CN112341313B - 3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3,5‑二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法。所述3,5‑二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：将3,5‑二氯苯甲醇与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；所述还原反应结束后，浓缩，制备粗产物；于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取或加入甲苯进行提取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷进行重结晶。该3,5‑二氯苯甲醇的合成方法原料易得、反应条件温和易控、产物易于提纯和产物的收得率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法。
背景技术
抑制癌变组织血管生成是治疗实体瘤的一种有效方法。羧胺三唑（CAI）是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一，其具体通过抑制钙离子介导的信号传导途径，从而抑制癌变组织血管生成，降低癌细胞的侵袭力和运动性，影响癌细胞的增殖和转移。
目前，羧胺三唑的合成方法主要参见“吴晓峰，方刚等，抗癌新药L-651582的合成[J]，中国医药工业杂志，2006，37（3）：147-149”，该合成过程中涉及一个重要的中间体——3,5-二氯苯甲醇，其价格昂贵，直接购买会使得羧胺三唑原料药的生产成本大幅提高。在前述文献中，3,5-二氯苯甲醇的合成以3,5-二氯苯甲酸为原料，合成路线如下所示：
3,5-二氯苯甲醇
上述合成路线存在如下缺陷：1）合成过程中对反应条件十分苛刻，如控温困难，且安全性低，存在易爆危险；2）收得率低，仅为75%左右；3）分离提纯步骤繁琐，残留物较多。
因此，为了使羧胺三唑原料药的全合成工艺能更适用于工业化大规模生产，亟需克服上述现有技术的缺点。
发明内容
基于此，本发明提供一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法。该3,5-二氯苯甲醇的制备方法反应条件温和易控、生产安全性高、产物的收得率高且易于提纯。
具体技术方案如下：
一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：
将3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；在还原反应结束后浓缩，制备粗产物；
于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取或加入甲苯进行提取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷或正庚烷进行重结晶。
在其中一个实施例中，所述3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1:(1.1~1.5) : (0.2~0.8)。
在其中一个实施例中，所述回流的温度为40℃~70℃。
在其中一个实施例中，所述溶剂为四氢呋喃。
在其中一个实施例中，所述盐酸水溶液的质量浓度为1%~5%。
在其中一个实施例中，所述盐酸水溶液与所述甲苯的质量比为(0.7~1):1。
在其中一个实施例中，所述重结晶在5℃~50℃温度条件下进行。
本发明还提供了一种羧胺三唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
（1）按照如上所述的制备方法制备3,5-二氯苯甲醇；
（2）所述3,5-二氯苯甲醇与二甲基叔丁基氯硅烷在催化剂的作用下进行反应，制备3,5-二氯苄基叔丁基硅醚；
（3）所述3,5-二氯苄基叔丁基硅醚与对氯苯甲酰氯在催化剂的作用进行反应；所得反应物进行脱硅醚保护基反应，制备羧胺三唑中间体；
所述羧胺三唑中间体的结构如下所示：
在其中一个实施例中，步骤（2）包括如下步骤：
混合所述3,5-二氯苯甲醇、咪唑、二甲基甲酰胺和催化剂4-二甲氨基吡啶，降温至0℃以下，惰性气体保护下加入所述二甲基叔丁基氯硅烷，升温至28℃~30℃反应；所得反应物降温至3℃~7℃，然后加入正己烷和0.8N~1.2N的盐酸水溶液进行分液提取，收集正己烷相，于60℃以下的温度条件下浓缩至干。
在其中一个实施例中，步骤（3）包括如下步骤：
于所述浓缩至干的产物中加入四氢呋喃，惰性气体保护下加入催化剂正丁基锂，加入过程中保持体系温度为-65℃~-75℃，加入完毕后保温40min~50min；然后加入对氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，继续保温3h~5h，加入1.8N~2.2N的盐酸水溶液淬灭反应；所得反应物中加入浓盐酸进行所述脱硅醚保护基反应；然后加入水和乙酸乙酯进行分液提取，收集乙酸乙酯相，于50℃以下的温度条件下浓缩至干，所得固体以异丙醚或甲基叔丁基醚进行重结晶。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，以3,5-二氯苯甲酰氯为原料，通过采用硼氢化钾、氯化锌配伍作为还原体系对3,5-二氯苯甲酰氯进行还原，克服了传统工业化生产中采用LiAlH4带来的温控困难、易燃易爆等安全性隐患和产率低的技术难题，使其条件温和易控、生产安全性高，同时获得产物易于纯化，且收得率高。其中，3,5-二氯苯甲醇的收得率为94%以上、羧胺三唑中间体的收得率为65%以上。由此，提供的3,5-二氯苯甲醇的制备方法能够有效满足药品生产质量及工业化大规模生产的需求。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中间体的制备方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明提供一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，包括如下步骤：
将3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；在还原反应结束后浓缩，制备粗产物；
于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取或加入甲苯进行提取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷或正庚烷进行重结晶。
上述3,5-二氯苯甲醇的制备方法，以3,5-二氯苯甲酰氯为原料，通过采用硼氢化钾、氯化锌配伍作为还原体系对3,5-二氯苯甲酰氯进行还原，规避了传统工业化生产中采用LiAlH4带来的温控困难、易燃易爆等安全性隐患和产率低的技术难题，条件温和易控、生产安全性高，同时获得产物易于纯化，且收得率高。其中，3,5-二氯苯甲醇的收得率为94%以上、羧胺三唑中间体的收得率为65%以上。由此，提供的3,5-二氯苯甲醇的制备方法能够有效满足药品生产质量及工业化大规模生产的需求。
在其中一个具体的示例中，3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1:(1.1~1.5) : (0.2~0.8)。进一步地，3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1:(1.1~1.3): (0.4~0.6)。
在其中一个具体的示例中，回流的温度为40℃~70℃。具体地，回流的温度包括但不限于：40℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、50℃、55、60℃、65℃、70℃。
在其中一个具体的示例中，溶剂为四氢呋喃。四氢呋喃能够在前述温度条件下回流，同时还能够提供偏碱性的反应环境，促进反应的进行，提高产物的收得率。
在其中一个具体的示例中，盐酸水溶液的质量浓度为1%~5%。具体地，盐酸水溶液的质量浓度包括但不限于：1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%。
在其中一个具体的示例中，盐酸水溶液与甲苯的质量比为(0.7~1):1。进一步地，盐酸水溶液与甲苯的质量比为(0.8~0.9):1。
在其中一个具体的示例中，重结晶在5℃~50℃温度条件下进行。具体地，重结晶的温度包括但不限于：5℃、10℃、13℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃。
本发明还提供了一种羧胺三唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
（1）按照如上所述的制备方法制备3,5-二氯苯甲醇；
（2）所述3,5-二氯苯甲醇与二甲基叔丁基氯硅烷在催化剂的作用下进行反应，制备3,5-二氯苄基叔丁基硅醚；
（3）所述3,5-二氯苄基叔丁基硅醚与对氯苯甲酰氯在催化剂的作用进行反应；所得反应物进行脱硅醚保护基反应，制备羧胺三唑中间体；
所述羧胺三唑中间体的结构如下所示：
在其中一个具体的示例中，步骤（2）包括如下步骤：
混合3,5-二氯苯甲醇、咪唑、二甲基甲酰胺和催化剂4-二甲氨基吡啶，降温至0℃以下，惰性气体保护下加入二甲基叔丁基氯硅烷，升温至28℃~30℃反应；所得反应物降温至3℃~7℃，然后加入正己烷和0.8N~1.2N盐酸水溶液进行分液提取，收集正己烷相，于60℃以下的温度条件下浓缩至干。
在其中一个具体的示例中，步骤（3）包括如下步骤：
于步骤（2）浓缩至干的产物中加入四氢呋喃，惰性气体保护下加入催化剂正丁基锂，加入过程中保持体系温度为-65℃~-75℃，加入完毕后保温40min~50min；然后加入对氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，继续保温3h~5h，加入1.8N~2.2N盐酸水溶液淬灭反应；所得反应物中加入浓盐酸进行脱硅醚保护基反应；然后加入水和乙酸乙酯进行分液提取，收集乙酸乙酯相，于50℃以下的温度条件下浓缩至干，所得固体以异丙醚或甲基叔丁基醚进行重结晶。
以下为具体的实施例，如无特别说明，实施例中采用的原料均为市售产品。
实施例中羧胺三唑中间体的制备方法的工艺路线如下：
实施例1
本实施例为一种羧胺三唑中间体的制备方法，步骤如下：
（1）在反应锅中加入氯化锌20公斤，THF 300公斤，硼氢化钾20公斤，加热至45℃回流2小时，保持回流状态下滴加3，5-二氯苯甲酰氯55公斤，再以少量THF淋洗加料管，加热至45℃回流并保持3小时。然后蒸THF至干，冷却至60℃以下，滴加水10公斤，然后加水至150公斤，同时加入3公斤盐酸，甲苯180公斤，分层并水洗甲苯液一次，以碳酸钠水溶液（2公斤碳酸钠加水150公斤溶解而成）洗涤甲苯液一次，水洗至中性．于100℃条件下减压蒸干甲苯，略冷却后加入正己烷50公斤，放料搅拌，冷却至20℃结晶，过滤，所得固体于50℃烘干，得3,5-二氯苯甲醇约44公斤（收得率为94.7%），熔点77℃~78℃（文献值为77℃~77.5℃）。
（2）在300L反应锅中投入步骤（1）制备得到的3,5-二氯苯甲醇44公斤，咪唑44公斤，催化剂（4-二甲氨基吡啶）140g，DMF 40公斤，体系温度降至0℃下，通氮气保护下加入二甲基叔丁基氯硅烷40公斤后，待体系温度上升至30℃时保温反应约5小时，检测反应完全后降温至约5℃，加入正己烷400L，1N盐酸600公斤开始提取，搅拌30分钟后静置分层，有机层复以1N盐酸600公斤洗涤，加入蒸馏水600公斤洗涤三次，有机相充分分水，加元明粉5公斤干燥。过滤上清液减压浓缩至干，回收正己烷，浓缩时全程温度不得高于60℃，蒸干后加入THF 100公斤，抽入1000L反应锅中，直接进行下一步反应。
（3）于1000L反应锅中通氮气二次去氧，夹套冷却至-80℃，开始滴加正丁基锂溶液250mol，滴加时保持温度在-65℃至-75℃之间，滴毕保温45分钟，滴加对氯苯甲酰氯47公斤（268mol）和THF 100L的混合物，继续保温4.5小时，缓慢加入2N盐酸12公斤，反应瓶放热温度自然升高，加入浓盐酸160公斤，室温搅拌22小时；加入冰水300L和乙酸乙酯300L萃取，水层再以200L乙酸乙酯提取，合并有机相以500L冰水洗一次，冰1N氢氧化钠500L洗二次，再以500L冰水和200L饱和盐水洗一次，最后以400L 0.1N盐酸洗一次，每次洗涤液均经200L乙酸乙酯提取后放掉，合并乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠4公斤搅拌干燥；减压浓缩回收溶剂至无液体蒸出（温度不得高于50℃，外温65℃），以异丙醚结晶去杂质，得固体物（羧胺三唑中间体）50公斤，产率为65.7%。
对比例1
本对比例为一种羧胺三唑中间体的制备方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：采用氯化铝等摩尔替换氯化锌。
具体步骤如下：
在反应锅中加入氯化铝19.5公斤，THF 150公斤，硼氢化钾20公斤，加热至45℃回流2小时，保持回流状态下滴加3，5-二氯苯甲酰氯55公斤，再以少量THF淋洗，加热至45℃回流并保持3小时。
检测发现未反应。
实施例2
本实施例为一种羧胺三唑中间体的制备方法，步骤同实施例1，区别在于：步骤（1）中用正庚烷替代正己烷，步骤（3）中用甲基叔丁基醚替代异丙醚。
具体步骤如下：
（1）在反应锅中加入氯化锌20公斤，THF 300公斤，硼氢化钾20公斤，加热至45℃回流2小时，保持回流状态下滴加3，5-二氯苯甲酰氯55公斤，再以少量THF淋洗加料管，加热至45℃回流并保持3小时。然后蒸THF至干，冷却至60℃以下，滴加水10公斤，然后加水至150公斤，同时加入3公斤盐酸，甲苯180公斤，分层并水洗甲苯液一次，以碳酸钠水溶液（2公斤碳酸钠加水150公斤溶解而成）洗涤甲苯液一次，水洗至中性。于100℃条件下减压蒸干甲苯，略冷却加入正庚烷50公斤，放料搅拌，冷却至20℃结晶，过滤，所得固体于50℃烘干，得3,5-二氯苯甲醇约43.8公斤（收得率为94%），熔点77℃~78℃（文献值为77℃~77.5℃）。
（2）在300L反应锅中投入步骤（1）制备得到的3,5-二氯苯甲醇43.8公斤，咪唑44公斤，催化剂（4-二甲氨基吡啶）140g，DMF 40公斤，体系温度降至0℃下，通氮气保护下加入二甲基叔丁基氯硅烷40公斤后，待体系温度上升至30℃并保温反应约5小时，检测反应完全后降温至约5℃，加入正己烷400L，1N盐酸600公斤开始提取，搅拌30分钟后静置分层，有机层复以1N盐酸600公斤洗涤，加入蒸馏水600公斤洗涤三次，有机相充分分水，加元明粉5公斤干燥。过滤上清液减压浓缩至干，回收正己烷，浓缩时全程温度不得高于60℃，蒸干后加入THF100公斤，抽入1000L反应锅中，直接进行下一步反应。
（3）于1000L反应锅中通氮气二次去氧，夹套冷却至-80℃，开始滴加正丁基锂溶液250mol，滴加时保持温度在-65℃至-75℃之间，滴毕保温45分钟，滴加对氯苯甲酰氯47公斤（268mol）和THF100L的混合物，继续保温4.5小时，缓慢加入2N盐酸12公斤，反应瓶放热温度自然升高，加入浓盐酸160公斤，室温搅拌22小时；加入冰水300L和乙酸乙酯300L萃取，水层再以200L乙酸乙酯提取，合并有机相以500L冰水洗一次，冰1N氢氧化钠500L洗二次，再以500L冰水和200L饱和盐水洗一次，最后以400L 0.1N盐酸洗一次，每次洗涤液均经200L乙酸乙酯提取后放掉，合并乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠4公斤搅拌干燥；减压浓缩回收溶剂至无液体蒸出（温度不得高于50℃，外温65℃），以甲基叔丁基醚结晶去杂质，得固体物（羧胺三唑中间体）49.3公斤，产率为64.9%。
实施例3
本实施例为一种羧胺三唑中间体的制备方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：硼氢化钾的摩尔量不同，步骤（1）中盐酸水溶液与甲苯的质量比不同。
具体步骤如下：
（1）在反应锅中加入氯化锌20公斤，THF 320公斤，硼氢化钾20公斤，加热至45℃回流2小时，冷却下滴加3，5-二氯苯甲酰氯55公斤，再以少量THF淋洗，加热至45℃回流3小时。然后蒸THF至干，冷却至60℃以下，滴加水10公斤，然后加水至128公斤，同时加入3公斤盐酸，甲苯180公斤，分层并水洗甲苯液一次，以碳酸钠水溶液（2公斤碳酸钠加水150公斤溶解而成）洗涤甲苯液一次，水洗至中性．于100℃条件下减压蒸干甲苯，略冷却加入正己烷50公斤，放料搅拌，冷却至20℃结晶，过滤，所得固体于50℃烘干，得3,5-二氯苯甲醇约44.3公斤（收得率为95.1%），熔点77℃~78℃（文献值为77℃~77.5℃）。
（2）在300L反应锅中投入步骤（1）制备得到的3,5-二氯苯甲醇44.3公斤，咪唑44公斤，催化剂（4-二甲氨基吡啶）140g，DMF 40公斤，体系温度降至0℃下，通氮气保护下加入二甲基叔丁基氯硅烷40公斤后，待体系温度上升至30℃并保温反应约5小时，检测反应完全后降温至约5℃，加入正己烷400L，1N盐酸600公斤开始提取，搅拌30分钟后静置分层，有机层复以1N盐酸600公斤洗涤，加入蒸馏水600公斤洗涤三次，有机相充分分水，加元明粉5公斤干燥。过滤上清液减压浓缩至干，回收正己烷，浓缩时全程温度不得高于60℃，蒸干后加入THF 100公斤，抽入1000L反应锅中，直接进行下一步反应。
（3）于1000L反应锅中通氮气二次去氧，夹套冷却至-80℃，开始滴加正丁基锂溶液250mol，滴加时保持温度在-65℃至-75℃之间，滴毕保温45分钟，滴加经过处理之对氯苯甲酰氯47公斤（268mol）和THF 100L的混合物，继续保温4.5小时，缓慢加入2N盐酸12公斤，反应瓶放热温度自然升高，加入浓盐酸160公斤，室温搅拌22小时；加入冰水300L和乙酸乙酯300L萃取，水层再以200L乙酸乙酯提取，合并有机相以500L冰水洗一次，冰1N氢氧化钠500L洗二次，再以500L冰水和200L饱和盐水洗一次，最后以400L 0.1N盐酸洗一次，每次洗涤液均经200L乙酸乙酯提取后放掉，合并乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠4公斤搅拌干燥；减压浓缩回收溶剂至无液体蒸出（温度不得高于50℃，外温65℃），以异丙醚结晶去杂质，得固体物（羧胺三唑中间体）50.3公斤，产率大于65.9%。
对比例2
本对比例为一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法（参考《抗癌新药L-651582的合成》中的合成方法），具体步骤如下：
无水THF（200mL）加至1L三颈瓶中，于5℃搅拌下分批加入LiAlH4（30g，0.75mol），5℃以下滴加3,5-二氯苯甲酸（65g，0.34mol）的无水THF（100mL）溶液，滴毕升至室温反应3h。加乙酸乙酯（300mL）稀释，滴水分解过量LiAlH4，抽滤，滤饼用乙酸乙酯（100mL）洗涤，滤液和洗液合并，用饱和食盐水（400mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液浓缩至干，剩余微黄色固体（51.6g）用正己烷重结晶，干燥，得白色固体3,5-二氯苯甲醇（45.2g，收得率75%），熔点77℃~78℃（文献值为77℃~77.5℃）。
对比例3
本对比例为一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：仅加热搅拌不回流。
具体步骤如下：
在反应锅中加入氯化锌20公斤，THF 300公斤，硼氢化钾20公斤，加热至45℃反应2小时，滴加3，5-二氯苯甲酰氯55公斤，再加热至45℃反应3小时。然后蒸THF至干，冷却至60℃以下，滴加水10公斤，然后加水至150公斤，同时加入3公斤盐酸，甲苯180公斤，分层并水洗甲苯液一次，以碳酸钠水溶液（2公斤碳酸钠加水150公斤溶解而成）洗涤甲苯液一次，水洗至中性．于100℃条件下减压蒸干甲苯，略冷却加入正己烷50公斤，放料搅拌，冷却至20℃结晶，过滤，所得固体于50℃烘干，得3,5-二氯苯甲醇约42公斤（收得率为90.12%），熔点77℃~78℃（文献值为77℃~77.5℃）。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌在溶剂中混合，加热至回流进行还原反应；在还原反应结束后浓缩，制备粗产物；所述回流的温度为40℃~50℃；
于所述粗产物中加入盐酸水溶液和甲苯进行萃取，收集甲苯相，以碱性水溶液和水洗涤至中性，然后浓缩至干，所得固体以正己烷或正庚烷进行重结晶；所述盐酸水溶液的质量浓度为1%~5%。
2.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述3,5-二氯苯甲酰氯与硼氢化钾、氯化锌的摩尔比为1:(1.1~1.5):(0.2~0.8)。
3.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述回流的温度为44℃~46℃。
4.根据权利要求1所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1~4任一项所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述盐酸水溶液的质量浓度为2%~3%。
6.根据权利要求1~4任一项所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述盐酸水溶液与所述甲苯的质量比为(0.7~1):1。
7.根据权利要求1~4任一项所述的3,5-二氯苯甲醇的制备方法，其特征在于，所述重结晶在5℃~50℃温度条件下进行。
8.一种羧胺三唑中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按照权利要求1~7任一项所述的制备方法制备3,5-二氯苯甲醇；
（2）所述3,5-二氯苯甲醇与二甲基叔丁基氯硅烷在催化剂的作用下进行反应，制备3,5-二氯苄基叔丁基硅醚；
（3）所述3,5-二氯苄基叔丁基硅醚与对氯苯甲酰氯在催化剂的作用进行反应，所得反应物进行脱硅醚保护基反应，制备羧胺三唑中间体；
所述羧胺三唑中间体的结构如下所示：
9.根据权利要求8所述的羧胺三唑中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）包括如下步骤：
混合所述3,5-二氯苯甲醇、咪唑、二甲基甲酰胺和催化剂4-二甲氨基吡啶，降温至0℃以下，惰性气体保护下加入所述二甲基叔丁基氯硅烷，升温至28℃~30℃反应；所得反应物降温至3℃~7℃，然后加入正己烷和0.8N~1.2N的盐酸水溶液进行分液提取，收集正己烷相，于60℃以下的温度条件下浓缩至干。
10.根据权利要求9所述的羧胺三唑中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）包括如下步骤：
于所述浓缩至干的产物中加入四氢呋喃，惰性气体保护下加入催化剂正丁基锂，加入过程中保持体系温度为-65℃~-75℃，加入完毕后保温40min~50min；然后加入对氯苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，继续保温3h~5h，加入1.8N~2.2N的盐酸水溶液淬灭反应；所得反应物中加入浓盐酸进行所述脱硅醚保护基反应；然后加入水和乙酸乙酯进行分液提取，收集乙酸乙酯相，于50℃以下的温度条件下浓缩至干，所得固体以异丙醚或甲基叔丁基醚进行重结晶。
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