CN115232092A - 一种10-乙酰多西他赛的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种10‑乙酰多西他赛的制备方法，其技术方案包括以下步骤，步骤S1，10‑DAB加入吡啶溶清，滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯，搅拌反应，反应完成后加水淬灭反应，得中间体I；步骤S2，将甲苯、4‑二甲氨基吡啶、中间体I和多西侧链酸混合后搅拌，混合液中滴加N,N’‑二环己基碳二亚胺，搅拌反应，得中间体II；步骤S3：中间体II加入乙酸乙酯和乙酸，搅拌溶清，缓慢加入锌粉，搅拌反应，得中间体III；步骤S4：将中间体III溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应，得中间体IV；步骤S5：将中间体IV用甲醇溶清，滴加盐酸甲醇溶液，搅拌反应，得10‑乙酰多西他赛成品；本发明的优点在于合成路线目的性强，减少副产物，提高目标产物的收率和纯度。

Description

一种10-乙酰多西他赛的制备方法

技术领域

本发明涉及抗癌药物合成技术领域，尤其涉及10-乙酰多西他赛的制备方法。

背景技术

多西他赛为紫杉烷类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。

多西他赛的一个杂质为10-乙酰多西他赛，结构式如下图式1所示，它被欧洲药典(EP)收录为杂质G。为了更好地与国际接轨，在多西他赛的质量研究中也需要对该杂质进行深入研究，因此需要制备高纯度的10-乙酰多西他赛。

目前公开号为CN102964316A名称为一种多西他赛合成中的基团保护方法，其公开了对10-脱乙酰基巴卡亭(Ⅲ)中的7位和10位的羟基进行保护，所使用的保护试剂为三苯基氯甲烷等。

目前，基本都是以多西他赛(结构式如下图式2)为原料，采用保护试剂如乙酰氯和三苯基氯甲烷等保护10位羟基得到10-乙酰多西他赛，采用这种方法合成选择性差，7位羟基和2’位羟基也会乙酰化，副反应发生概率大，导致杂质多，产品收率低。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其优点在于优先进行乙酰化10位羟基，再逐步进行侧链开环合成路线，避免了其他位乙酰化，合成路线目的性强，大大减少副产物，尽最大可能提高目标产物的收率和纯度。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种10-乙酰多西他赛的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1，10-DAB(10-去乙酰基巴卡亭III)加入吡啶溶清，滴加氯甲酸 -2,2,2-三氯乙酯，搅拌反应，反应完成后加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相经过酸洗、碱洗、盐洗之后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液后抽滤得中间体I；

步骤S2，将甲苯、4-二甲氨基吡啶、中间体I和多西侧链酸混合后搅拌，混合液中滴加N,N’-二环己基碳二亚胺，搅拌反应，反应完全后，加入水和乙酸乙酯终止反应得有机相，有机相离心收集滤液，滤液萃取，浓缩得中间体II；

步骤S3：中间体II加入乙酸乙酯和乙酸，搅拌溶清，缓慢加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，进行过滤和中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，结晶，抽滤干燥得中间体III；

步骤S4：将中间体III溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应，反应完成后加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相加饱和碳酸氢钠中和至中性，浓缩后抽滤得中间体IV；

步骤S5：将中间体IV用甲醇溶清，滴加盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应结束后，加水析出固体，抽滤、烘干得10-乙酰多西他赛粗品，10-乙酰多西他赛粗品使用重结晶溶剂结晶得10-乙酰多西他赛成品。

进一步的，在步骤S1中，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与中间体I的摩尔比范围为1～5:1；二氯甲烷与中间体I的质量比为3～10：1(W/W)，吡啶与中间体I的质量比为4.9～5.2：1(W/W)。

进一步的，在步骤S2中，多西侧链酸与中间体I的摩尔比为2～5:1，4-二甲氨基吡啶与中间体I的摩尔比为0.5～2：1；N,N’-二环己基碳二亚胺与中间体I的摩尔比为3～5:1；甲苯与中间体I的质量比为8～11(W/W)。

进一步的，在步骤S3中，锌粉与中间体II的摩尔比为20～30:1；乙酸乙酯与中间体II的质量比为13～14：1(W/W)；乙酸与中间体II的比例为3.8～4.2：1(W/W)。

进一步的，在步骤S4中，乙酸酐与中间体III的摩尔比为1～20：1；三氯化铈与中间体III的摩尔比为0.2～1:1；四氢呋喃与中间体III的质量比为10～20：1(W/W)。

进一步的，在步骤S5中，盐酸甲醇溶液的浓度为1mol/L，1mol/L的盐酸甲醇溶液和中间体IV的质量比为1.50～1.65(W/W)。

进一步的，在步骤S5中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮和正庚烷的三相组合。

进一步的，所述二氯甲烷的用量为10-乙酰多西他赛粗品的4～5倍(V/W)，所述丙酮的用量为10-乙酰多西他赛粗品的1～2倍(V/W)，制所述烷烃的用量为10-乙酰多西他赛粗品的6～7倍(V/W)。

进一步的，在步骤S1中，搅拌反应的温度范围是-10～10℃；

在步骤S2中，搅拌反应的温度范围是0～20℃；

在步骤S3中，搅拌反应的温度范围是10～20℃；

在步骤S4中，搅拌反应温度范围是-5～50℃；

在步骤S5中，搅拌反应温度范围是10～20℃。

进一步的，在步骤S1中，搅拌反应的反应时间范围是0.5～2h；

在步骤S2中，搅拌反应的反应时间范围是1～3h；

在步骤S3中，搅拌反应的反应时间范围是1～2h；

在步骤S4中，搅拌反应的反应时间范围是1～5h

在步骤S5中，搅拌反应的反应时间范围是3～5h。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1.首先10-DAB进行先乙酰化10位羟基，再进行附加侧链的工作，侧链开环的合成路线，制备过程中每步目的性强，减少副产物的产量，最大程度的提高目标产物的纯度和收率。

2.各个反应步骤中相关反应物选择最为合适地投料比例，促进反应向正向进行，并且避免引入过多的反应物，减少由于多余反应物对于目标产物生成的影响，有利于提高每个步骤目标产物的收率。

3.各个步骤的反应条件要求低，均匀可以在常压和室温的条件下进行，反应条件易于控制，各个步骤均不需要经过柱层析，粗品重结晶即可得到＞ 98％纯度的产品，并且相关制备操作简单，适合工业化生产。

附图说明

图1是10-乙酰多西他赛的制备方法的步骤示意图。

图2是10-乙酰多西他赛的制备方法的结构式流程示意图。

图3是实施例1中制备的10-乙酰多西他赛的MS图谱。

图4是实施例1中制备的10-乙酰多西他赛的¹HNMR图谱。

图5是实施例1中制备的10-乙酰多西他赛的¹³C NMR图谱。

具体实施方式

实施例1：

一种10-乙酰多西他赛的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：

步骤S1：将58.7g二氯甲烷、29.4g吡啶和6.0g 10-去乙酰基巴卡亭III(简称10-DAB)加入反应釜，搅拌，使之溶清，降温至0～5℃；将7.2g 氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯用3.99g二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在 0～10℃下搅拌反应30分钟，TLC监控反应。反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加约125.4g3mol/L的稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用16.5g 9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相分批转入旋转蒸发仪中减压蒸馏至无溶剂蒸出，得9.1g中间体I，收率为92.6％。

步骤S2：将78g甲苯、0.63g 4-二甲氨基吡啶、上述9.1g中间体I和 8.8g多西侧链酸加入反应釜，搅拌；将6.4g N,N’-二环己基碳二亚胺用 12.75g甲苯溶解后滴加到反应釜中，加完后控温10～20℃搅拌反应60分钟。反应结束后，加入30.2g纯化水和27.1g乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5 小时，离心收集滤液，用约30.6g 0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，水相用5.4g乙酸乙酯萃取，静置后分层，合并有机相，用9％氯化钠溶液洗涤两次(每次用16.5g氯化钠溶液)，有机相用24g无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至油状物，加入甲醇打浆后抽滤烘干得12.2g中间体II，收率为93.90％。

步骤S3：中间体II中加入180ml乙酸乙酯和45ml乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入12.6g锌粉，在10～15℃继续搅拌反应1小时。反应结束后，过滤，有机相用约110.3g 9％的碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入90ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入300ml正庚烷，继续搅拌1h。离心收集固体，烘干得7.8g中间体III，收率为88.0％。

步骤S4：取7.8g中间体III溶于90ml四氢呋喃中，加入0.5g三氯化铈，将反应液升温至15～25℃，滴加7.8g乙酸酐，滴完保温反应2h。反应结束后抽滤，滤饼加40.5g二氯甲烷和30.3g纯化水溶清，萃取，收集有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和至无明显气泡冒出，搅拌后静置分层，有机相先后用60.8g纯化水、60.2g饱和食盐水洗涤后静置分层，浓缩有机相至大量白色固体析出，抽滤烘干后得8.1g中间体IV，收率为99.3％。

步骤S5：将8.1g中间体Ⅳ和264ml甲醇加入反应釜中，搅拌使之溶清。控温15±5℃，开始滴加12.5g 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温10～20℃反应3h。反应结束后，缓慢加入500ml纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得10-乙酰多西他赛粗品6.3g。10-乙酰多西他赛粗品用31.5g 二氯甲烷和6.3g丙酮溶清，搅拌下加入37.8g正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干后得5.65g 10-乙酰多西他赛，收率为79.4％，纯度为99.3％。产品经MS、 1H NMR、13C NMR确证结构正确。

最终产物的10-乙酰多西他赛的结构式，如式3所示：

10-乙酰多西他赛的制备过程，相关产物结构变化如图2所示的流程进行。

最后进行10-乙酰多西他赛产物检测：

如图3所示，本实施例中的10-乙酰多西他赛的MS图谱，图示的10-乙酰多西他赛质荷比m/z＝872.34[M+Na]+，可以推断分子量为849.34，与目标化合物一致。

如图4所示，本实施例中10-乙酰多西他赛的¹HNMR图谱，其中，¹HNMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)＝8.10(2H,d,J＝7.4Hz,H₂₃),7.60(1H, t,J＝7.2Hz,H₂₅),7.49(1H,t,J＝7.6Hz,H₂₄),7.40(2H,overlapped with H₃₅,H₃₇,H₃₄),7.40(2H,overlapped with H₃₄,H₃₇,H₃₅),7.40(1H,overlapped with H₃₄,H₃₅,H₃₇),7.32(1H,d,J＝6.5Hz,H₃₆),6.29(1H,s,H₁₀),6.23(1H, s,H₁₃),5.67(1H,d,J＝6.9Hz,H₂),5.38(1H,d,J＝8.6Hz,H₅),5.26(1H, brs,31-OH),4.94(1H,d,J＝8.9Hz,H₃₂),4.62(1H,s,H₃₁),4.40(1H, dd,J＝6.8Hz,10.6Hz,H₇),4.30(1H,d,J＝8.3Hz,H₂₀),4.18(1H,d, J＝8.4Hz,H₂₀),3.80(1H,d,J＝6.8Hz,H₃),2.54(1H,m,H₆),2.37(3H, s,H₂₉),2.28(2H,d,J＝9.2Hz,H₁₄),2.24(3H,s,H₂₇),1.85(1H, overlappedwith H₁₈,H₆),1.85(3H,overlapped with H₆,H₁₈),1.68(3H, s,H₁₉),1.34(9H,s,H₄₀),1.27(3H,s,H₁₆/H₁₇),1.15(3H,s,H₁₆/H₁₇)；

如附图5所示，本实施例中10-乙酰多西他赛的¹³C NMR图谱，其中，¹³C NMR(500MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝203.655，171.209，170.169，167.063， 155.37，142.258，138.384，133.676，133.086，130.187，129.183， 128.854，128.689，128.082，126.756，84.407，81.157，80.237，79.093， 77.253，76.999，76.745，76.475，75.587，75.036，73.631，72.385， 72.142，58.606，45.658，43.225，35.611，35.525，28.172，26.771，22.586，21.851，20.803，14.8。

综上各种检测图谱所示，确定本实施例中最后所得目标产物是10-乙酰多西他赛。

实施例2：

一种10-乙酰多西他赛的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：将35.7g二氯甲烷、30.0g吡啶和6.0g 10-去乙酰基巴卡亭 III(简称10-DAB)加入反应釜，搅拌，使之溶清，降温至-10～0℃；将3.5g 氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯用2.1g二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在 -10～0℃下搅拌反应60分钟，TLC监控反应。反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加约123.8g 3mol/L的稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用17.2g 9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相分批转入旋转蒸发仪中减压蒸馏至无溶剂蒸出，得8.0g中间体I，收率为81.4％。

步骤S2：将76g甲苯、1.1g 4-二甲氨基吡啶、上述8.0g中间体I和9.2g 多西侧链酸加入反应釜，搅拌；将7.4g N,N’-二环己基碳二亚胺用12.0g 甲苯溶解后滴加到反应釜中，加完后控温0～10℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入28.2g纯化水和28.6g乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5小时，离心收集滤液，用约34.3g 0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，水相用5.4g 乙酸乙酯萃取，静置后分层，合并有机相，用9％氯化钠溶液洗涤两次(每次用16.5g氯化钠溶液)，有机相用24g无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至油状物，加入甲醇打浆后抽滤烘干得10.20g中间体II，收率为89.3％。

步骤S3：中间体II中加入158ml乙酸乙酯和40ml乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入13.1g锌粉，在15～20℃继续搅拌反应1.5小时。反应结束后，过滤，有机相用约108.7g 9％的碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入87ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入288ml正庚烷，继续搅拌1h。离心收集固体，烘干得6.6g中间体III，收率为89.0％。

步骤S4：取6.6g中间体III溶于70ml四氢呋喃中，加入0.88g三氯化铈，将反应液升温至-5～15℃，滴加3.8g乙酸酐，滴完保温反应3h。反应结束后抽滤，滤饼加40.8g二氯甲烷和28.3g纯化水溶清，萃取，收集有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和至无明显气泡冒出，搅拌后静置分层，有机相先后用55.9g纯化水、60.2g饱和食盐水洗涤后静置分层，浓缩有机相至大量白色固体析出，抽滤烘干后得6.7g中间体IV，收率为97.1％。

步骤S5：将6.7g中间体Ⅳ和222ml甲醇加入反应釜中，搅拌使之溶清。控温10～15℃，开始滴加10.8g 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温10～15℃反应4h。反应结束后，缓慢加入430ml纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得10-乙酰多西他赛粗品4.9g。10-乙酰多西他赛粗品用19.6g 二氯甲烷和7.4g丙酮溶清，搅拌下加入32g正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干后得4.1g 10-乙酰多西他赛，收率为69.7％，纯度为98.2％。

实施例3：

一种10-乙酰多西他赛的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：将20.5g二氯甲烷、31.2g吡啶和6.0g 10-去乙酰基巴卡亭 III(简称10-DAB)加入反应釜，搅拌，使之溶清，降温至5～10℃；将11.5g 氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯用6.3g二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在 5～10℃下搅拌反应1.5小时，TLC监控反应。反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加约120.8g 3mol/L的稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用16.2g 9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相分批转入旋转蒸发仪中减压蒸馏至无溶剂蒸出，得8.5g中间体I，收率为86.5％。

步骤S2：将93g甲苯、2.3g 4-二甲氨基吡啶、上述8.5g中间体I和17.8g 多西侧链酸加入反应釜，搅拌；将9.2g N,N’-二环己基碳二亚胺用12.0g 甲苯溶解后滴加到反应釜中，加完后控温15～20℃搅拌反应3小时。反应结束后，加入28.9g纯化水和29.4g乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5小时，离心收集滤液，用约32.1g 0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，水相用5.2g 乙酸乙酯萃取，静置后分层，合并有机相，用9％氯化钠溶液洗涤两次(每次用16.5g氯化钠溶液)，有机相用24g无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至油状物，加入甲醇打浆后抽滤烘干得10.94g中间体II，收率为90.2％。

步骤S3：中间体II中加入168ml乙酸乙酯和42ml乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入16.7g锌粉，在10～20℃继续搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，有机相用约112.2g 9％的碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入90ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入300ml正庚烷，继续搅拌1h。离心收集固体，烘干得7.2g中间体III，收率为90.54％。

步骤S4：取7.2g中间体III溶于140ml四氢呋喃中，加入1.9g三氯化铈，将反应液升温至30～50℃，滴加14.3g乙酸酐，滴完保温反应4h。反应结束后抽滤，滤饼加39.5g二氯甲烷和32.5g纯化水溶清，萃取，收集有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和至无明显气泡冒出，搅拌后静置分层，有机相先后用58.4g纯化水、59.8g饱和食盐水洗涤后静置分层，浓缩有机相至大量白色固体析出，抽滤烘干后得7.45g中间体IV，收率为99.0％。

步骤S5：将7.45g中间体Ⅳ和245ml甲醇加入反应釜中，搅拌使之溶清。控温15～20℃，开始滴加12.2g 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温15～20℃反应5h。反应结束后，缓慢加入475ml纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得10-乙酰多西他赛粗品5.4g。10-乙酰多西他赛粗品用37g二氯甲烷和14.8g丙酮溶清，搅拌下加入44g正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干后得4.3g 10-乙酰多西他赛，收率为65.7％，纯度为98.5％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1，10-DAB(10-去乙酰基巴卡亭III)加入吡啶溶清，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，搅拌反应，反应完成后加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相经过酸洗、碱洗、盐洗之后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液后抽滤得中间体I；

步骤S2，将甲苯、4-二甲氨基吡啶、中间体I和多西侧链酸混合后搅拌，混合液中滴加N,N’-二环己基碳二亚胺，搅拌反应，反应完全后，加入水和乙酸乙酯终止反应得有机相，有机相离心收集滤液，滤液萃取，浓缩得中间体II；

步骤S3：中间体II加入乙酸乙酯和乙酸，搅拌溶清，缓慢加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，进行过滤和中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，结晶，抽滤干燥得中间体III；

步骤S4：将中间体III溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应，反应完成后加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相加饱和碳酸氢钠中和至中性，浓缩后抽滤得中间体IV；

步骤S5：将中间体IV用甲醇溶清，滴加盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应结束后，加水析出固体，抽滤、烘干得10-乙酰多西他赛粗品，10-乙酰多西他赛粗品使用重结晶溶剂结晶得10-乙酰多西他赛成品。

2.根据权利要求1所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与中间体I的摩尔比范围为1～5:1；二氯甲烷与中间体I的质量比为3～10：1(W/W)，吡啶与中间体I的质量比为4.9～5.2：1(W/W)。

3.根据权利要求2所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，多西侧链酸与中间体I的摩尔比为2～5:1，4-二甲氨基吡啶与中间体I的摩尔比为0.5～2：1；N,N’-二环己基碳二亚胺与中间体I的摩尔比为3～5:1；甲苯与中间体I的质量比为8～11(W/W)。

4.根据权利要求3所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，锌粉与中间体II的摩尔比为20～30:1；乙酸乙酯与中间体II的质量比为13～14：1(W/W)；乙酸与中间体II的比例为3.8～4.2：1(W/W)。

5.根据权利要求4所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，乙酸酐与中间体III的摩尔比为1～20：1；三氯化铈与中间体III的摩尔比为0.2～1:1；四氢呋喃与中间体III的质量比为10～20：1(W/W)。

6.根据权利要求5所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，盐酸甲醇溶液的浓度为1mol/L，1mol/L的盐酸甲醇溶液和中间体IV的质量比为1.50～1.65(W/W)。

7.根据权利要求6所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮和正庚烷的三相组合。

8.根据权利要求7所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷的用量为10-乙酰多西他赛粗品的4～5倍(V/W)，所述丙酮的用量为10-乙酰多西他赛粗品的1～2倍(V/W)，制所述烷烃的用量为10-乙酰多西他赛粗品的6～7倍(V/W)。

9.根据权利要求8所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：

在步骤S1中，搅拌反应的温度范围是-10～10℃；

在步骤S2中，搅拌反应的温度范围是0～20℃；

在步骤S3中，搅拌反应的温度范围是10～20℃；

在步骤S4中，搅拌反应温度范围是-5～50℃；

在步骤S5中，搅拌反应温度范围是10～20℃。

10.根据权利要求9所述的一种10-乙酰多西他赛的制备方法，其特征在于：

在步骤S1中，搅拌反应的反应时间范围是0.5～2h；

在步骤S2中，搅拌反应的反应时间范围是1～3h；

在步骤S3中，搅拌反应的反应时间范围是1～2h；

在步骤S4中，搅拌反应的反应时间范围是1～5h

在步骤S5中，搅拌反应的反应时间范围是3～5h。

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