在二氯甲烷(1000ml)的搅拌的悬浮液中加入负载在氧化铝上的高锰酸钾片(3.5％w/w，3.46g，0.77mmol)。之后，经一小时滴加过氧乙酸(在乙酸中的39％溶液，432ml，2538mmol)，引起温度逐渐升高，直至溶剂温和地回流。搅拌该混合物二十分钟，接着使其保持二十分钟。然后，过滤除去碳酸钠和载体上的催化剂，并用二氯甲烷(200ml)洗涤；通过过筛筛分从碳酸钠中分离氧化铝珠。接着，将合并的滤液与亚硫酸钠(20g)和碳酸氢钠(20g)在水(250ml)中的溶液一起搅拌一小时。之后，分离各相，用二氯甲烷(50ml)萃取水相。用水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、再次用水(100ml)和盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂(旋转蒸发仪，水泵压力，40℃)，得到呈浅褐色固体的粗制环氧化物(5)，将其从乙酸乙酯(100ml)中重结晶，得到作为类白色固体的产物，194.2g，(产率91％)。
实施例2：10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)
向105g水湿的(water wet)环氧化物(即，69.5g，干重)中加入600ml的甲醇和1.9ml的三乙胺。在20-30℃搅拌该浆液10分钟，接着，转移到1000ml不锈钢高压釜中，并用100ml的甲醇冲洗。加入0.89g钯炭(50％水湿的)在10ml水中的浆液。用10ml的水冲洗。在用氮气(3X)惰性化(inertisation)后，用氢气(2X)冲洗高压釜。在10-15bar H2压力和50-55℃下进行氢化(1000rpm，反应时间为大约70分钟)。氢气完全消耗后，再搅拌反应混合物30分钟以确保完全转化。通过过程中测试来检查转化(HPLC：环氧化物＜＝1.0％a/a)。过滤除去催化剂，并用80ml甲醇洗涤该滤液。在真空中(70-75kPa，馏出物的温度为51-61℃)将该滤液从约900ml浓缩至180-190ml。将残余物冷却至约40-45℃并加入200ml的异丙醇。重复蒸馏(100kPa，70-80℃，大约145ml的馏出物)以完全除去甲醇。将残余物冷却至0-5℃，并为结晶而在该温度搅拌至少2小时。过滤沉淀物，用80ml异丙醇/水(1∶1)洗涤。在真空中干燥湿产物(大约68g)，得到58.8g外消旋的醇[产率，82％]。
会理解如上所述的本发明可以被修饰。
Claims (15)
1.一种通过11a，10b-二氢-6H-二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺(5)的开环制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)的方法，其特征在于所述开环在高压条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述开环通过在催化剂的存在下在高压下用气态氢催化脱氢进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述压力为从200kPa至4.0MPa。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述压力为从1.0MPa至1.5MPa。
5.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述反应在从40℃至65℃的温度进行。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述反应在从50℃至60℃的温度进行。
7.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述开环反应在金属催化剂的存在下进行。
8.根据权利要求7的方法，其中基于所述11a，10b-二氢-6H-二苯并/b，f/环氧乙烯并[d]氮杂-6-甲酰胺(5)的量，在所述开环反应中使用的所述金属催化剂为0.001-0.01mol％的钯。
9.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述开环反应在有机碱的存在下进行，所述有机碱为三烷基胺。
10.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述开环反应在选自氯化烃类、具有1至6个碳原子的醇类和水或其混合物的溶剂中进行。
11.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述开环反应在甲醇、水和三乙胺的存在下进行。
12.一种制备10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮杂罩-5-甲酰胺(2)的方法，其包括通过权利要求1至11中任一项的方法制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)，接着通过在金属催化剂的存在下，在基本上惰性溶剂中与过氧乙酸反应来氧化10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)。
13.一种制备式(6)的化合物的方法：
其中R1为氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；术语烷基指包含1至18个碳原子的直链或支链烃链；术语卤素指氟、氯、溴或碘；术语环烷基指具有3至6个碳原子的脂环族饱和基团；且术语芳基指未取代的苯基或被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，所述方法包括通过权利要求1至11中任一项的方法形成10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)，接着处理所述10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(1)以生成式(6)的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中式(6)的化合物通过酰化所述10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺制备。
15.一种制备10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺的方法，其包括通过权利要求1至11中任一项的方法形成10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺，接着用乙酰氯酰化所述10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺。
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