CN114516877B - 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 - Google Patents
一种瑞卡帕布中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114516877B CN114516877B CN202011308398.7A CN202011308398A CN114516877B CN 114516877 B CN114516877 B CN 114516877B CN 202011308398 A CN202011308398 A CN 202011308398A CN 114516877 B CN114516877 B CN 114516877B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- reaction
- compound
- generate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 14
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 3
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IBRODYNXELBTJC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C#N IBRODYNXELBTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- QOEAMLSLLJPIRF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1C QOEAMLSLLJPIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N (e)-n,n-dimethyl-2-nitroethenamine Chemical group CN(C)\C=C\[N+]([O-])=O JKOVQYWMFZTKMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- JVBLXLBINTYFPR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O JVBLXLBINTYFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XXKDRTXIEZBWPZ-UHFFFAOYSA-N molport-035-774-070 Chemical compound O=C1NCCC2=CNC3=CC(F)=CC1=C32 XXKDRTXIEZBWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：1)式(Ⅳ)所示化合物与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；2)式(Ⅵ)所示化合物经还原环合，生成式(Ⅰ)所示化合物。通过最后构建吲哚环，得到式(Ⅰ)所示化合物。制备过程简单，合成步骤少，且产品收率和纯度高；此外，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免安全事故的发生。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种瑞卡帕布中间体的制备方法。
背景技术
瑞卡帕布(Rucaparib)，化学名为8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗两线或两线以上化疗且伴有乳腺癌(BRCA)基因突变相关的晚期卵巢癌。瑞卡帕布的化学结构如下：
在合成瑞卡帕布的过程中，需要用到式(Ⅰ)所示化合物(瑞卡帕布中间体)作为合成中间体，其化学名为8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
现有技术中报道了一种瑞卡帕布中间体的制备方法，具体合成路线如下。以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-3-硝基-2-甲基苯甲酸甲酯，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)反应并氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应，再经还原、催化氢化得到式(Ⅰ)所示化合物。但是该路线中用到的1-二甲氨基-2-硝基乙烯价格昂贵，且从式(Ⅶ)所示合物还原到式(Ⅷ)所示化合物收率低，从而导致瑞卡帕布中间体成本很高，不利于工业化生产。
现有技术中还报道了另一种瑞卡帕布中间体的制备方法，具体合成路线如下。以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-3-硝基-2-甲基苯甲酸甲酯，再与DMFDMA反应并氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，再通过velsmeier反应得到6-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，再与硝基甲烷反应，还原、催化氢化得到中间体。但该合成路线需要用到硝基甲烷，在工业化生产中存在很大的安全隐患，且路线反应步骤较长，整体收率也较低。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，以提高化合物的收率和纯度，降低生产成本。具体方案如下：
一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)式(Ⅳ)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
2)式(Ⅵ)所示化合物经还原环合，生成式(Ⅰ)所示化合物；
优选地，式(Ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
3)式(Ⅱ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；
4)式(Ⅲ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(Ⅳ)所示化合物；
优选地，式(Ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
3’)式(Ⅱ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(Ⅴ)所示化合物；
4’)式(Ⅴ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(Ⅳ)所示化合物；
本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，通过最后构建吲哚环得到式(Ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，有利于降低生产成本；合成步骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下实施例对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
本发明提供一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)式(Ⅳ)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
2)式(Ⅵ)所示化合物经还原环合，生成式(Ⅰ)所示化合物；
在本申请的一些实施方式中，在步骤1)中，反应温度为100℃至140℃，反应时间为5h至20h。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅳ)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1-1.5。
在本申请的一些实施方式中，步骤1)还包括将结束反应的反应液进行脱溶剂处理，然后直接进行下一步反应。
在本申请的一些实施方式中，步骤2)中的还原环合方法是在催化剂作用下与氢源发生氢化反应。其中，催化剂选自钯基催化剂、铂基催化剂、镍基催化剂中的至少一种，氢源选自氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵、水合肼中的至少一种。优选地，催化剂选自钯炭、铂碳、二氧化铂、兰尼镍中的至少一种，氢源为氢气。进一步优选地，催化剂为钯炭，钯炭、二甲基甲酰胺、甲醇的质量比为1：0.5-1.5：3-5。
在本申请的一些实施方式中，步骤(2)中在催化剂作用下与氢源发生氢化反应的反应温度为30℃至50℃，反应时间为4h至10h。
在本申请的一些实施方式中，步骤2)中的还原环合方法是在化学还原剂作用下发生还原反应。其中，化学还原剂选自铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，在化学还原剂作用下发生反应的反应温度为50℃至150℃，反应时间为4h至8h。
在本申请的一些实施方式中，在步骤1)中，反应时的溶剂中包括有机碱，溶剂和有机碱没有特别限制，只要能够实现本申请的目的即可。例如，溶剂可以选自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、三乙胺中的至少一种，有机碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、四氢吡咯中的至少一种；优选地，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，有机碱包括三乙胺，其中，式(Ⅳ)所示化合物、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、三乙胺的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。在步骤2)中，反应时的溶剂选自醇类、醚类中的至少一种，例如甲醇、四氢呋喃。
在本申请的一些实施方式中，步骤2)还包括将结束反应的反应液先进行过滤去除催化剂，然后进行脱溶剂处理、水洗、过滤，再加入溶剂，打浆搅拌、过滤，得到纯化后的式(Ⅰ)所示化合物。其中，溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的至少一种。优选地，溶剂包括二氯甲烷和甲醇。所述溶剂为式(I)化合物的不良溶剂，即式(I)化合物不溶于所述溶剂中。
本申请对脱溶剂的方式没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，通过减压来脱除反应体系中的溶剂。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
3)式(Ⅱ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；
4)式(Ⅲ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(Ⅳ)所示化合物；
在本申请的一些实施方式中，在步骤3)中，硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
在本申请的一些实施方式中，混合酸包括硝酸和硫酸，硝酸和硫酸的摩尔比为1：3-5，式(Ⅱ)所示化合物与硝酸的摩尔比为1：4-6。
在本申请的一些实施方式中，混合酸采用滴加的方式加入反应体系中。
在本申请的一些实施方式中，步骤3)还包括将结束反应的反应液进行分层，然后水洗、干燥、脱溶剂得到式(Ⅲ)所示化合物。
在本申请的一些实施方式中，在步骤4)中，反应温度为-10℃至30℃，反应时间为1h至10h。
在本申请的一些实施方式中，在步骤4)中，将碱在氮气或惰性气体氛围下分批或以滴加方式加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-40℃至-10℃。根据所使用碱的状态决定加入方式。例如，所述碱为固态时，分批加入；为溶液时，可以分批或滴加。
在本申请的一些实施方式中，在步骤4)中，将环氧乙烷配成溶液加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-20℃至-10℃，式(Ⅲ)所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2。优选地，将环氧乙烷溶液采用滴加的方式加入反应体系中。
在本申请的一些实施方式中，在步骤4)中，在碱加入反应体系后开始加环氧乙烷溶液。
在本申请的一些实施方式中，在步骤4)中，碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。优选地，碱包括氢化钠和/或丁基锂。进一步优选为氢化钠和丁基锂，氢化钠和丁基锂的摩尔比为1：1.0-1.5。惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，在步骤3)中，反应时的溶剂包括氯代烃类，例如，选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种；优选地，步骤3)中的溶剂包括二氯乙烷。在步骤4)中，反应时的溶剂选自醚类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种，例如选自四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺，优选地，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1：1.5-9.5。
在本申请的一些实施方式中，步骤4)还包括将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂、重结晶得到式(Ⅳ)所示化合物。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
3’)式(Ⅱ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(Ⅴ)所示化合物；
4’)式(Ⅴ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(Ⅳ)所示化合物；
在本申请的一些实施方式中，步骤3’)中反应温度为-40℃至30℃，反应时间为2h至11h；优选地，式(Ⅱ)所示化合物与环氧乙烷先在-40℃至-10℃下反应1h至3h，然后在-10℃至30℃下反应1h至10h，生成式(Ⅴ)所示化合物。
在本申请的一些实施方式中，在步骤3’)中，将碱在氮气或惰性气体氛围下分批或以滴加方式加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-40℃至-10℃。根据所使用碱的状态决定加入方式，例如，所述碱为固态时，分批加入；为溶液时，可以分批或滴加。
在本申请的一些实施方式中，在步骤3’)中，将环氧乙烷配成溶液加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-20℃至-10℃，式(Ⅱ)所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2。优选地，将环氧乙烷溶液采用滴加的方式加入反应体系中。
在本申请的一些实施方式中，在步骤3’)中，在碱加入反应体系后开始加环氧乙烷溶液。
在本申请的一些实施方式中，步骤3’)中碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。优选地，碱包括氢化钠和/或丁基锂。进一步优选为氢化钠和丁基锂，氢化钠和丁基锂的摩尔比为1：1.0-1.5。惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，步骤3’)还包括将将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂后直接进行下一步反应。
在本申请的一些实施方式中，步骤4’)中硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
在本申请的一些实施方式中，混合酸中包括硝酸和硫酸，硝酸和硫酸的摩尔比为1：3-5，式(Ⅴ)所示化合物与硝酸的摩尔比为1：4-6。
在本申请的一些实施方式中，混合酸采用滴加的方式加入反应体系中。
在本申请的一些实施方式中，步骤4’)还包括将将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂、重结晶得到式(Ⅳ)所示化合物。
在本申请的一些实施方式中，在步骤3’)中，反应时的溶剂选自醚类、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种；优选地，步骤3’)中的溶剂包括四氢呋喃。在步骤4’)中，反应时的溶剂包括氯代烃类，例如，选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种。
本发明提供的式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，利用邻位甲基的活性在碱性条件下与环氧乙烷发生取代反应，然后继续与氰基反应并重排，先构建苯并内酰胺环，再构建吲哚环，从而得到式(Ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，有利于降低生产成本；合成步骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
收率计算：
收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量×100％
纯度测试：采用高效液相色谱法(HPLC)检测产物的纯度。
实施例1
1)在500mL反应瓶中加入13.5g(0.1mol)的5-氟-2-甲基苯腈和50mL二氯乙烷，搅拌溶解后，降温至0℃。滴加由50g浓度为98％的浓硫酸和10.8g浓度为70％的浓硝酸配成的混酸溶液，控制滴加温度为10℃以下，滴加完后，在0℃至10℃间保温反应2h，薄层色谱法(TLC)检测原料反应完后，将反应液倒入100mL水中水解，分层，水相用二氯乙烷20mL萃取，合并有机相，水洗至中性。再加入无水硫酸镁干燥、脱溶剂，得到17.5g的5-氟-3-硝基-2-甲基苯腈(式(Ⅲ)所示化合物)，收率为85％，纯度为96％。
2)将17.5g(0.085mol)式(Ⅲ)所示化合物加入到60mL四氢呋喃中，搅拌溶解后，降温至-20℃，氮气保护下，分批加入4.1g 60wt％的氢化钠(0.1mol)，控制体系温度-20℃至10℃，加完后于-20℃至10℃保温反应1h。再滴加由4.4g(0.1mol)环氧乙烷溶于20mL四氢呋喃配成的溶液，控制滴加温度-20--10℃，加完后于-20℃至10℃保温反应2h，然后升温至20℃至30℃继续反应4h，TLC检测原料反应完后，滴加6g冰醋酸和5mL甲醇终止反应。然后加100mL水和100mL二氯乙烷，分层，水相用30mL二氯乙烷萃取一次，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，脱溶剂，用50mL乙醇重结晶得到14.8g式(Ⅳ)所示化合物，收率为72.5％，纯度为99.6％。
3)将14.8g(0.062mol)式(Ⅳ)所示化合物加入到60mL的DMF中，加入11g(0.09mol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)，9.3g(0.09mol)三乙胺，在氮气保护下，升温至90℃反应1h，继续升温至120℃反应4hr，TLC检测原料反应完后，减压蒸馏出约50mL溶剂，得到中间混合物。
4)向步骤3)中的中间混合物中加入60mL甲醇，然后加入加氢釜中，加入0.7g5wt％的钯炭，氮气置换三次后，通氢气至压力为2kg/cm2，搅拌，反应放热，通循环水控制反应温度30-50℃反应4h，取样检测原料反应完后，氮气置换釜内氢气，过滤除去钯炭，加入100mL水，搅拌30min，过滤，所得固体加入10mL二氯甲烷和50mL甲醇，于30℃搅拌打浆2h，降温至5℃以下，过滤得到9.9g式(Ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为44.9％，纯度为99.3％。
实施例2
除了用40mL浓度为2.5mol/L的丁基锂的四氢呋喃溶液代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(Ⅳ)所示化合物的收率为65％，纯度为99.5％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为40％，纯度为99.4％。
实施例3
除了用50mL浓度为2mol/L的二异丙基胺基锂(LDA)四氢呋喃溶液代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(Ⅳ)所示化合物的收率为63％，纯度为99.1％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为39％，纯度为99.0％。
实施例4
除了用9.6g叔丁醇钠代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(Ⅳ)所示化合物的收率为67％，纯度为99.2％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为41.6％，纯度为99.3％。
实施例5
除了用5.4g甲醇钠代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(Ⅳ)所示化合物的收率为46％，纯度为97.8％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为27％，纯度为98.4％。
实施例6
除了用4g的兰尼镍代替钯炭，其余与实施例1相同。得到式(Ⅰ)所示化合物9.2g，以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为41.7％，纯度为99.2％,
实施例7
步骤1)-3)同实施例1，步骤4：将步骤3)中的中间混合物中加入60mL甲醇，然后加入4g兰尼镍，氮气保护下搅拌升温至30℃，缓慢滴加80％的水合肼30mL，控制滴加温度30-50℃，加完后，继续保温反应4h，TLC检测原料反应完后，过滤除去催化剂，滤液加入100ml水稀释，搅拌30min，过滤，所得固体加入10mL二氯甲烷和50mL甲醇，于30℃搅拌打浆2h，降温至5℃以下，过滤得到8.8g式(Ⅰ)所示化合物，,以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为39.9％，纯度为99.4％.。
实施例8
步骤1)-3)同实施例1，步骤4：将步骤3)中的中间混合物中加入60mL甲醇，再加入20g锌粉，搅拌升温至90℃，滴加12g冰醋酸，加完后继续保温反应6h，TLC检测原料反应完后，趁热过滤除去锌粉，滤液加入120ml水稀释，降温至20℃过滤。所得固体加入10mL二氯甲烷和50mL甲醇，于32℃搅拌打浆2h，降温至10℃以下，过滤得到6.3g式(Ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为28.5％，纯度为98.8％.。
实施例9
除了步骤3)中N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量为7.4g(0.062mol)，其余与实施例1相同。得到9.5g式(Ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为28.5％，纯度为99.5％。
实施例10
1)在500mL反应瓶中加入13.5g(0.1mol)的5-氟-2-甲基苯腈和60mL四氢呋喃，搅拌溶解后，降温至-40℃，氮气保护下，滴加48mL浓度为2.5mol/L丁基锂的四氢呋喃溶液，控制滴加温度-40℃至-10℃，加完后于-40℃至-10℃间保温反应1h，然后滴加由5.3g环氧乙烷(0.12mol)溶于25mL四氢呋喃配成的溶液，控制滴加温度-20℃至-10℃，加完后于-20℃至-10℃保温反应2h，然后升温至20℃至30℃继续反应4h，TLC检测原料反应完后，滴加6g冰醋酸和5mL甲醇终止反应，然后加100mL水和100mL二氯乙烷，分层，水相用30mL二氯乙烷萃取一次，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，滤液直接用于下步反应。
2)将步骤1)最终得到的滤液降温至0℃，滴加由50g浓度为98％的浓硫酸和10.8g浓度为70％的浓硝酸配成的混酸溶液，控制滴加温度0℃至10℃，滴加完后，继续于0℃至10℃保温反应2h，检测原料反应完后，将反应液倒入100mL水中水解，分层，水相用20mL二氯乙烷萃取，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，脱溶剂，所得固体用50mL乙醇重结晶得到14.3g式(Ⅳ)所示化合物，收率为59.6％，纯度为98.3％。
步骤3)和4)与实施例1相同。得到9.6g式(Ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(Ⅰ)所示化合物的总收率为43.5％，产品纯度为99.1％，。
从上述实施例可以看出，本发明提供的制备方法，在制备过程中，先构建苯并内酰胺环，再构建吲哚环，从而得到式(Ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，而有利于降低生产成本；且合成步明显骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。
Claims (13)
1.一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)式(Ⅱ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；
2)式(Ⅲ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成所述式(Ⅳ)所示化合物；
3)式(Ⅳ)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
4)所述式(Ⅵ)所示化合物经还原环合，生成所述式(Ⅰ)所示化合物；
2.一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1’)式(Ⅱ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(Ⅴ)所示化合物；
2’)式(Ⅴ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成所述式(Ⅳ)所示化合物；
3)式(Ⅳ)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
4)所述式(Ⅵ)所示化合物经还原环合，生成所述式(Ⅰ)所示化合物；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述式(Ⅳ)所示化合物与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1-1.5；步骤3)中的反应温度为90℃至140℃，反应时间为5h至20h。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述还原环合的方法包括：(a)在催化剂作用下与氢源发生氢化反应，或，(b)在化学还原剂作用下发生还原反应；
所述催化剂选自钯基催化剂、铂基催化剂、镍基催化剂中的至少一种；
所述氢源选自氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵、水合肼中的至少一种；
所述化学还原剂选自铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在催化剂作用下发生反应的的反应温度为30℃至50℃，反应时间为4h至10h；在化学还原剂作用下发生反应的反应温度为50℃至150℃，反应时间为4h至8h。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述混合酸中包括硝酸和硫酸，所述硝酸和所述硫酸的摩尔比为1：3-5，所述式(Ⅱ)所示化合物与所述硝酸的摩尔比为1：4-6；所述硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(Ⅲ)所示化合物与所述环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2，步骤2)中的反应温度为-20℃至30℃，反应时间为1h至10h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述式(Ⅱ)所示化合物与所述环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2；步骤1’)中的反应温度为-40℃至30℃，反应时间为2h至11h。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述混合酸中包括硝酸和硫酸，所述硝酸和所述硫酸的摩尔比为1：3-5，所述式(Ⅴ)所示化合物与所述硝酸的摩尔比为1：4-6；所述硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，在步骤1’)中，所述式(Ⅱ)所示化合物与所述环氧乙烷先在-40℃至-10℃下反应1h至3h，然后在-10℃至30℃下反应1h至10h，生成所述式(Ⅴ)所示化合物。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述碱在氮气或惰性气体氛围下加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-40℃至-10℃。
13.根据权利要求1所述的制备方法，还包括以下纯化步骤：
将所述式(Ⅰ)所示化合物加入溶剂中，打浆搅拌，然后过滤，得到纯化后的所述式(Ⅰ)所示化合物；
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011308398.7A CN114516877B (zh) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011308398.7A CN114516877B (zh) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114516877A CN114516877A (zh) | 2022-05-20 |
| CN114516877B true CN114516877B (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=81595284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011308398.7A Active CN114516877B (zh) | 2020-11-20 | 2020-11-20 | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114516877B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106008530A (zh) * | 2016-07-24 | 2016-10-12 | 石家庄久正生物科技有限公司 | 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法 |
| CN106749282A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-05-31 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法 |
| CN106831793A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-13 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺 |
| CN106831792A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-13 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法 |
| CN110229162A (zh) * | 2018-03-05 | 2019-09-13 | 新发药业有限公司 | 一种瑞卡帕布的简便制备方法 |
| CN111217818A (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-02 | 台耀化学股份有限公司 | 芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法 |
| CN114437085A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-06 | 烟台弘邦医药科技有限公司 | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10442813B2 (en) * | 2018-01-30 | 2019-10-15 | RK Pharma Solutions LLC | Polymorphs of rucaparib camsylate and methods of making same |
| MX2021013774A (es) * | 2019-05-14 | 2021-12-10 | Nuvation Bio Inc | Compuestos anticancerigenos dirigidos a los receptores hormonales nucleares. |
-
2020
- 2020-11-20 CN CN202011308398.7A patent/CN114516877B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106008530A (zh) * | 2016-07-24 | 2016-10-12 | 石家庄久正生物科技有限公司 | 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法 |
| CN106749282A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-05-31 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法 |
| CN106831793A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-13 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺 |
| CN106831792A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-13 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法 |
| CN110229162A (zh) * | 2018-03-05 | 2019-09-13 | 新发药业有限公司 | 一种瑞卡帕布的简便制备方法 |
| CN111217818A (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-02 | 台耀化学股份有限公司 | 芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法 |
| CN114437085A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-06 | 烟台弘邦医药科技有限公司 | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BENZ[c,d]INDOLES - I. THE USE OF TERT-BUTOXY-BIS(DIMETHYLAMINO)METHANE AS CONDENSATION REAGENT;W.Haefliger et al;《Tetrahedron Letters》;第285-288页 * |
| 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂rucaparib;郑礼胜等;《现代药物与临床》;第914-918页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114516877A (zh) | 2022-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106866553A (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
| CN107108553A (zh) | 制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法 | |
| CN111808034B (zh) | 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| CN114213430B (zh) | 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体 | |
| CN115304547A (zh) | 一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法 | |
| CN114516877B (zh) | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 | |
| CN111995527A (zh) | 一种钝感炸药tatb的新型制备方法 | |
| CN113248432A (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| WO2023039940A1 (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN115536593A (zh) | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 | |
| CN114437085B (zh) | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 | |
| CN114989103B (zh) | 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法 | |
| CN115611860B (zh) | 合成尼拉帕尼的方法 | |
| CN115594639A (zh) | 一种特戈拉赞关键中间体合成方法 | |
| CN107118211A (zh) | 利奥西呱的制备方法 | |
| CN114057588A (zh) | 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法 | |
| CN108503586B (zh) | 制备托伐普坦中间体的方法 | |
| CN112300072A (zh) | 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 | |
| CN114957163B (zh) | 一种n-甲基高哌嗪的制备方法 | |
| US20220235010A1 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN114644636A (zh) | 一种制备托法替尼关键中间体的方法 | |
| CN113024548B (zh) | 一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法 | |
| CN114751855B (zh) | 一种2-溴-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240104 Address after: Branch No. 7, Building 5, No. 8 Xiangshan Road, Economic and Technological Development Zone, Yantai City, Shandong Province, 265599 Patentee after: Yantai Lide New Materials Technology Co.,Ltd. Address before: No.49-2, Tiancheng West Lane, Laishan District, Yantai City, Shandong Province 264003 Patentee before: Yantai Hongbang Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |