KR101637177B1 - 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 중간체 즉, 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 이의 염을 사용한 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 상기 신규의 중간체를 제공한다.

Description

8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법{Process for preparing 8-hydroxyclomipramine or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 신규의 중간체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 신규의 중간체 즉, 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 이의 염을 사용한 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 상기 신규의 중간체에 관한 것이다.
클로미프라민(clomipramine)은 항우울제로서 사용되는 삼환계 약물로서, 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112014024708516-pat00001
또한, 클로미프라민은 남성의 조루의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다는 것이 보고된 바 있다. 즉, 클로미프라민은 매일 복용법 및 필요시(on-demand) 복용법에서 다른 약물이나 SSRIs 에 비하여 사정 지연 효과가 우수한 것으로 보고된 바 있다(대한비뇨기과학회지 제49권 제9호 2008). 또한, 미국특허 제6,495,154호는 환자의 필요시(on demand)에 편리한 복용이 가능한 클로미프라민을 포함하는 속방출 제제를 개시한 바 있으며, 미국특허공개 제2007-0043030호는 클로미프라민의 폐-흡입용 조성물을 개시한 바 있다.
클로미프라민 및 그의 활성 대사체인 데스메틸클로미프라민은 졸음, 입마름, 오심 및 구토 등과 같은 항-콜린성, 항-무스카린 부작용이 함께 나타나는 문제가 있는 것으로 보고된 바 있다(The Journal of Urology, 1998, (159):425-427). 클로미프라민은 생체내에서 데스메틸-클로미프라민, 8-히드록시-클로미프라민, 8-히드록시데스메틸-클로미프라민, 클로미프라민-N-옥사이드, 2-히드록시-클로미프라민 등의 다양한 대사체로 대사되며, 이중 데스메틸-클로미프라민(desmethylclomipramine)이 주요 활성 대사체로 알려져 있다.
본 출원인은 클로미프라민의 대사체 중 하나인 8-히드록시클로미프라민이 경구투여시 위장관에서 신속히 흡수되어 강한 사정지연 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 간-대사 효소반응을 통하여 신속히 전환된 8-히드록시클로미프라민 글루쿠로나이드 컨쥬게이트가 사정지연 활성을 나타낸다는 것을 발견한 바 있다(대한민국 특허등록 제10-1082802호). 또한, 본 출원인은 8-히드록시클로미프라민의 제조방법으로서 하기 반응식에 따른 제조방법을 개시한 바 있다(대한민국 특허등록 제10-1082802호).
Figure 112014024708516-pat00002
상기 제조방법은 출발물질인 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀을 포타슘 니트로소디술포네이트(potassium nitrosodisulphonate, Fremy's salt)와 디소듐 포스페이트의 수용액을 반응시켜 이미노퀴논 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 그러나, Fremy's salt는 안전성 또는 안정성에 문제가 있어서 산업적 규모의 생산에 사용하기 곤란하다. 즉, Fremy's salt를 사용하는 제조공정은 반응물 및 생성물의 여과, 건조, 보관시 매우 불안정하여 폭발하거나, 공기 중에서 원인 미상으로 발열하면서 연소되는 경우가 많아 산업적 규모의 생산현장에서 적용하기 곤란하다.
본 발명은 산업적 규모로의 규모 증대(scale-up)가 가능한 새로운 합성경로를 통하여 8-히드록시클로미프라민을 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명은 신규의 중간체인 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 이의 염을 사용하여 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 신규의 중간체를 사용한 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체 즉, 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 이의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 탈메틸화하여 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112014024708516-pat00003
<화학식 2>
Figure 112014024708516-pat00004
본 발명의 다른 태양에 따라, 신규의 중간체인 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112014024708516-pat00005
본 발명은 신규의 중간체를 사용한 새로운 합성경로에 의한 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 신규의 중간체인 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 이의 염을 사용하여 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 효과적으로 산업적 규모로 규모증대(scale-up)를 할 수 있다.
본 발명은 (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 탈메틸화하여 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112014024708516-pat00006
<화학식 2>
Figure 112014024708516-pat00007
본 발명의 제조방법에 있어서, 화학식 2의 화합물(즉, 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민) 또는 이의 염의 탈메틸화는 화학합성 분야에서 사용되는 탈메틸화 시약, 예를 들어 MgI 또는 [BMIM]BF4 등의 시약을 사용하여 수행할 수 있으나, 바람직하게는 가격이 저렴하고 또한 반응 효율도 우수한 보론 트리브로마이드(boron tribromide, BBr3)를 탈메틸화 시약으로서 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 보론 트리브로마이드와 반응시킴으로써 탈메틸화를 수행하는 것이 바람직하다. 상기 화학식 2의 화합물의 염은 무기산염일 수 있으며, 바람직하게는 염산염의 형태일 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물의 염, 예를 들어 염산염과 같은 상기 화학식 2의 화합물의 무기산염을 사용할 경우, 생성물을 결정으로 얻을 수 있어 정제가 용이하고 또한 탈메틸화 반응을 효과적으로 수행할 수 있다.
상기 탈메틸화 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 질소 분위기하에서 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 탈메틸화 시약(예를 들어, BBr3)는 상기 화학식 2의 화합물(즉, 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민) 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약 1.1 당량의 비율로 사용할 수 있다. 얻어진 생성물 즉, 화학식 1의 화합물(8-히드록시클로미프라민)은 통상의 반응마무리(work-up) 공정, 예를 들어 농축, 물 첨가, 중화, 층분리, 및 건조 등의 단위공정을 통하여 얻을 수 있다. 또한, 층분리후 얻어진 유기층으로부터 화학식 1의 화합물(8-히드록시클로미프라민)을 단리하지 않고, 제자리에서(in situ) 이어지는 염 형성 단계를 수행할 수도 있다.
선택적으로, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환하는 단계[단계(b)]를 포함할 수 있다. 상기 염의 형태로의 전환은 무기산 또는 유기산과의 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 유기산은 바람직하게는 옥살산일 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물은 옥살산염의 형태로 얻어진다. 또한, 상기 무기산은 바람직하게는 염산일 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물은 염산염의 형태로 얻어진다. 상기한 바와 같이, 상기 염의 형의 형태로의 전환은 단계(a)에서 생성된 화학식 1의 화합물을 단리하지 않고, 제자리에서(in situ) 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에 유용한 신규의 중간체로서, 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
<화학식 2>
Figure 112014024708516-pat00008
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다:
(i) 화학식 5의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
<화학식 5>
Figure 112014024708516-pat00009
<화학식 6>
Figure 112014024708516-pat00010
(ii) 상기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
<화학식 7>
Figure 112014024708516-pat00011
(iii) 상기 화학식 7의 화합물을 포밀화하여 화학식 8의 화합물을 얻는 단계;
<화학식 8>
Figure 112014024708516-pat00012
(iv) 상기 화학식 8의 화합물을 폐환시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; 및
<화학식 9>
Figure 112014024708516-pat00013
(v) 상기 화학식 9의 화합물을 디메틸아미노프로필 클로라이드 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계.
단계(i)의 출발물질인 상기 화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 얻어질 수 있다.
<화학식 3>
Figure 112014024708516-pat00014
<화학식 4>
Figure 112014024708516-pat00015
상기 화학식 3의 화합물 즉, 4-클로로-2-니트로벤질포스폰산 디에틸 에스테르는 공지물질인 1-브로모메틸-4-클로로-2-니트로벤젠을 트리에틸 포스파이트(triethyl phosphite)와, Horner-Wadsworth-Emmons 반응에 따라, ZnBr2를 존재하에서 저온(약 10 ℃)에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물 즉, 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드는 N-브로모숙신이미드를 m-아니스알데히드와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물과의 반응은 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 유기용매 중에서, NaH 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 12 ∼ 24 시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있다.
단계(i)의 반응 즉 니트로기 환원반응은 철-염산(iron-HCl) 또는 아연-황산(Zn-H2SO4) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 아연-황산(Zn-H2SO4)을 사용하여, 즉 아연 분말(zinc powder) 및 황산을 사용하여 니트로기 환원반응을 수행하는 것이 생성물의 분리가 용이하므로 바람직하다. 상기 니트로기 환원반응은 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 실온에서 수행할 수 있다.
단계(ii)의 반응 즉 화학식 6의 화합물의 환원반응은 로듐/활성탄을 사용한 수소화반응을 통하여 수행될 수 있다. 로듐/활성탄의 사용량은 통상 20%로 사용되나, 상대적으로 고가인 점을 감안할 때 최소량으로 가하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 Rh/C의 사용량을 5%로 감소시키더라도 상기 환원반응이 완료되는 것을 확인하였으며, 따라서 화학식 6의 화합물의 환원반응은 약 5% 로듐/활성탄을 사용한 수소화 반응을 통하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 혼합용매 중에서 실온에서 수행될 수 있으며, 몰포린, N-메틸몰포린 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다.
단계(iii)의 반응 즉 화학식 7의 화합물의 포밀화 반응은 화학식 7의 화합물을 포름산 및 소듐 포르메이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 화학식 7의 화합물, 포름산 및 소듐 포르메이트를 함유하는 반응 혼합물을 약 2 ∼ 4시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있다.
단계(iv)의 반응 즉 화학식 8의 화합물의 폐환 반응은 K2CO3, Cu 및 CuI 를 차례로 가하여 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서 약 160 ℃에서 약 15시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다.
단계(v)의 반응은 화학식 9의 화합물을 디메틸아미노프로필 클로라이드 또는 이의 염(예를 들어 염산염)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔, 자일렌 등의 유기용매 중에서 NaH 및 NH4OAc 을 차례로 가고 약 6시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 단계(v)의 반응은 생성된 화학식 2의 화합물을 이의 염(예를 들어, 염산염) 형태로 전환하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 염산염 형태로의 전환은 화학식 2의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에탄올 및 아세틸 클로라이드를 가한 후 실온에서 약 2 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 4-클로로-2-니트로벤질포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112014024708516-pat00016
1-브로모메틸-4-클로로-2-니트로벤젠(25.05 g)을 메틸렌 클로라이드(100 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 ZnBr2 (4.5 g)을 넣고, 10 ℃를 유지하면서 트리에틸 포스파이트(triethyl phosphite) 24.6 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 80℃로 가열하여 메틸렌 클로라이드를 증류하였다. 얻어진 잔사를 1N 염산 수용액 및 NaCl 수용액으로 차례로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 농축하여 표제 화합물 30.06 g을 얻었다. (수율: 99%)
실시예 2. 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure 112014024708516-pat00017
N-브로모숙신이미드(749 g)를 디메틸포름아미드(2 L)에 용해시킨 후, m-아니스알데히드(m-anisaldehyde) 334.2 g을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 얼음물(2 L)에 부어 황색 고체를 생성시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 얻어진 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물 및 NaCl 수용액으로 차례로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 농축하여 백색 고체상의 표제 화합물 517.72 g을 얻었다. (수율: 97.87%)
실시예 3. 4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)비닐)니트로벤젠의 제조
Figure 112014024708516-pat00018
4-클로로-2-니트로벤질포스폰산 디에틸 에스테르(307.67 g) 및 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드(215.04 g)을 N,N-디메틸포름아미드(1 L)에 가하고, 10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 NaH(56 g)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 물(2 L)을 가하여 황색 고체를 생성시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 얻어진 고체를 60 ℃에서 16시간 동안 건조하여 표제 화합물 350.16 g을 얻었다. (수율: 95%)
실시예 4. 4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)비닐)페닐아민의 제조
Figure 112014024708516-pat00019
4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)비닐)니트로벤젠(10 g)을 물(120 ml)과 테트라히드로퓨란(50 ml)의 혼합용매에 교반하면서 가한 다음, 아연 분말(8.24 g)을 가하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 H2SO4 (30 ml)을 적가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, NaHCO3 로 천천히 중화하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(120 ml)을 교반하면서 가한 후, 여과하였다. 얻어진 여액을 층분리하여, 유기층을 모아 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하여 표제 화합물 9.0 g을 얻었다. (수율: 98%)
실시예 5. 4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸)페닐아민의 제조
Figure 112014024708516-pat00020
4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)비닐)페닐아민(1150 g)을 에탄올(10 L)과 메탄올(4 L)의 혼합용매에 교반하면서 가한 후, 몰포린(110.6 ml)을 가하였다. 반응 혼합물에 5% Rh/C 100 g을 가한 다음, 수소로 치환하고 실온에서 4일 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 1122 g을 얻었다. (수율: 97%)
실시예 6. N-포밀-4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸)페닐아민의 제조
Figure 112014024708516-pat00021
4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸)페닐아민(1120 g)을 반응기에 넣고, 포름산(4.4 L) 및 소듐 포르메이트(435.12 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(60 L)에 붓고, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 물(30 L)에 현탁시킨 후, 다시 여과하였다. 얻어진 고체를 50 ℃에서 24시간 동안 건조하고, 60 ℃에서 추가로 24시간 동안 건조하여 표제 화합물 986.51 g을 얻었다. (수율: 81.39%)
실시예 7. 3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀의 제조
Figure 112014024708516-pat00022
N-포밀-4-클로로-2-(2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸)페닐아민(440 g)을 디메틸설폭사이드(2257 ml)에 가한 다음, K2CO3 (199 g), Cu (46.2 g), 및 CuI (57.75 g)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 229 ml를 가하고, 75 ℃에서 1시간 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(1000 ml)와 물(1000 ml)을 교반하면서 가한 다음, 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과하였다. 얻어진 여액을 층분리하여, 유기층을 얻었다. 물층을 에틸 아세테이트(5 L)로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 1N HCl, 물, NaHCO3 수용액, 물, 및 소금물로 차례로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물 298.65 g을 얻었다. (수율: 96.34%)
1NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.85(t, 2H, Ar-CH2-), 2.95(t, 2H, Ar-CH2-), 3.5(s, 1H, NH), 3.75(s, 3H, -OCH3), 6.6~7.2(m, 6H, Ar-H)
실시예 8. 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민의 제조
Figure 112014024708516-pat00023
3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(298.65 g)을 톨루엔(3 L)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 디메틸아미노프로필 클로라이드 염산염(218.135 g)을 가한 후, NaH (미네랄 오일 중 55%, 201.42 g) 및 NH4OAc (106.35 g)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서, 가스가 발생되지 않을 때까지 물을 천천히 가하였다. 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3∼4로 조정한 후, 층분리를 하여 수층을 분리하였다. 수층을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8∼9로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2L X 2). 유기층을 합하여 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하여 표제 화합물 307.36 g을 얻었다. (수율: 77.5 %)
1NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.7(m, 2H, -CH2-), 2.2(s, 6H, -N(CH3)2), 2.3(t, 2H, -NCH2-), 3.1(s, 4H, Ar-CH2CH2-Ar), 3.7(t, 2H, -NCH2-), 3.8(s, 3H, -OCH3), 6.6~7.0(m, 6H, Ar-H)
실시예 9. 3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 염산염의 제조
3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민(45.99 g)을 에틸 아세테이트(250 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 에탄올(15.57 ml)을 가하고 10℃로 냉각한 후, 아세틸 클로라이드(18.96 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 55℃에서 건조하여 표제 화합물 39.531 g을 얻었다. (수율: 77.73%)
1NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.6(m, 2H, -CH2-), 2.15(m, 2H, -NCH2-), 2.6(s, 6H, -N(CH3)2), 3.0(m, 2H, -NCH2-), 3.2(s, 4H, Ar-CH2CH2-Ar), 3.8(s, 3H, -OCH3), 6.6~7.0(m, 6H, Ar-H), 12.6(m, 1H, HCl)
실시예 10. 3-(3-클로로-8-히드록시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민·옥살산염의 제조
Figure 112014024708516-pat00024
3-(3-클로로-8-메톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 염산염(52.2 g)을 질소 분위기하에서 메틸렌 클로라이드(500 ml)에 가하고, -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 BBr3(1.1 당량)을 공기와 접촉되지 않게 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 잔사에 물(500 ml)을 가하고, NaHCO3로 중화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기층에 옥살산(12.3 g)을 가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물(즉, 8-히드록시클로미프라민·옥살산염) 39.1 g을 얻었다. (수율: 68%)
1NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.7(m, 2H, -CH2-), 2.6(s, 6H, -N(CH3)2), 2.96(s+t, 6H, -NCH2-, Ar-CH2CH2-Ar), 3.61(t, 3H, -NCH2-), 6.5~7.0(m, 6H, Ar-H)

Claims (10)

  1. (a) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 탈메틸화하여 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (b) 선택적으로 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112014024708516-pat00025

    <화학식 2>
    Figure 112014024708516-pat00026
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 탈메틸화가 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 보론 트리브로마이드와 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 염이 염산염 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 생성된 화학식 1의 화합물을 단리하지 않고, 제자리에서(in situ) 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유기산이 옥살산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 무기산이 염산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    (i) 화학식 5의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 상기 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
    (iii) 상기 화학식 7의 화합물을 포밀화하여 화학식 8의 화합물을 얻는 단계;
    (iv) 상기 화학식 8의 화합물을 폐환시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; 및
    (v) 상기 화학식 9의 화합물을 디메틸아미노프로필 클로라이드 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계.
    <화학식 5>
    Figure 112014024708516-pat00027

    <화학식 6>
    Figure 112014024708516-pat00028

    <화학식 7>
    Figure 112014024708516-pat00029

    <화학식 8>
    Figure 112014024708516-pat00030

    <화학식 9>
    Figure 112014024708516-pat00031
  8. 제7항에 있어서, 단계(v)가 상기 화학식 2의 화합물을 염산염 형태로 전환하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물이 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure 112014024708516-pat00032

    <화학식 4>
    Figure 112014024708516-pat00033
  10. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 2>
    Figure 112014024708516-pat00034
KR1020140030132A 2014-03-14 2014-03-14 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 KR101637177B1 (ko)

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