CN116159601B - 艾日布林中间体及其制备方法 - Google Patents
艾日布林中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116159601B CN116159601B CN202211552941.7A CN202211552941A CN116159601B CN 116159601 B CN116159601 B CN 116159601B CN 202211552941 A CN202211552941 A CN 202211552941A CN 116159601 B CN116159601 B CN 116159601B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- eribulin
- preparation
- reaction
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 title abstract description 23
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 title abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 6
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 18
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKXCNOSKBLGEMQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethenyl(trimethyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)C=CBr FKXCNOSKBLGEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DJXDHDYQDMVTPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-trimethylsilylpent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(C=C)[Si](C)(C)C DJXDHDYQDMVTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 but not limited to Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
- B01J31/34—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of chromium, molybdenum or tungsten
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种艾日布林中间体及其制备方法，具体提供了一种以甲基环己酮作为艾日布林多个中间体的羟基保护基，进而提供了结构全新的中间体，以及这些中间体的制备方法。与现有技术相比，本发明提供的艾日布林中间体制备方法收率高，多个步骤减少了铬试剂的使用，大大降低生产成本，并减少环境污染；此外本发明还提供了由这些中间体制备艾日布林的方法，本发明提供的该方法能够显著提高艾日布林的总收率。
Description
本申请是申请号为2019101970718，申请日为2019年03月15日，发明名称为“艾日布林中间体及其制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。
背景技术
甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名HALAVEN。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药。甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。
WO9965894首次公开了艾日布林的结构，并报道了涵盖艾日布林的通式化合物及其各中间体片段的合成方法，该方法反应步骤繁琐，总收率低。
Kishi等报道了一种艾日布林关键中间体A(下式A)的制备方法，具体如下：
该制备方法中，原料D-古洛糖酸内酯的羟基采用环己酮保护，至合成化合物B的总收率为19.2％，并且合成化合物B的NHK反应中铬试剂用量通常是400mol％～1600mol％之间，成本高，而且重金属污染环境。由此再合成艾日布林，总收率更低，难以在放大生产中应用。
发明内容
针对现有技术中间体A的合成方法中存在的缺点，本发明提供一种艾日布林关键中间体A的制备方法，该方法收率高，操作简单，质量可控且纯度较高，环境友好，适合大规模生产应用。
首先，本发明提供了一种化合物AL01的制备方法，包括：将D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮或其衍生物进行缩合反应，得到化合物AL01：
其中R1为H，C1～6烷基，或被卤素取代的C1～6烷基；优选，所述缩合反应是在路易斯酸的催化条件下进行；进一步的优选，D-古洛糖酸内酯的投料量为1摩尔当量，路易斯酸的用量为0.01～0.05摩尔当量，反应温度为120～150℃；更优选的，所述路易斯酸为无水氯化锌。
本发明另一方面，还提供了一种艾日布林中间体B的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用前由D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮或其衍生物进行缩合反应，制备化合物AL01；
优选的，将D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮，在合适的溶剂(如甲苯溶液)中，合适的催化剂如无水氯化锌作用下，缩合，得到化合物AL01。进一步的优选，无水氯化锌用量为0.01～0.05摩尔当量；反应温度为120～150℃；4-甲基环己酮的用量为2～4摩尔当量；
(2)将化合物AL01通过还原反应，转化成化合物AL02：
其中，优选的，将化合物AL01加入到合适的溶剂(如甲苯)中，然后冷却下缓慢加入DIBALH，通过还原反应，得到化合物AL02；
(3)将化合物AL02溶解于四氢呋喃，在碱性条件下与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦反应，得到化合物AL03
其中，优选，碱性条件所用碱为NaHMDS；
(4)将化合物AL03加入到反应溶液中，在OsO4催化下，与N-甲基吗啉N-氧化物反应，转化成化合物AL04：
其中，优选反应溶剂为丙酮和水，进一步的优选，丙酮与水的用量比为4～6:1(v/v)；OsO4的用量为0.03～0.05摩尔当量，反应温度为-5～5℃；
(5)将化合物AL04的羟基选择性用乙酰基保护，转化成化合物AL05：
其中，优选，以乙酸和乙酸酐作为反应溶剂，加入无水氯化锌，进行反应；
(6)将化合物AL05与3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯及BF3·Et2O反应，转化成化合物AL06：
其中，优选以乙腈为反应液，加入3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯、BF3·Et2O进行反应；
(7)将化合物AL06在碱性条件下进行环合，得到化合物AL07：
其中，优选以四氢呋喃为反应溶剂，使化合物AL06与苄基三甲基氢氧化铵反应，转化成化合物AL07；
(8)将化合物AL07通过氧化反应，转化成化合物AL08
其中，优选以乙酸乙酯和水作为反应溶剂，以NaIO4为氧化剂；
(9)将化合物AL08与1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯反应，转化成化合物B
其中R1为H，C1～6烷基，或被卤素取代的C1～6烷基，优选的，R1为H；
其中，优选，以DMF为溶剂，向反应体系中加入化合物AL08，NiX2，CrCl2，铝屑和三甲基氯硅烷，，以及1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯，搅拌反应，得到化合物B，其中，NiX2为NiBr2或NiCl2，进一步的优选，化合物AL08投料量为1摩尔当量，NiX2用量为0.02～0.08摩尔当量、CrCl2用量为0.1～0.3摩尔当量，1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯用量为2～3摩尔当量，铝屑用量为2.0～4.0摩尔当量，三甲基氯硅烷用量为2.5～4.5摩尔当量。
在本发明的第三方面，提供了一种化合物A的制备方法，包括，由化合物B脱去缩酮保护，转化成化合物A：
其中R1为H，C1～6烷基，或被卤素取代的C1～6烷基，优选地，R1为H，优选的，所述化合物B由前述方法制备。
另一方面，本发明还提供了一种艾日布林的制备方法，包括，采用前述方法制备化合物AL01，再以化合物AL01为中间体制备艾日布林或其甲磺酸盐；或者，采用前述方法制备化合物B，再以化合物B为中间体制备艾日布林或其甲磺酸盐；或者，采用前述方法制备化合物A，再以化合物A制备艾日布林或其甲磺酸盐。
本发明的另一方面，还提供了如下化合物：
其中，R1为H，C1～6烷基，或被卤素取代的C1～6烷基，优选R1为H或甲基。
本发明所述的C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，或环烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，叔丁基，2-甲基丙基，正己基，环己基；所述的卤素是指F，Cl，Br和I；所述“被卤素取代的C1～6烷基”是一个或多个C1～6烷基中的氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。除非有特别说明，本发明中所述的“当量”，均是指摩尔当量。
与现有技术相比，本发明首次提出以甲基环己酮替代环己酮保护原料D-古洛糖酸内酯的羟基，采用路易斯酸进行催化，反应收率显著提高，例如可以实现将合成化合物AL01的收率由现有技术的65％能够提升到87％，并且与现有技术相比，该步反应不需要用到铬试剂，显著降低生产成本，并减少环境污染；另外，本发明首次采用新的化合物AL01～AL08制备艾日布林中间体B，路线新颖，并且，多个中间体制备方法简单，异构体纯度高，有利于下一步化合物B，化合物A以及艾日布林的制备和收率的提高，例如，采用化合物AL03制备化合物AL04时，化合物AL04的异构体比例由4～5:1提高到8～9:1。
另外，本发明步骤(9)采用改进的NHK反应，向反应体系中加入NiBr2或NiCl2、CrCl2、铝屑和三甲基氯硅烷，将化合物AL09还原成化合物B，大大降低了铬试剂的用量，例如，铬试剂用量可以降低至0.2mol％，不仅降低了生产成本，还减少了铬试剂对环境造成的重金属污染。
另外，本发明的提供的路线收率显著提高。例如，本发明下文的实施例证明，从D-古洛糖酸内酯为起始物料计算，制备化合物B的整条路线收率，与现有技术相比，能够从19.2％提高到33.7％。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的技术方案以及优选实施方式做进一步解释和说明。
实施例1化合物I的制备：
20.0g D-古洛糖酸内酯、31.5g对甲基环己酮、100ml甲苯和0.31g无水氯化锌，搅拌回流反应10小时，同时通过油水分离器除去水分。反应混合物冷却后，依次用50ml碳酸氢钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩除去部分甲苯后，加入200ml正庚烷，加热回流2小时，冷却至40℃搅拌2小时。过滤干燥，得到35.8g化合物Ⅰ。
实施例2化合物II的制备
32.9g化合物Ⅰ溶解于180ml甲苯，冷却至-10℃，缓慢加入79ml DIBALH(1.5M甲苯溶液)，控制温度不超过-10℃，搅拌30分钟，将反应液加入酒石酸钾钠溶液中，混合物升至室温，搅拌4小时。过滤分层，用70ml甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，干燥过滤，浓缩，得到33.7g化合物Ⅱ。
实施例3化合物III的制备
33.0g化合物Ⅱ溶解于100ml四氢呋喃，加入69.0g(甲氧基甲基)三苯基氯化膦，加热至30℃，缓慢滴加溶有35.3g NaHMDS的80ml四氢呋喃溶液，控制温度在30-35℃。滴毕后，30℃搅拌反应5小时，加入100ml盐水、100ml水、167ml甲基叔丁基醚。搅拌分层，搅拌下，有机相缓慢加入100g 20％氢氧化钠溶液。分离得到有机层，浓缩得到式(Ⅲ)所示的化合物粗品。粗品用160ml正庚烷和17g硅藻土搅拌1小时后。过滤，滤饼用170g正庚烷洗涤。滤液浓缩至约100ml，加入60g甲醇和180g水溶解，用200g正庚烷萃取三次。合并有机层，浓缩得到32.3g化合物Ⅲ。
实施例4化合物IV的制备
33.0g化合物Ⅲ溶于80ml丙酮和15ml水中，加入20.5g N-甲基吗啉N-氧化物，冷却至-5～5℃。加入1.1ml OsO4(0.3M水溶液)，-5～5℃下搅拌反应10小时。过滤，用预冷(-5～0℃)的23ml丙酮/水(1/1,体积比)洗涤固体两次，干燥，得到25.0g化合物Ⅳ。
实施例5化合物V的制备
19.9g化合物Ⅳ悬浮于20ml乙酸和70g乙酸酐中，加入4.0g无水氯化锌，室温下搅拌反应24小时。反应液加入200g冰水中，搅拌下加入100ml乙酸乙酯，分层。水层用100ml乙酸乙酯再次萃取。合并的有机层依次用100ml盐水、100ml 1％氢氧化钠水溶液和100ml盐水洗涤。浓缩有机层，粗浓缩物溶解于80ml 20％乙酸乙酯/正庚烷中，经硅胶过滤，用20％乙酸乙酯/正庚烷洗涤硅胶，浓缩有机层，得到22.6g化合物Ⅴ。
实施例6化合物VI的制备
0-5℃下，21.2g化合物Ⅴ溶于320ml乙腈中，加入19.8ml 3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯，加入11.5ml BF3·Et2O，保持温度为0-5℃，搅拌反应12小时。将反应液加至400ml饱和碳酸氢钠中，用200ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用200ml盐水洗涤，干燥浓缩得到21.2g化合物Ⅵ。
实施例7化合物VII的制备
室温下，21.3g化合物Ⅵ溶于210ml四氢呋喃中，加入77ml苄基三甲基氢氧化铵，搅拌反应2小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物溶于60ml 50％乙酸乙酯/正庚烷中，通过短硅胶柱，400ml乙酸乙酯洗脱，滤液用100ml盐水洗涤，有机相浓缩得到13.9g化合物Ⅶ。
实施例8化合物VIII的制备
0-5℃下，13.1g化合物Ⅶ溶于70ml乙酸乙酯和70ml水中，分批加入7.6g NaIO4，搅拌反应1.5小时。过滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，分层，水相用70ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用70g饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥浓缩，得到11.8g化合物Ⅷ。
实施例9化合物B的制备
氩气保护下，严格保证反应容器无水无氧，加入9.8g化合物Ⅷ，0.17g NiBr2，0.66g CrCl2，1.65g铝屑，10.2ml三甲基氯硅烷，50ml DMF，降温至0-3℃，搅拌30分钟。滴加9.61g 1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯，保持温度低于30℃。滴毕后，在室温下搅拌反应24小时。加入20ml甲醇/水(1/1,体积比)，搅拌10分钟。加入320ml甲基叔丁基醚，搅拌10分钟，将反应混合液转移至250ml 1N盐酸和100ml水中。搅拌分层，水层用100ml甲基叔丁基醚反萃取两次，合并的有机层依次用150ml 1％氯化钠溶液两次和150ml盐水洗涤。干燥浓缩有机层，经制备纯化，得到10.2g化合物B。
实施例10化合物A的制备方法
10.2g化合物B悬浮于50g 50％乙酸水溶液中，加热至85℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，50g正庚烷洗涤两次，收集水层。向水层滴加10％KHCO3溶液，调节pH至7，50g甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗涤一次。浓缩后，20g甲基叔丁基醚溶解残余物中，加热至溶解，再加入80g正庚烷，溶解析晶，过滤干燥，得到6.5g化合物。
由化合物A制备艾日布林或其甲磺酸盐的方法参考现有技术，包括但不限于WO9965894公开的方法。
对比实施例，研究加入不同还原剂对制备化合物B的影响
参考实施例9的方法，按照以下投料比制备化合物B：
| 实施例 | CrCl2 | NiBr2/NiCl2 | Al | Me3SiCl2 | 收率(％) |
| 1 | 0.2 | 0.04 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0.2 | 0.04 | 2.3 | 0 | 0 |
| 3 | 0.2 | 0.04 | 0 | 3.0 | 0 |
| 4 | 0.1 | 0.04 | 4.0 | 2.5 | 70％ |
| 5 | 0.2 | 0.01 | 2.0 | 4.5 | 72％ |
| 6 | 0.2 | 0.04 | 2.5 | 3.5 | 79％ |
| 7 | 0.3 | 0.04 | 2.3 | 3.0 | 80％ |
| 8 | 0.2 | 0.06 | 3.0 | 3.0 | 78％ |
| 9 | 0.3 | 0.08 | 2.3 | 3.0 | 85％ |
由以上可以看出，当CrCl2投料为0.1～0.3为当量，NiBr2/NiCl2投料为0.02～0.08当量，即在催化剂组合物中CrCl2摩尔百分比为1.5％～5.3％，NiBr2/NiCl2摩尔百分比为0.1％～1.4％时，Al和Me3SiCl2都是反应必须的，少加入其中任何一项，都将极大的影响反应收率。
Claims (6)
1.一种催化剂组合物，其特征在于：包括NiX2，CrCl2，铝屑和三甲基氯硅烷，其中，NiX2为NiBr2或NiCl2。
2.根据权利要求1所述的催化剂组合物，其特征在于：所述NiX2与CrCl2用量的摩尔比为0.01～0.08：0.1～0.3。
3.根据权利要求1或2所述的催化剂组合物，其特征在于：所述CrCl2摩尔百分比为1.5％～5.3％，所述NiX2摩尔百分比0.1％～1.4％。
4.根据权利要求1或2所述的催化剂组合物，其特征在于：所述铝屑与三甲基氯硅烷用量的摩尔比为2～4：2.5～4.5。
5.如权利要求1所述的催化剂组合物在制备化合物B中的用途。
6.如权利要求1所述的催化剂组合物在过程I中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211552941.7A CN116159601B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910197071.8A CN111689982B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
| CN202211552941.7A CN116159601B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910197071.8A Division CN111689982B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116159601A CN116159601A (zh) | 2023-05-26 |
| CN116159601B true CN116159601B (zh) | 2024-07-23 |
Family
ID=72475894
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910197071.8A Active CN111689982B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
| CN202211552941.7A Active CN116159601B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910197071.8A Active CN111689982B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN111689982B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111689982B (zh) * | 2019-03-15 | 2023-04-07 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
| CN113024589A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111689982A (zh) * | 2019-03-15 | 2020-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10361794B3 (de) * | 2003-12-31 | 2005-10-06 | Schering Ag | Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese |
| CN109180615A (zh) * | 2004-06-03 | 2019-01-11 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备软海绵素b的类似物的中间体 |
| USRE45324E1 (en) * | 2004-06-03 | 2015-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of analogs of halichondrin B |
| CN102421782B (zh) * | 2009-04-14 | 2015-04-22 | 日产化学工业株式会社 | 制备四氢吡喃化合物的方法和其中间体 |
| DK2460801T3 (da) * | 2009-07-28 | 2014-09-22 | Ono Pharmaceutical Co | Bicyklisk forbindelse samt anvendelse deraf til medicinske formål |
| KR20170092619A (ko) * | 2014-12-04 | 2017-08-11 | 세라마테크, 인코오포레이티드 | 소듐-할로겐 2차 전지 |
| CN105713031B (zh) * | 2014-12-05 | 2021-05-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
| CN105251526B (zh) * | 2015-10-27 | 2017-11-10 | 昆明理工大学 | 一种核壳材料催化剂的制备方法及其应用 |
| WO2018075887A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | General Electric Company | Producing titanium alloy materials through reduction of titanium tetrachloride |
| US10865212B2 (en) * | 2017-01-02 | 2020-12-15 | Yonsung Fine Chemical Co.. Ltd. | Intermediate for preparing eribulin mesylate and process for preparing the same |
| CN106946906A (zh) * | 2017-05-05 | 2017-07-14 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-03-15 CN CN201910197071.8A patent/CN111689982B/zh active Active
- 2019-03-15 CN CN202211552941.7A patent/CN116159601B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111689982A (zh) * | 2019-03-15 | 2020-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116159601A (zh) | 2023-05-26 |
| CN111689982B (zh) | 2023-04-07 |
| CN111689982A (zh) | 2020-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113754665B (zh) | 一种核苷类化合物的制备方法 | |
| CN102285947B (zh) | 卡巴他赛的合成方法 | |
| CN116159601B (zh) | 艾日布林中间体及其制备方法 | |
| CN102317256A (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| JP2018512066A (ja) | デオキシコール酸の作製方法 | |
| CN113135876B (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
| CN104744360B (zh) | 一种合成茚达特罗的新方法 | |
| CN113754614B (zh) | 一种7-甲氧基多西他赛的制备方法 | |
| CN113666889B (zh) | 一种10-甲氧基多西他赛的制备方法 | |
| WO2021218041A1 (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
| CN112441998B (zh) | 一种艾日布林中间体的制备方法 | |
| CN101381356B (zh) | 辛伐他汀的制备方法 | |
| CN113214263B (zh) | 瑞德西韦关键中间体的一种合成方法 | |
| CN113024576B (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
| CN109553609B (zh) | 一种卡格列净的制备方法 | |
| CN111793047B (zh) | 一种艾日布林中间体的制备方法 | |
| CN108707080B (zh) | 一种利奈唑胺及其中间体的环保合成方法 | |
| CN111377822B (zh) | 一种维兰特罗的制备方法 | |
| CN113024589A (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
| CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| CN111138386A (zh) | 一种多西他赛的半合成方法 | |
| CN104592253B (zh) | 一种替西罗莫司的新合成方法 | |
| CN114478672B (zh) | 一种he3286的合成方法 | |
| CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
| CN108250262A (zh) | 一种制备奥贝胆酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |