CN111171006B - 一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法 - Google Patents

一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，步骤为原料化合物经三阶段阶梯降温，三阶段阶梯升温反应，后处理得到3‑取代亚氨基二苄氨基类化合物；本发明的3‑取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，优化改进工艺路线方法，操作条件温和，降低了操作危险系数，安全性好，有利于放大生产和产业化推广；后处理能耗低，不产生大量的有毒废水，对环境无污染，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。

Description

一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，更具体地讲，涉及一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法。
背景技术
三环类化合物及其衍生物是具有三环的稠环化合物，包括吩噻嗪、二苯并氮卓、环烯及类似物以及亚氨基二苄氨基类化合物等，基于含有此类三环稠环化学结构的药物由于具有独特的三元支架结构使其具有抗增值作用，近年来被广泛发现并用于研究有助于治疗癌症，年龄发病蛋白毒性，应激性抑郁症，炎症,痤疮和抗利什曼原虫病等领域。因此，此类化合物的合成也成为近年来化学合成工作者探索的方向之一。但是由于三环稠环的结构化学反应性的特点，三环稠环类化合物合成具有较高的难度，近年来报道的文献并不多。
3-取代亚氨基二苄氨基类化合物是三环类化合物中的一类化合物，结构式如下式A所示，亚氨基二苄氨基类化合物的3位带有取代基：
Figure BDA0002378885030000011
经现有技术检索，未见有公开上述3取代亚氨基二苄氨基类化合物的合成方法报道；现有公开的亚氨基二苄氨基类化合物的制备工艺方法为在密闭反应体系中，在氨基钠存在下进行高温取代反应；或者采用Li试剂，在超低温零下70～80度条件下进行反应，得到亚氨基二苄氨基类化合物的N取代的衍生物(式B)；
Figure BDA0002378885030000012
现有技术公开的亚氨基二苄氨基类化合物的制备工艺方法存在的缺陷为：反应的密闭高温条件，操作危险性大，不适合进行放大工业化生产；用到的氨基钠试剂具有很强的毒性和腐蚀性，对操作人员人身安全威胁大，同时对设备要求高，工业化成本高；采用的锂试剂昂贵，方法成本高，超低温工艺条件对设备要求高，超低的温度控制不适合工业化放大生产；现有的方法收率转化率低，不利于工业化应用；另外，当亚氨基二苄氨基类化合物的3位带有取代基时，采用上述的亚氨基二苄氨基类化合物的制备工艺方法条件易造成在3位取代基上的副反应，使工艺制备方法副反应杂，转化率低，杂质结构与产物结构相似，难纯化，收率极低。
因此，对开发优化3取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，尤其是适合进行车间放大，实现绿色环保要求的制备方法存在需求。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种操作安全，底物适用范围广，副反应少，无毒、绿色环保适合工业化生产的3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法。
本发明提供了一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，所述方法为将化合物A-1和非质子性含氧溶剂在惰性气体环境下第一阶梯降温至0～-5℃搅拌10～30分钟，第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入锂试剂并维持此温度搅拌10～30分钟，然后第三阶梯降温至-20～-25℃后加入化合物A-2并维持此温度搅拌1～2小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌1～2小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌1～2小时，然后第三阶段升温至室温搅拌1～2小时；后处理得到3-取代亚氨基二苄氨基类化合物(式A)产品；
Figure BDA0002378885030000021
工艺方法路线如下：
Figure BDA0002378885030000022
其中，R1为烃基；R2为卤素、烷基、烷氧基；X为氯、溴、碘；
进一步地，所述烃基为1-10个碳原子的直链烃基、1-10个碳原子的带有支链的烃基、1-10个碳原子的带有杂原子的烃基、1-10个碳原子的脂环烃基、1-10个碳原子的杂环烃基；
所述卤素为氯、溴、碘；
进一步地，所述烃基为烷基、烯基、炔基；
进一步地，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基；
所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
所述烯基为乙烯基、正丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基；
所述的炔基为乙炔基、炔丙基、丙炔基、仲-炔丁基、2-炔丁基、1-丁炔基、2-丁炔基；
优选地，R1为1-10个碳原子的杂环烷基；R2为卤素、烷氧基；
进一步地，所述非质子性含氧溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲乙醚中一种或多种；
进一步地，所述惰性气体为氮气、氩气中一种；
进一步地，所述锂试剂为正丁基锂、异丁基锂、苯基锂；
进一步地，所述方法，所述化合物A-1与非质子性含氧溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:15；
进一步地，所述方法，所述化合物A-1与锂试剂的重量体积比(克:毫升)为1:2～1:3；
进一步地，所述方法，所述化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:0.5～1:1；
进一步地，所述3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法具体操作为：将化合物A-1溶于四氢呋喃溶剂中，氩气环境下进行第一阶梯降温至0～-5℃搅拌10～30分钟，然后进行第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入2.5mol/L的正丁基锂试剂并维持此温度搅拌10～30分钟，然后进行第三阶梯降温至-20～-25℃后加入化合物A-2并维持此温度搅拌1～2小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌1～2小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌1～2小时，然后第三阶段升温至室温搅拌1～2小时；后处理得到3-取代亚氨基二苄氨基类化合物(式A)产品；其中，化合物A-1与四氢呋喃的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:15；化合物A-1与正丁基锂试剂的重量体积比(克:毫升)为1:2～1:3；化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:0.5～1:1；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与非质子性含氧溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与非质子性含氧溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:12；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与非质子性含氧溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:15；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与锂试剂的重量体积比(克:毫升)为1:2；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与锂试剂的重量体积比(克:毫升)为1:2.8；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与锂试剂的重量体积比(克:毫升)为1:3；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:0.5；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:0.6；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:1；
根据本发明3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法的优选实施方式，所述后处理为反应液加入淬灭剂淬灭，萃取，浓缩除去溶剂，残余物柱层析纯化；
与现有技术相比，本发明的3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法具有如下有益效果：
本发明的3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，工艺过程控制三段阶梯降温以及三段阶梯升温，使工艺方法温度控制在较温和范围下进行反应，避免超低温控制造成的设备成本高，降低了操作危险性等级；副反应少，转化率和收率高，产品易纯化，；
本发明的3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，优化改进工艺方法，不采用毒性和腐蚀性试剂，操作条件温和，降低了操作危险系数，安全性好，降低了对操作人员生命危害的潜在威胁等级，有利于放大生产和产业化推广；后处理方便能耗低，不产生大量的有毒废水，对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成
Figure BDA0002378885030000051
反应釜中加入0.5kg化合物A-1a和6L的四氢呋喃溶剂，置换氩气，进行第一阶梯降温至0～-5℃搅拌10分钟，然后进行第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入1.4L的浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液，搅拌30分钟，然后进行第三阶梯降温至-20～-25℃后加入0.3kg的化合物A-2a，搅拌2小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌1小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌1小时，然后第三阶段升温至室温搅拌2小时；反应液加入饱和氯化铵的水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化得到3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物(式A-a)(0.4kg,收率65％)；
将上述得到的3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.16-7.08(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝2.4,2.8Hz,1H),3.90(t,J＝4.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.19-3.10(m,5H),2.73(t,J＝4.4Hz,1H),2.60-2.58(m,1H)。
检测结果表明合成得到的化合物3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓结构正确。
实施例2、3-氯-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成
Figure BDA0002378885030000052
反应釜中加入0.5kg化合物A-1b和5L的二氧六环溶剂，置换氩气，进行第一阶梯降温至0～-5℃搅拌20分钟，然后进行第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入1L的浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液，搅拌20分钟，然后进行第三阶梯降温至-20～-25℃后加入0.5kg的化合物A-2a，搅拌1小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌1小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌2小时，然后第三阶段升温至室温搅拌1小时；反应液加入饱和氯化铵的水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化得到3-氯-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物(式A-b)(0.5kg,收率72％)；
将上述得到的3-氯-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.18-7.09(m,3H),7.06(d,J＝2Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.89(dd,J＝2,2.4Hz,1H),3.90(dd,J＝4,5.6Hz,2H),3.20-3.06(m,5H),2.73(t,J＝4.4Hz,1H),2.59--2.58(m,1H)。
检测结果表明合成得到的化合物3-氯-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓结构正确。
实施例3、3-甲基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成
Figure BDA0002378885030000061
反应釜中加入0.5kg化合物A-1c和7.5L的四氢呋喃溶剂，置换氩气，进行第一阶梯降温至0～-5℃搅拌30分钟，然后进行第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入1.5L的浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液，搅拌10分钟，然后进行第三阶梯降温至-20～-25℃后加入0.25kg的化合物A-2a，搅拌1小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌2小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌2小时，然后第三阶段升温至室温搅拌1小时；反应液加入饱和氯化铵的水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化得到3-甲基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物(式A-c)(0.45kg,收率68％)。
试验例4、对比试验
采用与实施例1相同的投料量及操作，将反应液降温至-75℃搅拌反应2小时，反应液升至室温后加入饱和氯化铵的水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化，得到3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓0.17kg，收率28％。
本申请实施例1的工艺方法合成3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓收率为65％；表明，与现有公开合成方法相比，本申请工艺方法的收率高于现有公开的合成方法的收率。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (1)

1.一种3-取代亚氨基二苄氨基类化合物的工艺方法，其特征在于，所述方法为反应釜中加入0.5kg化合物A-1a和6L的四氢呋喃溶剂，置换氩气，进行第一阶梯降温至0～-5℃搅拌10分钟，然后进行第二阶梯降温至-10～-15℃后缓慢加入1.4L的浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液，搅拌30分钟，然后进行第三阶梯降温至-20～-25℃后加入0.3kg的化合物A-2a，搅拌2小时；将反应液第一阶段升温至-10～-15℃搅拌1小时，然后第二阶段升温至5～-5℃搅拌1小时，然后第三阶段升温至室温搅拌2小时；反应液加入饱和氯化铵的水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化得到3-甲氧基-5-环氧丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓化合物；
工艺路线如下：。
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