CN115536593A - 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 - Google Patents
4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115536593A CN115536593A CN202211339225.0A CN202211339225A CN115536593A CN 115536593 A CN115536593 A CN 115536593A CN 202211339225 A CN202211339225 A CN 202211339225A CN 115536593 A CN115536593 A CN 115536593A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- stirring
- palladium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- POCWSMBLIUEXQA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-N,N,2-trimethyl-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C2=C(C=C1C(=O)N(C)C)NC(=N2)C)O POCWSMBLIUEXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- -1 boric acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical class C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XMJNQKQINSXSHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O XMJNQKQINSXSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种合成4‑羟基‑N,N,2‑三甲基苯并咪唑‑6‑甲酰胺的方法，路线如下，
本发明合成4‑羟基‑N,N,2‑三甲基苯并咪唑‑6‑甲酰胺的方法，具有工艺路线新颖、原料价廉易得、化学纯度≥99％、易于生产放大的特点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种特戈拉赞关键中间体4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺可放大生产方法。
背景技术
4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺是合成质子泵抑制剂特戈拉赞(tegoprazan)的关键中间体。
目前这一中间体主要有一条合成路线。如下路线所示。该路线需要较为繁琐的基团保护，使用2-氨基-3-硝基-5-溴苯酚为起始物料，先进行O-苄基保护，之后对氨基进行乙酰化保护，在铁粉/乙酸条件下还原硝基并发生缩合关环得到苯并咪唑骨架；在过渡金属催化下将溴转化为氰基；随后水解氰基得到羧酸，与二甲胺经缩合剂反应得到酰胺；最终钯催化氢化脱O-苄基得到4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺。
除了起始物料比较昂贵，该路线前两步需要依次对氧、氮原子进行保护，在还原硝基过程中使用铁粉/冰乙酸体系，大大增加了后处理难度；在引入羧基过程需要经过溴代、金属催化引入氰基，试剂处理危险性增加，且所得羧酸中间体极性大，难以纯化处理。
综上所述，制药行业的发展需要4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺这一类医药中间体，然而其目前的合成方法还有较大改进空间。
发明内容
本发明针对现有的合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺路线的后处理难度大、收率低、难以得到高纯度产品等问题，提供一种合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的新方法。
为改善现有路线的后处理难度大，收率低，难以得到高纯度产品等问题，提供一种合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的新方法。具体包括以下反应步骤：
1)式I的化合物与二甲胺盐酸盐在缩合剂的作用下得到酰胺，生成式II的化合物；
2)式II的化合物在酸性条件下经溴代，得到式Ⅲ的化合物；
3)式Ⅲ的化合物与冰乙酸在铁、锌等金属还原剂条件下发生还原、缩合关环反应，得到式IV的化合物；
4)式IV的化合物在碱的作用下发生取代反应，得到式Ⅴ的化合物；
5)式Ⅴ的化合物在过渡金属钯催化下发生miyaura硼酯化反应，得到式Ⅵ的化合物；
6)式Ⅵ的化合物在氧化剂作用下发生氧化、重排反应脱去硼酸酯，得到式Ⅶ的化合物；
7)式Ⅶ的化合物在酸性条件下经过渡金属催化氢化脱去苄基，得到式Ⅷ的化合物。
本发明优选实施方案：
步骤(1)所需的缩合试剂可以选择1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-丙基磷酸酐、N,N'-羰基二咪唑等，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(该试剂生成的副产物易于水洗除去)。
步骤(2)所述酸为醋酸、盐酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的至少一种，优选醋酸(酸性弱、反应温和，无需单独对氨基进行乙酰化保护步骤，缩短了路线)；所需的溴代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的至少一种，优选溴素。
步骤(3)所述的关环试剂乙酸，原乙酸酯(包括原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种)，优选原子经济性高的乙酸；所述的过渡金属还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡类化合物、铂碳、钯碳等，优选还原铁粉(试剂稳定、无毒，反应安全性好)。
步骤(4)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、丁基锂中的至少一种，优选氢化钠(使用氢化钠原子经济性高、易于保存)。
步骤(5)所述的催化剂为三(二亚苄丙酮)二钯、醋酸钯、三苯基膦氯化钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二乙腈氯化钯、氯化钯中的至少一种，优选三(二亚苄丙酮)二钯。
步骤(6)所述的氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的至少一种，优选过氧化氢(使用30％过氧化氢，原子经济性高)。
步骤(7)所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯中的至少一种，优选钯碳(非均相催化剂，易于分离，便于产品纯化)，所述的酸为盐酸、冰乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，优选三氟乙酸；优选组合为钯碳、三氟乙酸。
具体技术方案如下：
1)向反应釜中加入二氯甲烷、式I的化合物、4-二甲氨基吡啶、二甲胺盐酸盐、三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌反应，反应4～6h后加入水搅拌洗涤，分液。
2)将二氯甲烷层减压浓缩，向浓缩后的残留物中加入正庚烷打浆、过滤、干燥，得到式II的化合物。
3)向反应釜中加入冰乙酸、式II的化合物搅拌，降温至0～10℃(温度高于范围则导致杂质生成，温度低于范围则无法反应完全)，滴加液溴，滴加完毕后在室温下反应12～16小时。
4)加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，搅拌，减压浓缩除去冰乙酸，加入水搅拌2～4h，过滤、干燥，得到式Ⅲ的化合物。
5)在氮气的保护下向反应釜中加入冰乙酸、式Ⅲ的化合物，搅拌，加入还原铁粉，升温至100～110℃(温度低于范围则关环反应不彻底)，控温反应12～16小时，反应完毕后降温至室温，搅拌。
6)过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩除去冰乙酸，向浓缩残留物中加入乙酸乙酯打浆，过滤、干燥，得到式Ⅳ的化合物。
7)向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、氢化钠悬浮搅拌，抽真空，用氮气置换3次，将式Ⅳ的化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中滴加到反应釜中，之后向反应釜中滴加溴化苄(反应放热，缓慢滴加控制)，滴加完毕后在20～30℃反应10小时。
8)向反应釜中缓慢滴加水淬灭，搅拌，离心过滤、干燥后得到式Ⅴ的化合物。
9)向反应釜中加入甲苯、式Ⅴ的化合物、三(二亚苄丙酮)二钯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、联硼酸频那醇酯、醋酸钾，抽真空，用氮气置换3次，升温至100℃反应12小时。
10)向反应釜中加入水搅拌，分液，对甲苯层减压浓缩，加入乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥，制得式Ⅵ的化合物。
11)向反应釜中加入四氢呋喃、式Ⅵ的化合物，抽真空，用氮气置换3次，降温至10℃搅拌，滴加过氧化氢，之后滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕继续反应4～6小时。
12)向反应液中滴加盐酸、搅拌，调节pH至6～7过滤，干燥，制得式Ⅶ的化合物。
13)向反应釜中加入甲醇、式Ⅶ的化合物、10％钯碳、三氟乙酸，抽真空后用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，将氢气加压到0.2MPa，反应6小时。
14)过滤，滤液加入碳酸钠水溶液至pH为7，过滤，滤饼粗品加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥，制得式Ⅷ的化合物。本发明合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法，具有工艺路线新颖、原料价廉易得、化学纯度≥99％、易于生产放大的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显然，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1为实施例中制备的化合物Ⅷ核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。但本领域技术人员知晓，本发明并不局限于附图和以下实施例。
实施例1
S1：脱水缩合
向反应瓶中加入二氯甲烷700mL、3-硝基-4-氨基苯甲酸75g、盐酸二甲胺40g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐120g、4-二甲氨基吡啶10g、三乙胺84g。在氮气保护下保温25℃搅拌反应。反应完毕后加入水搅拌，静置分液，二氯甲烷层经硅藻土过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，干燥，得到化合物Ⅱ82g，收率95％。
(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17–7.10(m,1H),6.60–6.48(m,1H),5.47(s,1H),2.94(s,3H).
对比实施例：
向反应瓶中加入二氯甲烷700mL、3-硝基-4-氨基苯甲酸75g、盐酸二甲胺40g、N,N'-二环己基碳二亚胺130g、4-二甲氨基吡啶10g、三乙胺84g。在氮气保护下保温25℃搅拌反应。反应完毕后加入水搅拌，静置分液，二氯甲烷层减压浓缩，浓缩残留物需经硅胶柱层析纯化(除去副产物二环己基脲)，收集产品洗脱液浓缩至析出固体，过滤、干燥，得到化合物Ⅱ76g，收率88％。在对比实施例中，由于副产物二环己基脲的存在，柱层析过程除去该副产物时损失部分产物，导致收率降低。
S2：溴代反应
向反应瓶中加入化合物Ⅱ50g，醋酸350mL，降温至10℃，滴加溴素76g，滴加完毕后加热至25℃反应6小时。加入硫代硫酸钠水溶液搅拌淬灭，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液用少量硅胶过滤，浓缩滤液得到粗品，加入少量正庚烷打浆、过滤，干燥后得到化合物Ⅲ60g，收率88％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),4.78(s,1H),3.07(s,4H).
对比实施例：
向反应瓶中加入化合物Ⅱ50g，醋酸350mL，控温35～45℃，滴加溴素76g，滴加完毕后保温25℃反应6小时。加入硫代硫酸钠水溶液搅拌淬灭，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取，用硅胶过滤，浓缩滤液得到粗品，加入少量正庚烷打浆、过滤，干燥后得到化合物Ⅲ46g，收率67％。
S3：还原关环
向反应瓶中加入化合物Ⅲ50g，冰乙酸500mL，加入还原铁粉58g，加热至115℃反应6小时。降温至室温搅拌，过滤，滤饼用冰乙酸淋洗；对滤液减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅳ44g，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),2.97(s,6H),2.53(s,3H).
对比实施例：
N-乙酰基保护阶段：向反应瓶中加入化合物Ⅲ50g，冰乙酸250mL，加入醋酸酐25mL，80℃下搅拌反应0.5～1h，冷却至室温后加入水1250mL搅拌，过滤，水洗滤饼，干燥后得到3-乙酰胺基-5-溴-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺中间体51g，收率89％；
还原关环阶段：向反应瓶中加入上述3-乙酰胺基-5-溴-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺中间体51g、冰乙酸500mL，加入还原铁粉43g，加热至115℃反应6小时。降温至室温搅拌，过滤，滤饼用冰乙酸淋洗；对滤液减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅳ40g，收率92％。
对比实施例两步反应的总收率为81.88％，对比实施例收率低于实施例收率(90％)。
S4：N-苄基保护
向反应瓶1中加入N-甲基吡咯烷酮130mL、氢化钠11g悬浮搅拌，抽真空，用氮气置换3次，降温至0℃，在反应瓶2中将化合物Ⅳ50g溶于N-甲基吡咯烷酮300mL中，将所得溶液滴加到反应瓶1中，之后向反应瓶1中滴加溴化苄34g，滴加完毕加热至25℃反应10小时。向反应瓶中滴加水淬灭，过滤，滤饼水洗、干燥后得到化合物Ⅴ61g，收率92％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)：δ7.23(s,1H),6.93(s,1H),3.14(s,3H),3.03(s,3H),2.86(s,3H).)
对比实施例：
向反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮250mL、化合物Ⅳ50g搅拌溶解，抽真空，用氮气置换3次，降温至0℃；控温0℃下加入氢化钠11g搅拌0.5～1h，之后向瓶中滴加溴化苄34g，滴加完毕加热至25℃反应10小时。向反应瓶中滴加水淬灭，过滤，滤饼水洗得到粗品，加入异丙醇打浆，过滤、干燥后得到化合物Ⅴ53g，收率80％。
S5：硼酯化反应
向反应瓶中加入化合物Ⅴ30g，联硼酸频那醇酯52g、甲苯150mL、三(二亚苄丙酮)二钯0.74g、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯0.77g、醋酸钾12g，抽真空，用氮气置换3次，加热至100℃反应12小时。向反应釜中加入水搅拌，静置分液，甲苯层浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥后得式Ⅵ的化合物28.9g，收率85％。
S6：氧化反应
向反应瓶中加入化合物Ⅵ0.2g，四氢呋喃20mL，抽真空，用氮气置换3次，冷却至10℃搅拌，滴加30％过氧化氢0.2g，之后滴加1M氢氧化钠水溶液0.08mL，滴加完毕继续反应6小时。向反应釜中滴加稀盐酸淬灭，调节pH至6～7，过滤，水洗，干燥后得式Ⅶ的化合物0.15g，收率82％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.38–7.25(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.96–6.93(m,1H),6.68(d,J＝1.3Hz,1H),5.46(s,1H),3.08(s,3H),2.97(s,3H),2.58(s,3H).
S7：氢化脱苄
向反应瓶中加入化合物Ⅶ50g，甲醇500mL，三氟乙酸5g，10％钯碳2.5g，抽真空，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。将氢气加压到0.2MPa，反应6小时。过滤，向滤液中滴加碳酸钠水溶液调节pH至7，过滤得到粗品。加入少量乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅷ29.5g，收率85％。(1HNMR：400MHz,Methanol-d4)δ7.23(s,1H),6.93(s,1H),3.14(s,3H),3.03(s,3H),2.86(s,3H).).
对比实施例：
向反应瓶中加入化合物Ⅶ50g，甲醇500mL，10％钯碳2.5g，抽真空，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。将氢气加压到0.2MPa，反应6小时。过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，向残留物中加入5％氢氧化钠水溶液调节pH至12，加入二氯甲烷萃取、分液；收集含产品的水层，加入1M稀盐酸调节pH至7，搅拌过滤得到粗品。加入少量乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅷ4.2g，收率12％。(1HNMR：400MHz,Methanol-d4)δ7.23(s,1H),6.93(s,1H),3.14(s,3H),3.03(s,3H),2.86(s,3H).)
Claims (9)
1.一种合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)式I的化合物与二甲胺盐酸盐在缩合剂的作用下得到酰胺，生成式II的化合物；
2)式II的化合物在酸性条件下经溴代，得到式Ⅲ的化合物；
3)式Ⅲ的化合物与冰乙酸在过渡金属还原剂条件下发生还原、缩合关环反应，得到式IV的化合物；
4)式IV的化合物在碱的作用下发生取代反应，得到式Ⅴ的化合物；
5)式Ⅴ的化合物在钯化合物催化下发生miyaura硼酯化反应，得到式Ⅵ的化合物；
6)式Ⅵ的化合物在氧化剂作用下发生氧化、重排反应脱去硼酸酯，得到式Ⅶ的化合物；
7)式Ⅶ的化合物在酸性条件下经过渡金属催化剂催化氢化脱去苄基，得到式Ⅷ的化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的缩合试剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-丙基磷酸酐、N,N'-羰基二咪唑中的至少一种，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)加入酸以形成酸性条件，所述酸为醋酸、盐酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的至少一种，优选醋酸；采用溴代试剂进行溴代，溴代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的至少一种，优选溴素。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的缩合关环用到关环试剂，关环试剂选自乙酸或原乙酸酯(包括原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种)，优选原子经济性高的乙酸；所述的过渡金属还原剂选自铁粉、锌粉、氯化亚锡类化合物、铂碳、钯碳中的至少一种，优选还原铁粉。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、丁基锂中的至少一种，优选氢化钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述的钯化合物选自三(二亚苄丙酮)二钯、醋酸钯、三苯基膦氯化钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二乙腈氯化钯、氯化钯中的至少一种，优选三(二亚苄丙酮)二钯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)所述的氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的至少一种，优选过氧化氢。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(7)所述的过渡金属催化剂选自钯碳、氢氧化钯中的至少一种，优选钯碳；步骤(7)中加入酸以形成酸性条件，所述的酸选自盐酸、冰乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，优选三氟乙酸；优选的，过渡金属催化剂为钯碳、酸为三氟乙酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
1.1)向反应釜中加入二氯甲烷、式I的化合物、4-二甲氨基吡啶、二甲胺盐酸盐、三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌反应，反应4～6h后加入水搅拌洗涤，分液；
1.2)将二氯甲烷层减压浓缩，向浓缩后的残留物中加入正庚烷打浆、过滤、干燥，得到式II的化合物；
2.1)向反应釜中加入冰乙酸、式II的化合物搅拌，降温至0～10℃，滴加液溴，滴加完毕后在室温下反应12～16小时；
2.2)加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，搅拌，减压浓缩除去冰乙酸，加入水搅拌2～4h，过滤、干燥，得到式Ⅲ的化合物；
3.1)在氮气的保护下向反应釜中加入冰乙酸、式Ⅲ的化合物，搅拌，加入还原铁粉，升温至100～110℃，控温反应12～16小时，反应完毕后降温至室温，搅拌；
3.2)过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩除去冰乙酸，向浓缩残留物中加入乙酸乙酯打浆，过滤、干燥，得到式Ⅳ的化合物；
4.1)向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、氢化钠悬浮搅拌，抽真空，用氮气置换3次，将式Ⅳ的化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中滴加到反应釜中，之后向反应釜中滴加溴化苄，滴加完毕后在20～30℃反应10小时；
4.2)向反应釜中缓慢滴加水淬灭，搅拌，离心过滤、干燥后得到式Ⅴ的化合物；
5.1)向反应釜中加入甲苯、式Ⅴ的化合物、三(二亚苄丙酮)二钯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、联硼酸频那醇酯、醋酸钾，抽真空，用氮气置换3次，升温至100℃反应12小时；
5.2)向反应釜中加入水搅拌，分液，对甲苯层减压浓缩，加入乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥，制得式Ⅵ的化合物；
6.1)向反应釜中加入四氢呋喃、式Ⅵ的化合物，抽真空，用氮气置换3次，降温至10℃搅拌，滴加过氧化氢，之后滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕继续反应4～6小时；
6.2)向反应液中滴加盐酸、搅拌，调节pH至6～7过滤，干燥，制得式Ⅶ的化合物；
7.1)向反应釜中加入甲醇、式Ⅶ的化合物、10％钯碳、三氟乙酸，抽真空后用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，将氢气加压到0.2MPa，反应6小时；
7.2)过滤，滤液加入碳酸钠水溶液至pH为7，过滤，滤饼粗品加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥，制得式Ⅷ的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211339225.0A CN115536593A (zh) | 2022-10-28 | 2022-10-28 | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211339225.0A CN115536593A (zh) | 2022-10-28 | 2022-10-28 | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115536593A true CN115536593A (zh) | 2022-12-30 |
Family
ID=84719482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211339225.0A Pending CN115536593A (zh) | 2022-10-28 | 2022-10-28 | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115536593A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017153952A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
| WO2020119606A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor |
| CN111303131A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-06-19 | 海门慧聚药业有限公司 | 特戈拉赞(Tegoprazan)类似物及其合成方法 |
| CN113527272A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-10-22 | 西安淳甄新材料有限公司 | 一种特戈拉赞的合成方法 |
| CN114805317A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-07-29 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种特戈拉赞的制备方法 |
-
2022
- 2022-10-28 CN CN202211339225.0A patent/CN115536593A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017153952A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
| WO2020119606A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor |
| CN111303131A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-06-19 | 海门慧聚药业有限公司 | 特戈拉赞(Tegoprazan)类似物及其合成方法 |
| CN113527272A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-10-22 | 西安淳甄新材料有限公司 | 一种特戈拉赞的合成方法 |
| CN114805317A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-07-29 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种特戈拉赞的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RICHARD P. LOACH等: "C7-Derivatization of C3-Alkylindoles Including Tryptophans and Tryptamines", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 79, no. 22, pages 11257 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111303059B (zh) | 一种丙硫菌唑的合成方法 | |
| CN114181191A (zh) | 一种环状硫酸酯的合成方法 | |
| CN109096122B (zh) | 制备亚精胺的方法 | |
| CN113248432B (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| CN114685468A (zh) | 用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法 | |
| CN107235891B (zh) | 一种4-溴咔唑的制备方法 | |
| CN112300072A (zh) | 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 | |
| JPH08225528A (ja) | ４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの製法 | |
| CN115536593A (zh) | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CN112341313B (zh) | 3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法 | |
| CN114437085B (zh) | 一种瑞卡帕布中间体的制备方法 | |
| CN115304547A (zh) | 一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法 | |
| CN115403577A (zh) | 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法 | |
| WO2024087156A1 (zh) | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 | |
| CN114835661A (zh) | 一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法 | |
| CN111018833B (zh) | 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 | |
| CN115594639A (zh) | 一种特戈拉赞关键中间体合成方法 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN111233835A (zh) | 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法 | |
| CN106431885B (zh) | 顺丁烯二酸酐混合溶剂臭氧化合成乙醛酸的方法 | |
| CN115536494B (zh) | 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法 | |
| CN114349683B (zh) | 一种咔唑及咔唑类似衍生物的胺基保护与脱保护方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN114605301B (zh) | 一种制备帕罗韦德中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |