PT1846376E - Processo de preparação de 10,11-di-hidro-10-hidroxi-5hdibenzo/ b,f/azepina-5-carboxamida - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE 10,11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZO/B,F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (1). A invenção refere-se também à utilização do composto (1) como material de partida para o fabrico do composto 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (2). O composto (2) , conhecido como oxcarbazepina, possui propriedades úteis para o tratamento de epilepsia e, alegadamente, é um fármaco melhor tolerado do que a 0 composto (1) tair ibém é um e anti -c 0nvulsiona nte e é, de (2) (Schutz, H. et al., carbamazepina (composto 3, onde R-Nib) , um fármaco anti-convulsionante estruturalmente relacionado (Grant, S.M. et al,, Drugs, 43, 873-888 (1992) composto conhecido com activic de facto, o principal metaboli Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).
Para além das suas propriedades anti-convulsionantes, os compostos (1) e (2) também servem como intermediários úteis para a preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (4), um anti-convulsionante revelado mais recentemente (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999), US5753646 & EP0751129B). Portanto, seria desejável um processo curto, económico, de elevado rendimento e ambientalmente aceitável para a preparação em larga escala desses dois compostos, partindo de preferência de um precursor usual, facilmente disponível.
Q^m
m (¾ :(3}
As sínteses do composto hidroxilo , anteriormente descritas, implicavam em primeiro lugar a epoxidação tanto da carbamazepina (i.e., composto 3, onda ~ R=NH2) como do seu análogo clorado (i.e,, composto 3, onde p. :C1) , usando ácido assim os epóxidos jndimentc et al., J. Med. com amónia dá então m - c i o rope r o x .1 d e η z o i c o, proporcio n ando (i.e., composto 5, onde R é NH2 ou Cl', ' > com um rendimento somente moderado (-60%) (Belluccí, q,
Chem., 30, 768-773 (1987)). A aminação origem ao composto (5) .
são o ácido explosivo e, m- por
As principais desvantagens, todavia, cloroperoxibenzóico ser potencialmente conseguinte, o seu uso ter de ser acompanhado por rigorosas medidas ae segurança. Além disso, para esta epoxidação é necessário um excesso considerável do reagente dispendioso. Portanto, não se adequa a sínteses em larga escala e, de facto, muitas fontes comerciais deixaram de produzir este perigoso reagente. Outros relatos de epoxidação do composto (3) incluem epoxidação microbiana (Kittelmann, M. et al.,
Biosci, Chem.Abstr,
Biotechnol.
Biochem. 57 (9) 120:75516), ;poxidação 1589-1590 (1993); catalisada com
Inorg. Chem., 128:140628) e to (Nam, w. et (1996); (Chem. a desadequados ferroprofirina/peróxido (Yang, s.J. et al,, 37(4), 606-607 (1998); (Chem. Abstr. epoxidação com persulfato mediada por cobalt al., Buli. K.orean Chem. Soc., 17(5), 414-416 Abstr. 125:86408). Estes métodos são todavi para produção em larga escala.
Muitos dos problemas associados ao fabrico do composto (5) foram ultrapassados no nosso W00296881, cujos conteúdos se encontram aqui incorporados por referência. O epóxido (5) é um intermediário versátil. Um rearranjo usando haletos de litio e magnésio deram acesso directo a oxcarbazepina (2) (NL 7902811 & HU 63390) . No entanto, estes reagentes são sensíveis à humidade, são dispendiosos em fontes comerciais ou requerem preparação in situ, e os rendimentos de (2) são muitas vezes baixos ou moderados. Em alternativa, o epóxido (5) foi convertido no álcool (1) por hidrogenação catalítica usando paládio (Baker, K.M. et al., •J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Todavia, as cargas de catalisador são muito elevadas e o rendimento global do álcool não passa de moderado. A oxcarbazepina tem sido fabricada por diversos processos usando diferentes materiais de partida (W09621649 & W00055138). A sua preparação por oxidação directa do álcool (1) foi descrita em primeiro lugar em WO02/96881. O documento WO02/96881 revela igualmente um processo para. produzir o composto (1) a partir do composto (5), através ae uma reacçao de abertura de anel. Em WO02/96881, realiza-se a abertura de anel do epóxido (5) quer por hidrogenação 3 catalítica por transferência, na presença de um dador de hidrogénio e de catalisador metálico, quer, em alternativa, por hidrogenação catalítica com hidrogénio gasoso, na presença de um catalisador metálico. A reacçao descrita em WO02/96881 funciona bem numa escala laboratorial, mas verificámos que à escala industriar existe um efeito negativo no rendimento da reacção e na, pureza do produto, É portanto um objectivo da presente invenção proporcionar um processo que tenha um bom rendimento de reacçao e pureza de produto boa. r: o (D sob sob uso
Descobrimos agora, inesperadamente, que se podem melhor rendimento de reacção e a pureza de produto do composto realizando uma abertura de anel do epóxido (5) condições de pressão elevada e, preferivelmente, condições de temperatura, elevada. Não se esperava que o de uma pressão elevada tivesse esse efeito, já que um perito na técnica teria previsto que o uso de uma pressão elevõida resultairia numa forte redução do composto (1) para um sistema completamente saturado. 0 uso de pressão elevada torna possível, também de forma inesperada, reduzir a quantidade de solvente que é exigida na reacção. proporei^110 'di-hidrO'l'J (1) P°r
Assim, segundo um aspecto da presente invenção se um método para a preparação de 10,11 hidroxi-SH-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida abertura de anel da la,lOb-di-hidro~6n dibenzo/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5), em que se realiza a abertura de anel sob condições de pressão elevada, indo a pressão de 200 kPa a 4,0 MPa. A reacção de abertura seguinte modo: anel >de representar-s e do 4
Com vantagem realiza-se a abertura de anel do epóxido (5) por hidrogenação catalítica com hidrogénio gasoso a pressão elevada, na presença de um catalisador, indo a pressão de 200 kPa a 4,0 MPa, Como referido acima, descobrimos que usando pressão elevada é possível obter bons rendimentos e boa pureza à escala industrial e conseguimos reduzir o nível de solvente que é exigido na reacção.
Pode adicionar-se um catalisador adequado, tipicamente um catalisador metálico, a uma solução agitada do epóxido (5), numa mistura solvente adequada contendo uma base orgânica opcional. O catalisador preferido é paládio, preferivelmente adsorvido num suporte inerte tal como carvão, e normalmente usa-se 5-10% ponderai de paládio sobre o suporte. Mais preferivelmente, 5-7% ponderai de paládio sobre o suporte. É preferível que a quantidade total de catalisador paládio seja 0,001 a 0,01% molar (com base na quantidade do epóxido (5)). Uma carga de catalisador típica é 0,0015% molar (0,013% ponderai). Descobrimos que a selecção óptima do catalisador melhora o rendimento da reacção.
Os solventes preferidos para a r* i r\ O A. \J rados, tal como diclorometano, reacção incluem alcanos álcoois tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol ou isopropanol, e água; ou a reacção pode ser recilizada em misturas dos referidos solventes. Obtivemos os melhores resultados com 5 metanol e água. A adição de água melhora a reacção, reduzindo os produtos secundários. De preferência, o metanol está presente numa quantidade até cerca de 20 volumes para um volume do epóxido, preferindo-se cerca de 10 volumes de metanol para um volume de epóxido. A áaua está presente de preferência numa quantidade até cerca de um volume para um volume do epóxido, preferindo-se cerca de 0,3 volumes de água para um volume de epóxido. A reacção pode também ser orgânica, especialmente trietilamina. Isto acelera a formação de menos produtos melhorada usando uma base trialquilaminas, tal como reacção, resultando assim na secundários e em rendimento superior. Verificámos que a reacção funciona bem com uma quantidade catalítica, pequena, da base orgânica, tal como trietilamina. Preferivelmente, a quantidade da base orgânica, numa base molar, é inferior à quantidade do epóxido e, mais preferivelmente, não existe mais de 0,1% molar de base orgânica, com base na quantidade do epóxido. Ainda mais preferivelmente, existe de 0,03% molar a 0,07% molar, mais preferencialmente 0,05% molar, da base orgânica, com base na quantidade do epóxido.
Pode-se fazer o hidrogénio gasoso borbulhar através da mistura reaccional e, após a reacção se ter completado (após, p.ex., 1-2 horas), pode recuperar-se o catalisador por filtração e pode isolar-se o produto como descrito abaixo. A trietilamina está presente, preferivelmente, em quantidades pequenas - preferivelmente usa-se apenas o necessário para que a solução reaccional seja alcalina. A pressão vai de 200 kPa a 4,0 MPa. Preferivelmente, a pressão é superior ou igual a 500 kPa, móiis preferivelmente, superior ou igual a 1, o MPa. b
Preferivelmente, a pressão é 2,0 MPa ou menos, mais preferivelmente 1,5 MPa ou menos, Numa forma de realização preferida, a pressão está na gama de 1,0 MPa a 2,0 MPa, sendo especidiííiente preferidas pressões de 1,0 MPa a 1,5 MPa. (Todas as pressões definidas neste pedido são pressões absolutas, não manométricas.} É preferível que reacçao seja realizada temperatura is preferivelmente, a 80°C. A temperatura da de 50 °C a 60°C, sendo ís de 5 0 ° C a 55°C. Na elevada, i.e., acima de 25°C. Ma temperatura da reacçao vai de 40°C a reacção vai, mais preferivelmente, especialmente preferidas temperatura prática, não há geralmente grande necessidade de reacção a temperaturas acima de 65°C, já que não se notam melhoramentos acima dessa temperatura.
Depois da reacção se completar (G que normalmente leva 1-2 horas), pode recuperar-se o catalisador por filtração através de celite ou sílica e pode evaporar-se o filtrado sob vácuo, Se desejado, pode recristalizar-se o produto bruto num solvente adequado, tal como acetato de etilo ou álcoois inferiores, como etanol. de hidrogenação de hidrogenação pureza do produto
Os rendimentos, tanto nas reacções catalítica por transferência como catalítica, são normalmente de 85-90% e a é normalmente superior a 98%.
Um processo específico particularmente preferido é como se segue. Faz-se uma pasta do epóxido (5) em metanol e adiciona-se um vestígio d e t r i e t. i 1 am i n a . Introduz-se a suspensão numa autoclave e adiciona-se uma pasta de catalisador de paláidio e água. Hidrogena -se a mistura durante 7 0 minutos a 55°C e 1,5 MPa. Testa-£ se a progressão da reacção por CLAR e, quando o nível de epóxido for inferior ou igual a 1% a/a, remove-se o catalisador por filtração. Lava-se o filtrado uma vez com metanol. Sujeita-se então a solução de produto combinado a evaporação (a 70 kPa, 65°C) e retira-se por destilação cerca de 80% do metanol. Adiciona-se isopropanol e retira-se o resto do metanol por destilação. Arrefece-se a suspensão resultante para 0-5°C para completar a precipitação do composto (1) .
Depois do arrefecimento, horas a essa temperatura, de filtração com uma agita-se a mistura por mais 2 depois filtra-se. Lava-se o bolo mistura de isopropanol e água desionizada (estando o isopropanol a agua pres entes na mistura numa razão de 1:1)- Finalmente, 80°C sob vácuo durante várias horas. seca-se o prodi o a epina-6- A la, 10b-di-hidro-6H-dibenzo/b,f/oxireno[d]az processo incipais seguir e carboxamida (5) é formada, preferivelmente, pelo de epoxidação descrito em «\7Ou2/96881. As pr caracteristicas deste processo são apresentadas a podem encontrar-se mais pormenores em WO02/96881.
(3)
Desejavelmente, realiza-se a por adição de excesso de suspensão de carbamazepina ( metálico num solvente inerte. (5) epoxidação da carbamazepina ácido peroxiacético a uma 3) agitada e um catalisador A reacção pode realizar-se na presença de uma base inorgânica. 0 ácido peroxiacético é barato e de fácil acesso comercial como solução em ácido acético ou pode preparar-se in situ a partir de misturas de ácido acético e peróxido de hidrogénio (Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). Preferivelmente,- usam-se 1,5-3 equivalentes molares de ácido peroxiacético.
Solventes inertes adequados incluem hidrocarbonetos clorados. A base inorgânica pode ser, por exemplo, acetato de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, todas disponíveis racilmente no comércio e baratas; prefere-se usar 2,5-3,2 equivalentes molares de base inorgânica. Diversos catalisadores metálicos são adequados à reacçao de epoxidação, incluindo complexos de manganês, cobalto, níquel, cobre, ródio e ferro.
Os catalisadores preferidos são complexo salen de manganês (ill) e permanganato de potássio. Normalmente, é desejável U,02o-3'ó mo-i_ar de Catalisador para uma boa conversão. Se se preferir, poae usar um catalisador de transferência de fase tal como, por. exemplo, Adogen 464 ou Aliquat 336. Se desejado, o Cdtaiisaaor metálico pode estar suportado num suporte inerte como alumina, sílica ou argila inerte, na forma de pós, pelotas ou grânulos que permitem melhor recuperação após reacçao por simples filtração, um factor importante devido às questões ambientais. Normalmente, é preferível 2-4% m/m de catalisador suportado.
Em alternativa e se desejado, a ordem de adição dos reagentes pode ser invertida e a carbamazepina (3) pode ser adicionada a uma solução de ácido peroxiacético e catalisador no sistema solvente preferido. Nos dois casos, depois da reacçao ligeiramente isotérmica estar completa, 9 podem remover-se a base inorgânica e o catalisador metálico suportado por filtração e pode agitar-se o filtrado com solução aquosa de sulfito de sódio para anular o excesso de peróxido. Pode então separar-se a fase orgânica, iavar-se com água e bicarbonato de sódio. 0 epóxido (5) bruto pode ser obtido por evaporação do solvente orgânico e pode ser purificado, se desejado, a partir de um solvente adequado, tal como acetato de etilo ou álcoois com 1 a 6 átomos de c arbοη o, tal como etanol ou normalmente acima de 8 5% e 8 5% ou isopropanol, 0 rendimento está puro por análise CLAR.
Se desejado, a 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/ azepina-5-carboxamida (1) formada pelo processo descrito acima pode ser convertida num sal. Pode também ser resolvida num ou nos dois dos seus isómeros R- (+) e S- (-) . O sal pode ser formado antes ou depois da etapa de resolução. A 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (1) pode ser usada como um intermediário na preparação de outros compostos importantes.
Por exemplo, a la,1Ob-di-hidro-6H-dibenzo/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5) pode ser usada para formar oxcarbazepina pelo processo descrito era WO02/96881. As principais características deste processo são apresentadas abaixe pormenores em WO02/96881. e poaein encontrar mai A reacção descrita em WO02/96881 processa-se como se segue:
HO
ill.
(25
Realiza-se ει oxidação do álcool (1) por adição de excesso de ácido peroxiacético a urna suspensão do álcool (1) e um catalisador metálico num solvente adequado. Se aesejaao, pode usar-se um catalisador de transferência de iase tal como, por exemplo, Adogen 464 ou Alrquat 336. Normarmente, são necessários 3-5 equivalentes moicires de ácido peroxiacético. Solventes adequados incluem alcanou exorados tal como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-axcxoroetano. Catalisadores metálicos preferidos são trióxido de crómio, dióxido de manganês, acetato de manganês(III), permanganato de potássio, cloreto de cobalto(II) e dicromato de potássio e sódio. Se desejado, o catalisador metálico pode estar suportado num suporte inerte como alumina, sílica ou argila inerte, na forma de pós, pelotas ou grânulos q^e permitem melhor recuperação após reacção por simples filtração. Normalmente, é preferível 2-4% m/m de catalisador suportado e tipicamente usa-se 0,5-5% molar: do catalisador metálico para a reacção de oxidação.
Em alternativa e se desejado, a ordem de adição dos reagentes pode ser invertida e o álcool (1) sólido pode ser adicionado a uma solução de ácido peroxiacético e catalisador no sistema solvente preferido. Depois da reacção ligeiramente isotérmica estar completa, pode remover-se o catalisador metálico por filtração e pode agitar-se o filtrado com solução aquosa de sulfito de sódio para anular o excesso de peróxido. Pode então seoarar-se a 11 rase orgânica, lavar- se com agua e bicarbonato de sódio. A °xcarbazepina (2) em bruto pode ser obtida por evaporaç 3- 0 úo solvente orgânico e pode ser purificado, se desejado, 3.
Partir: de um solvente adequado tal como acetato de etilo ou álcoois com 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, etanol ou isopropanol. 0 rendimento está normalmente acima ^ 85% e o produto é normalmente > 97% puro. acordo com um outro aspecto da invenção, proporc.iona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula (6) :
O O
(6) aralquilo, arilo ou ma cadeia de 1 a 18 onde Ri é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, Piridilo; o termo alquilo significa u :enc hidrocarbonada, linear ou ramificada, cc termo cicloalquiL Lo signi: f ÍCcl um com 3 a 6 átomos de carbo no; e o grupo fenilo não SUÍ3S blt- uído ou :.oxilo, balogénio grupo nit .ro. -reende a formaçã Q de 1G , ii- di- átomos de carbono; o termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo; fenilo substituído com , 0 referido processo compreende hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (1) por um processo como o descrito acima, depois tratamento da 10,11-di-h i dr o-10-hidr o x i-5 H-dibenzo/b,f/a z ep i n a-5-carboxamida (1) para produzir o composto de fórmula (6) . O composto de fórmula (6) é preferivelmente preparado por 12 acilação dc .0,ll-di-hidro-10-hidroxi-bH- diben z o/b,f/a z epina-5~ carboxami O composto de fórmula {6) é descrito em mais pormenor na nossa patente EUa n 0753646, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência. O método pode ser usado para produzir qualquer um cios compostos revelados em US5753646. Por exemplo, para produzir 10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/ b, i/ azepina o—carboxamida e possível adicionar cloreto de acetilo em diclorometano a uma suspensão de 10, ll-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenzo/b, f/azepina-5-carboxamida e piridina em diclorometano, como descrito no exemplo 4 de US5753646.
Os compostos descritos nos exemplos 4 a 17 de US5/53646 podem ser produz ;idos por acilação usando o haleto de acilo apropr iado. Os compostos descritos nos exemplos 18 a 23 podem ser prc iduzidos por acilação usando o ácido carboxílico apropriado. anto possível produzir os
Usando a presente invenção é po compostos seguintes: 1. 10-acetoxilo 2. 10- benzoiloxi—10,11 —dr—nidro—oH—dibenzo/b,f/azepina—5— carboxamida 3. io-(4-metoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 4 . 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H- d i b e η z o / b, f / a z e p i n a - 5 - c a r b o x a m i d a 5 . 10-(2- metoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H- d i b e η z o / b, f / a z e ρ i n a - 5 - c a r b o x a m i d a 5. io-(4-nitrobenzoxloxx}-10,li-di-hidro-5H- dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 13 7 . IO-(3-nitrobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 8 . 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepin a-5-ca rb oxamida 9. 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 10 , 10 - (3-clorobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/a z epina-5-carboxarai d a 11, 10 - (2-acetoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 12, lO-propioniloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepin 5-carboxamida 13, 10-butiriloxi-10,l-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina- carboxamida 14, lO-pivaloiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina-carboxamida 15, 10- [ (2-ρropi1)pentanoi1oxi]-10,11-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 16, 10 -[(2-etil)hexanoiloxi]-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 17, 10-estearoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepin 5 - c a r b o x am i da 18 , lO-ciclopentanoiloxi-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 19, 10-ciclo-hexanoiloxi-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b, f / a z e p i na-5-carboxa ra i d a 20, lO-fenilacetoxi-10,ll-di-nidro-SH-dibenzo/b,f/azepin 5-carboxamida 21, 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 22, 10-(3-metoxifeni1)acetoxi-10,11-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 23, 10- (4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5 dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 14 24. 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-d i b e η z o / b , f / a z e p i n a - 5 - c a r b o x a m i d a 25. 10-nicotinoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina' 5-carboxamida 26. 10-isonicotinoiloxi-10,ll-di-hidro-SH-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida 27. 10-cloroacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamid.a (28) 10-bromoacetoxi-lO,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepina' 5-carboxamida (29) 10-formiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/b, f/azepina-5-O arboxamida :30) lO-etoxicarboniloxi-10,11-d.i-hid.ro-3H- dibenzo/b,f/azepina-b-carboxamida
(31) 10- (2-cloropropioniloxi-10,ll-di-hidro-5H dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida
Como mencionado acima, a 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida pode ser resolvida nos seus estereoisómeros (R) - ( + ) e (S)-(-), pelo que se pode produzir o estereoisómero (R)-(+) ou (S)-(-) dos compostos (D a (31) .
Estes compostos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (tal como sais) podem ser usados na Preparação de composições farmacêuticas que compreendem o próprio composto, ou seu derivado, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições têm propriedades anti-convulsionantes e podem ser usadas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso centrai e periférico, tal como a epilepsia. A invenção aqui revelada será exemplificada pelos exemplo de preparação seguintes, que não pretendem limitar o âmbit-0 15 da invenção. E claro que não se pretende limitar a invenção aos pormenores exactos da operação já que serão óbvias para o perito na técnica as modificações e equivalentes.
Exemplo 1: la,10b-di-hidro-6H-dibenzo/b,f/oxireno[d]azepina -6-carboxamida (5) A uma suspensão agitada de carbamazepina (3) (200 g, 847,5 mmol) e carbonato de sódio (287,4 g, 2711 mmol), em diclorometano (1000 ml), adicionaram-se pastilhas de permanganato de potássio suportado em alumina (3,5% m/m, 3,46 g, 0,77 mmol). Em seguida, adicionou-se gota a gota ácido peroxiacético (solução em ácido acético a 39%, 432 ml, 2538 mrno 1) ao longo de uma hora, provocando um aumento gradual da temperatura até suave refluxo do solvente. Agitou-s e a mistura durante vinte minutos e deixou-se repousar por vinte minutos. Depois r emoveu-se o carbonato de sódio e o catalisador suportado por filtração e lavou-se com diclorometano (2 0 0 ml) ; separaram-se os grânulos de alumina do caroonato de sódio por peneiração através de um crivo. Agitou-se então o filtrado combinado com uma solução aquosa de sulfito de sódio (20 g) e bicarbonato de sódio (2 0 g) em água (250 g) por uma hora. Separaram-se em seguida as fases e extraiu~se a fase aquosa com diclorometano (50 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (100 ml) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), água de novo (100 ml) e salmoura; depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e filtraram-se evaporação do solvente (evaporador rotativo, pressão aspiração de água, 40°C) deu o epóxido (5) bruto como sólido bege que foi cristalizado a partir de acetato etilo (100 ml) para dar o produto sujo, 194,2 g (rendimento 91%). A de um de como um sólido branco 5H-dibenzo/b,f/azepina
Exemplo 2: 10, ll~di-hiciro-10-hidrox -5-carboxamida
Adicionou-se a 105 g de epóxido humidificado com água (i.e. b9,5 g seco) 600 ml metanol e 1,9 ml trietilamina. Agitou-se a pasta durante 10 min a 20-30°C e depois transferiu-se para uma autoclave em aço inoxidável de 1000 ml e enxaguou-se com 100 ml de metanol. Adicionou-se uma pasta de 0,89 g paládio sobre carvão (humidificado com água a 50%) em 10 ml de água. Enxaguou-se com 10 ml de água. Após inertização com azoto (3 x) , aiplicou-se à autoclave jactos de hidrogénio (2 x) . Realizou-se a hidrogenação à pressão de 1-1,5 MPa (10-15 bar) de Fp e 50-55°C. (1000 rpm., tempo de reação ca. 70 min). A^pós consumo total de hidrogénio, agitou-se a mistura reaccional por mais 30 min para garantir a conversão completa. Verificou-se a conversão com um. ensaio em processo (CLAR: epóxido <= 1,0% a/a) . Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado com 80 ml de metano
Concentrou-se o filtrado em vácuo (70-75 kPa, 51-61°C de temperatura do destilado) de cerca de 900 ml para 180-190 ml. Arrefeceu-se o resíduo para cerca de 40-45°C e adicionou-se 200 ml isopropanol. Repetiu-se a destilação (100 kPA, 70-80°C, ca. 145 ml de destilado) para remover o metanol completamente. Arrefeceu-se o resíduo para 0-5°C e agitou-se a essa temperatura por pelo menos 2 horas para cristalização. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com 80 ml cie isopropanol/água (1:1) . Secou-se o produto húmido (ca. 68 g) em vácuo para dar 58,8 g do álcool racémico. [Rendimento 82%] 17
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1· Um processo para a preparação de 10,ll-di-hidro-10- hiaroxi-dH-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (1) por abertura cie anel de la, 10b-di-hidro-6H-dibenzo/b, f/oxireno [d] azepina-6-carboxamida (5) r caracterizado por se realizar a aberturai cie anel sob condições de pressão elevada, em que a pressão vai de 200 kPa a 4,0 MPa.
- 2. Um processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar a abertura de anel por hidrogenação catalítica com hidrogénio gasoso a pressão elevada, na presença de um catalisador, em que a pressão vai de 200 kPa a 4,0 MPa,
- 3. Um processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a pressão ir de 500 kPa a 4,0 MPa.
- 4. Um processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a pressão ir de 1,0 MPa a 1,5 MPa.
- 5. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se realizar a reacção a uma temperatura de 40°C a 65°C.
- 6. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, car acterizado por se realizar a reacção a uma temperatura de 5 0 ° C a 60°C. 7. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se realizar a reacção de abertura de anel na presença de um catalisador metálico, 1 Um processo, de icordo com reivindicação 7, isado na reacção de carctCLerizado por o catalisador metálico uí abertura de anel ser 0,001 a 0,01% molar de paládio, com base na la, 1 Ob-di-hidro-6H- quantidade da diben 2°/b,f/oxireno[djazepina-6-carboxamida (d/ >
- 9. Um processo, de acordo com qualquer um& α°° reivinaicações precedentes, caracterizado por se realizar a reacçao de abertura de anel na presença de urua tase orgânica que e uma trialquilamina. 6 átomos de lu. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se realizar a reacção de abertura de anel num solvente selecionado entre hidrocarbonetos clorados, álcoois tendo de i carbono e água ou suas misturas. 11· Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se realizar a reacção de abertura de anel na presença de metanol, água e trietilamina.
- 12. Um processo para a preparação de 10,ll-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (2) caracterizado por compreender a preparação da 10,ll-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenzo/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por um. processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a nf depois oxidar a 10,ll-di-hidro-10-hidroxi“5H-dibenzo/b, f/azepina-5-carboxamida (1) por reacção com ácido peroxiacético, na presença de um catalisador metálico, num solvente consideravelmente inerte.
- 13. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (6) : ο y- r» ο(6) onde R, é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, Cx^x^dlquilo, GiGloa^quilalquilo, alcoxilo, arilo ou piriQxlo, o termo alquilo significa uma cadeia hxdrocaxbonada, linear OL1 ramificada, contendo de 1 a 18 á^om^ de carbono; o termo halogéneo significa flúor, cloro, b-L.omo ou .!.odo; o termo cicloalquilo significa um grupo a^-icíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arilo dignifica um grupo fenilo não substituído ou fenilo Substituído com alcoxilo, halogénio ou grupo nitro, compreendendo o referido método formar 10,ll-di-hidro-10- hidroxi ou-dioenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (1) por um processo de acordo com qualquer uma da; reivindicações 1 a 12, uiepuxs tratar a 10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepina-5-carboxamida (l) para produzir o composto de fórmula (6). 14 Um processo, de acordo COm a reivindicação 13, ser preparado pojdroxi-5H-dib enzo/b,f/azepina- ;aracterizado por o c^moosto Ho .r- , , ju Qc iormula s6) ser preparado por acilação de 10,ll-di-hidro-10-hidr 5-carboxam.id.a.
- 15. Um processo para a preparação de 10-acetoxi-lO,11-di-hxaro dioenzo/d,f/cizepj.na-o-carboxamida, caracterizado por compreender a formação de 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-d i b e η z o/b,f/a z ep i na-5-carbo xami da por um proCesso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, depois a acrlação 3 Ό. ci. -L c a r b o x ara ida ),ll-di-hidro-10-hidroxi com cloreto de acetilo. iibenzo/b,f/azepina-5- 4
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