CN102421782B - 制备四氢吡喃化合物的方法和其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种方案中所示的制备由通式(5)表示的四氢吡喃化合物的方法。因此，以高收率并且伴随着高选择性而不使用高度毒性试剂以得到四氢吡喃衍生物，并且可以提供工业有用的制备四氢吡喃衍生物的方法和其的中间体。在式(1)-(5)中，R1和R2各自独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，并且R1和R2可以结合而形成亚烷基、由此形成环；以及R3和R4各自独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，并且R3和R4可以结合而形成亚烷基、由此形成环。

Description

制备四氢吡喃化合物的方法和其中间体
技术领域
本发明涉及一种制备可用作医学中间体的四氢吡喃化合物的方法，并且还涉及其中间体。
背景技术
由下式(8)表示的四氢吡喃衍生物是重要的作为例如用于药物的起始材料的化合物(专利文献1)。作为现有的制备方法，已知有由5-烷氧基-4-戊烯-1-醇进行制备的方法(专利文献1)和由5-己烯-1-醇进行合成的方法(非专利文献1)。
然而，由于使用高度毒性的锇，因此专利文献1的制备方法不被接受为实际方法。
另一方面，当进行其中合成上述化合物同时采用如非专利文献1中所述的方法的尝试时，发现反应收率和立体选择性低，以致于该方法不适合于定量合成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/118565小册子
非专利文献
非专利文献1：Pure Appl.Chem.，(2003)，75(1)，1-17
发明内容
本发明将解决的问题
本发明在如上所述的这些情形下作出，并且其目的是提供工业有用的四氢吡喃衍生物的制备方法及其中间体，所述方法中可以不使用高度毒性的试剂以高收率和高选择性来获得四氢吡喃衍生物。
用于解决问题的方式
为了实现上述目的，本发明人对有效并且能够实现定量合成的制备四氢吡喃衍生物的方法作了广泛研究，结果发现其中可以不使用高度毒性的锇以高收率和高立体选择性来获得预期产物的工业上适用的制备方法，由此实现本发明的完成。
更特别地，本发明提供
1.一种制备由以下通式(3)表示的化合物的方法，其特征在于，包括使由通式(1)表示的化合物与由通式(2)表示的化合物反应
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
(其中X表示卤原子，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
[化学式4]
(其中R1、R2、R3和R4分别具有与上面定义相同的含义)。
2.一种制备由以下通式(4)表示的化合物的方法，其特征在于，包括用还原剂还原由通式(3)表示的化合物
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
(其中R1、R2、R3和R4分别具有与上面定义相同的含义)。
3.2的制备方法，其中还原剂是胺硼烷。
4.一种制备由以下通式(5)表示的化合物的方法，其特征在于，包括用臭氧氧化由通式(4)表示的化合物
[化学式7]
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
(其中R1和R2分别具有与上面定义相同的含义)。
5.一种制备由通式(5)表示的化合物的方法，其特征在于，包括第一步骤：使由通式(1)表示的化合物与由通式(2)表示的化合物反应，由此制备由通式(3)表示的化合物；
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
[化学式10]
(其中X表示卤原子，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
(其中R1、R2、R3和R4分别具有与上面定义相同的含义)
第二步骤：还原由通式(3)表示的化合物，由此制备由通式(4)表示的化合物；和
(其中R1、R2、R3和R4分别具有与上面定义相同的含义)
第三步骤：用臭氧氧化由通式(4)表示的化合物，由此得到由通式(5)表示的化合物。
(其中R1和R2分别具有与上面定义相同的含义)
6.如1-5任一项所述的制备方法，其中R1和R2连接而形成具有4-6个碳原子的亚烷基。
7.如1-5任一项所述的制备方法，其中R1和R2连接而形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子。
8.一种由结构式(3)表示的化合物
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)。
9.由结构式(6)表示的8的化合物，其中R1和R2连接而形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子，
10.一种由结构式(4)表示的化合物
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环，并且R3和R4独立地表示氢原子或者线型、支化或环状烷基，条件是R3和R4可以连接而形成亚烷基、由此形成环)。
11.由结构式(7)表示的10的化合物，其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子，
12.一种制备由以下通式(1)表示的化合物的方法，其特征在于，包括通过使用对甲苯磺酸/吡啶络合物作为催化剂，使由式(11)表示的D-古洛糖酸γ-内酯化合物与由通式(12)表示的化合物反应，
(其中R1和R2独立地表示氢原子，线型、支化或环状烷基，或者可以具有取代基的芳基，条件是R1和R2可以连接而形成亚烷基、由此形成环)，
[化学式20]
(其中R1和R2分别具有与上面定义相同的含义)。
发明的有利效果
根据本发明，可以在温和条件下不使用锇化合物以高收率和高选择性大规模制备可用作医学中间体的由通式(5)表示的四氢吡喃化合物，使得证明本发明的制备方法可用作工业方法。
具体实施方式
现在更详细地描述本发明。
将注意由n表示正、由i表示异，由s表示仲，由t表示叔，由c表示环，由o表示邻，由m表示间，和由p表示对，当它们在下文出现时。
在本发明的实践中，线型、支化或环状烷基并不关键并且优选为具有1-10个碳原子的一类。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、1-甲基正丁基、2-甲基正丁基、3-甲基正丁基、1，1-二甲基正丙基、环戊基、2-甲基环丁基、正己基、1-甲基正戊基、2-甲基正戊基、1，1-二甲基正丁基、1-乙基正丁基、1，1，2-三甲基正丙基、环己基、1-甲基环戊基、1-乙基环丁基、1，2-二甲基环丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
通过连接R1和R2或者R3和R4而形成的亚烷基并不关键，并且优选具有1-10个碳原子的这类亚烷基，包括亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基等。
可以具有取代基的芳基包括，例如苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、二甲苯基、联苯基、萘基等基团。
卤原子包括氟、氯、溴和碘原子。
在上述那些取代基中，优选通过连接它们而使R1和R2形成具有4-6个碳原子的亚烷基，并且更优选形成具有5个碳原子的亚烷基。更特别地，优选四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基，其中更优选五亚甲基。
R3和R4各自优选为氢原子。
X优选为氯原子或溴原子。
由通式(X)表示的化合物缩写成化合物(X)表示。
本发明的化合物(5)的制备方法示于以下方案中。将注意在本发明的制备方法中充当起始材料的化合物(1)可以根据专利文献1中所述的方法制备。
(其中R1-R4和X分别具有如上文定义的相同含义)。
[1]第一步骤
第一步骤是其中化合物(1)和化合物(2)反应来制备化合物(3)的步骤。
尽管可以使用商业出售的一类作为化合物(2)，但可以使用适宜地由相应的卤化物和镁制备的一类。卤原子优选为氯原子或溴原子。
反应溶剂并不关键，只要其在反应条件下稳定并且惰性而不阻止反应。
可用的溶剂包括，例如醚(例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)，脂族烃(例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)，和芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯、莱等)，尽管不限于此。这些反应溶剂可以根据反应情形中的容易性适宜地选择，并且可以单独或者以两种或更多种的混合物使用。
在本发明的实践中，优选醚并且更优选四氢呋喃。
相对于化合物(1)的单位摩尔当量，化合物(2)的量可以为约1.0-1.5摩尔当量，更优选1.05-1.20摩尔当量。尽管化合物(2)通常作为可商购获得的四氢呋喃溶液使用，但可以向其中加入在反应条件下稳定并且惰性而不阻止反应的其他溶剂。其他溶剂的加入使得在反应体系中容易地使用，不会造成试剂沉淀。
这类溶剂包括醚(例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二氧杂环己烷等)，芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯、莱、四氢化萘等)，和烷氧基烷烃(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)，其中优选烷氧基烷烃并且更优选二甲氧基乙烷。
数量可以为使用的四氢呋喃溶液的5-50％体积，尽管不限于此。
反应温度优选为约-70至0℃，更优选-50至-30℃。
在该步骤中用作起始材料的化合物(1)可以是精制的一类或者未精制的一类。更特别地，可以通过使用根据专利文献1中所述的方法得到的化合物(1)的精制产物、或者通过将第一步骤中使用的溶剂和试剂加入到通过专利文献1中所述的方法得到的化合物(1)的反应溶液中而进行反应。
注意对于根据专利文献1的方法合成化合物(1)，除了对甲苯磺酸水合物外，可以使用对硝基苯磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸/吡啶络合物、苯磺酸、硫酸等作为催化剂。
尤其是当使用对甲苯磺酸/吡啶络合物时，化合物(1)中含有的环己酮的自缩合二聚物产物的量可以从大约现有的4％减少至1％或以下，使得在反应连续进行的情况下可以节省第二和第三步骤中试剂的量。
[2]第二步骤
第二步骤是其中用还原剂还原化合物(3)制备化合物(4)(醇衍生物)的步骤。
还原方法包括使用各种还原剂例如硼氢化钠和其类似物、氢化锂铝和其类似物、三乙酰氧基硼氢化物和其类似物、二硼烷和其类似物、烷基硅烷和其类似物、胺硼烷和其类似物等的工序，或者在氢气氛中使用催化氢化催化剂的工序。
在这些中，从立体选择性和反应收率观点出发，优选使用由R3N/BH3表示的胺硼烷。
作为由R3N/BH3表示的这类胺硼烷，可以使用可商购获得的一类或者通过已知方法制备的那些。对于这种制备方法，可以参考例如R.F.Borch，S.R.Levitan；J.Org.Chem.，1972，2347。注意胺硼烷可以在体系中产生并且直接用于反应。
作为R3N，可以使用伯、仲和叔胺，并且可以使用光学活性材料和外消旋材料的任一种。
作为伯胺，提及甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、叔丁胺、正戊胺、正己胺、环己胺、2-甲基环己胺、苯胺、苄胺(苯基甲胺)、1-苯基乙胺、2-苯基甲胺、1-苯基丙胺、1-苯基丁胺、二苯基乙二胺、二苯基甲胺、三苯基甲胺等。
作为仲胺，可以提及二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、二正丁胺、二异丁胺、二正戊胺、二正己胺、二环己胺、二苯胺、二苯基甲胺、二-1-苯基乙胺、二-2-苯基甲胺、吗啉、哌啶等。
作为叔胺，提及三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三正戊胺、三正己胺、三环己胺、三苯胺、二异丙基乙胺等。
可以使用通过使用吡咯类例如吡咯、吡啶类例如吡啶、喹啉类例如喹啉，和三嗪类例如三嗪作为R3N而得到的吡咯硼烷、吡啶硼烷、喹啉硼烷和三嗪硼烷络合物。
特别地，从立体选择性和反应收率的观点出发，优选使用通过使用具有相对大体积取代基的伯胺而得到的胺硼烷。更特别地，更优选使用具有环状结构或支化结构的C1-10烷基胺硼烷络合物，例如叔丁胺-硼烷络合物、2-甲基-环己胺-硼烷络合物等，和α-苯基C1-4烷基胺硼烷络合物例如1-苯基乙烷胺-硼烷络合物等。将注意α-苯基C1-4烷基胺硼烷络合物的苯基可以被取代基例如烷基、烷氧基、烷基硫基、卤原子等取代。
每单位摩尔当量的化合物(3)，还原剂的量优选为0.5-1.4摩尔当量，更优选0.5-1.2摩尔当量并且更加优选0.7-1.2摩尔当量。
反应溶剂在类型上并不关键，只要其在反应条件下稳定、惰性并且不阻止反应。
可用的溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇等)，溶纤剂(例如甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等)，非质子极性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮等)，醚(例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)，脂族烃(例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)，芳族烃(例如苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、莱、四氢化萘等)，卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)，烷氧基烷烃(例如二甲基乙烷、二乙氧基乙烷等)，和腈(例如乙腈、丙腈、丁腈等)，尽管不限于此。这些溶剂可以根据反应发生中的容易性适宜地选择，并且可以单独或者以两种或更多种的混合物使用。在本发明中，在它们中优选二氯甲烷。
反应温度优选为约0-30℃，更优选0-10℃。
用于本发明的化合物(3)可以是精制的一类或者在第一步骤中不分离得到的一类。此外，通过使用根据专利文献1的方法合成的化合物(1)作为第一步骤中不精制的起始材料得到的化合物(3)，可以不精制来使用。
[3]第三步骤
第三步骤是其中与臭氧反应后、化合物(4)进一步与还原剂反应来制备化合物(5)(二氢吡喃衍生物)的步骤。
用于反应的臭氧的进料方法并不关键，并且提及例如其中在臭氧产生器中产生的臭氧气体在反应溶液中鼓泡的方法。
反应溶剂在类型上并不关键，只要其在反应条件下稳定并且惰性而不阻止反应。
可用的溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、辛醇等)，脂族烃(例如戊烷、己烷、环己烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)，芳族烃(例如苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、莱、四氢化萘等)，卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)，酮(例如丙酮、甲乙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮等)，低级脂族酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)，和腈(例如乙腈、丙腈、丁腈等)，尽管不限于此。这些溶剂可以根据反应发生的容易性适宜地选择，并且可以单独或者以两种或更多种的混合物使用。在本发明中，优选低级醇并且更优选甲醇。
反应温度可以设置在-78℃至约室温，并且优选约-50至-40℃。
作为还原剂，可以使用低级烷基硫化物(例如二甲基硫化物等)，膦(例如三苯基膦、三正丁基膦等)，亚磷酸酯(亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯等)，亚磷酸钠，锌粉等，其中优选低级烷基硫化物并且更优选二乙基硫化物。
还原反应温度可以为约-50至30℃，优选-5至10℃。
用于该反应的化合物(4)可以是精制的一类或者在第二步骤中不精制得到的化合物(4)。而且，可以将不对由专利文献1的方法合成的化合物(1)进行精制而作为第一步骤的起始材料所得到的化合物不进行精制来实施第二步骤，将得到的化合物(4)不进行精制而用于第3步骤。
进行该反应时，如果相对于化合物(4)加入1当量或以下的碱，则可以省略在第二步骤的加工步骤中用碱性水溶液的清洗。
用于此的碱包括强碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)，弱碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)，和羧酸盐(例如乙酸钠、草酸钠、丙酸钠等)。优选羧酸盐并且更优选乙酸钠。
相对于基质(化合物(4))，碱的量优选为0.01-1当量，更优选0.01-0.5当量。
实施例
本发明特别地通过实施例和比较例描述并且不应该被认为限于实施例。应该注意核磁共振光谱(1H-NMR)和液相色谱(LC)分析使用以下设备和条件进行。
[1]1H-NMR
型号：JNM-ECP300(由JEOL制造，300MHz)
测量溶剂：CDCl3，DMSO-d6
[2]LC
(1)LC条件1：酮缩醇保护反应的分析
LC：Agilent 1100
柱：YMC Pack-Pro C18 RS 6x250mm 5μm
烘箱温度：50℃
洗脱液：CH3CN，H2O
CH3CN＝40％(0min.)→40％(2min.)→60％(50min)→90％(70min)→90％(80min)→50％(83min)→40％(90min)，其中括号内的时间程序表示从分析开始的总小时。
流动速率：1.2ml/分钟
检测仪：UV 195nm
(2)LC条件2：Grignard反应的分析
LC：Agilent 1100
柱：YMC Pack-Pro C18 RS 4.6x250mm 5μm
烘箱温度：50℃
洗脱液：CH3CN，H2O
CH3CN＝50％(0min.)→50％(2min.)→69％(30min)→90％(35min)→90％(40min)→50％(43min)→50％(50min)，其中括号内的时间程序表示从分析开始的总小时。
流动速率：1.2ml/分钟
检测仪：UV 195nm
(3)LC条件3：还原反应的分析
LC：Shimadzu 20A
柱：YMC Pack-Pro C18RS 4.6x250mm 5μm
烘箱温度：40℃
洗脱液：CH3CN，H2O
CH3CN＝35％(0min.)→35％(2min.)→70％(36min)→90％(0.01min)→90％(6min)→35％(0.01min)→35％(10min)，其中括号内的时间程序表示改变(或固定)花费的时间。
流动速率：1.2ml/分钟
检测仪：UV 195nm
(4)LC条件4：臭氧氧化反应的分析
LC：Shimadzu 10A
柱：L-柱2 ODS 4.6x25mm 3μm
烘箱温度：45℃
洗脱液：CH3CN，H2O
CH3CN＝35％(0min.)→35％(35min.)→95％(1min)→95％(14min)→35％(1min)→35％(19min)，其中括号内的时间程序表示改变(或固定)花费的时间。
流动速率：1.2ml/分钟
检测仪：UV 195nm
参考
(R)-(+)-(1)-苯基乙胺-硼烷络合物的制备
将玻璃反应容器用氮气吹扫，向其中加入10.5g(R)-(+)-(1)-苯基乙胺并且溶于21.0g正己烷中。随后，在0℃加入6.58g二甲基硫化物-硼烷，随后在室温搅拌2小时。随后，通过过滤通过抽吸并且在减压下干燥而得到10.60g白色固体形式的(R)-(+)-(1)-苯基乙胺-硼烷络合物，收率90.7％。
实施例1
化合物(6)的合成
将100g甲苯加入10g D-古洛糖酸γ-内酯和12.12g环己酮，在室温下向其中加入53mg对甲苯磺酸一水合物。
连接Dean-Stark设备，随后在回流下在脱水条件下搅拌8小时。随后，使反应体系冷却至40℃，向其中滴加20g甲苯和60g 1.5wt％碳酸氢钠水溶液，随后搅拌10分钟并且相分离。通过分离得到的所得的有机相用50g水清洗，之后在减压下从有机相中蒸出70g甲苯，随后加入50g四氢呋喃以提供化合物(9)的甲苯-四氢呋喃溶液。通过LC分析确定溶液中化合物(9)的含量，显示得到的量为17.4g，收率92％。
随后，将15ml四氢呋喃加入到含有6.0g化合物(9)的36.75g甲苯-四氢呋喃溶液，并且冷却至-20℃，向其中滴加21ml 1.0M乙烯基溴化镁-四氢呋喃溶液(由Aldrich&Co.生产)和2.1ml二甲氧基乙烷的混合溶液，随后在保持温度的同时反应3小时。
将所得的反应溶液滴加到60ml庚烷和60ml氯化铵水溶液的混合溶液中。相分离后，将有机相用30g水清洗两次。有机相在减压下浓缩而得到化合物(6)。得到的化合物(6)的量为5.1g并且化合物(9)的收率为78％。由此得到的化合物(6)的NMR数据在下面所示。
1H-NMR(300MHz，ppm，in CDCl3)δ：1.25 to 1.75(m，20H)，2.38(s，1H)，3.71 to 3.76(dd，1H)，4.11 to 4.15(dd，1H)，4.22to 4.27(dd，1H)，4.35 to 4.21(m，1H)，4.48 to 4.50(d，1H)，4.73 to 4.76(dd，1H)，5.34 to 5.38(dd，1H)，5.54 to 5.60(dd，1H)，6.08 to 6.17(dd，1H)
13C-NMR 300MHz，ppm，in CDCl3)δ：23.7，23.8，23.9，24.0，25.0，25.1，34.6，35.0，35.8，36.2，65.8，75.5，80.3，82.3，86.4，104.9，110.4，113.8，117.5，136.5
实施例2
化合物(7)的合成
将30g上述得到的化合物(6)和60g二氯甲烷的溶液滴加到7.12g叔丁胺-硼烷络合物和150g二氯甲烷的溶液中，并且在室温搅拌20小时。
将62.6g 5wt％盐酸水溶液滴加到反应溶液中并且在室温搅拌2小时，随后相分离。将130g 5wt％碳酸氢钠水溶液加入通过分离得到的有机相并且搅拌，随后进一步相分离。将90g水加入到所得的有机相并且再次进行相分离。使由此分离的有机相在减压下浓缩而得到化合物(7)。得到的化合物(7)的量为23.2g并且收率为77％。化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为7.9∶1。化合物(7)的NMR数据在下面所示。
1H-NMR(300MHz，ppm，in CDCl3)δ：1.35 to 1.75(m，20H)，3.02 to 3.04(d，1H)，3.15 to 3.17(d，1H)，3.81 to3.86(dd，1H)，3.98 to 4.09(m，4H)，4.30 to 4.38(q，1H)，4.47to 4.53(m，1H)，5.23 to 5.28(dt，1H)，5.37 to 5.44(dt，1H)，5.98 to 6.09(ddd，1H)
实施例3
化合物(6)的还原反应
(1)使用(R)-(+)-(1)-苯基乙胺-硼烷络合物的还原反应
将2.0204g化合物(6)的甲苯溶液(化合物(6)的含量：1.00g)滴加到0.45g参考中得到的(R)-(+)-(1)-苯基乙胺-硼烷络合物和5.95g二氯甲烷的溶液中，并且在4℃搅拌20小时。取出部分反应溶液并且用反相HPLC进行分析，通过内标定量法证实相应化合物(7)由其以90.0％的收率形成。反应溶液中化合物(7)的含量为0.90g，并且化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为19.4∶1。
(2)通过现场胺硼烷产生方法的还原反应
在室温下将0.21g(R)-(+)-(1)-苯基乙胺加入到用氮气吹扫了的玻璃反应容器并且溶于1.00g甲苯中。随后，加入0.16g二甲基硫化物-硼烷并且在室温搅拌2小时。随后，使溶液冷却至4℃，并且向其中加入2.96g二氯甲烷，随后滴加1.02g化合物(6)的甲苯溶液(化合物(6)的含量：0.51g)，并且在4℃搅拌20小时。取出部分反应溶液并且用反相HPLC进行分析，通过内标定量法证实相应化合物(7)由其以86.4％的收率形成。反应溶液中化合物(7)的含量为0.44g，并且化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为15.7∶1。
以与上面(1)中相同的方式通过进行化合物(6)的还原得到的结果，其中使用的各种还原剂一起示于表1和2中。在表中，缩写t表示叔，Bu表示丁基，9-BBN表示9-硼双环-[3，3，1]壬烷，Cy表示环己基，Me表示甲基，Et表示乙基，Ph表示苯基，2-MeCy表示2-甲基环己基，1-CyEy表示1-环己基乙基，和1-PhEt表示1-苯基乙基。
表1
表2
实施例4
化合物(8)的合成
将1.59g上述得到的化合物(7)和15.9g甲醇的溶液冷却至0℃，在30分钟内向其中吹入臭氧气体。吹入后30分钟，滴加0.80g二甲基硫化物并且搅拌3小时。随后，使溶液升至55-58℃以证实沉淀的固体溶解，随后使溶液冷却至0℃，由此允许固体沉淀。所得化合物(8)的晶体的量为1.25g，收率79％。
实施例5-1
由D-古洛糖酸γ-内酯合成化合物(8)
将300g甲苯加入到50g D-古洛糖酸γ-内酯和56.50g环己烷中，在室温向其中加入2.12g对甲苯磺酸-吡啶络合物。连接Dean-Stark设备，随后在回流下在脱水条件下搅拌15小时。使反应溶液冷却至50℃，向其中加入200g四氢呋喃。通过LC分析确定溶液中化合物(9)的含量，显示量为83.41g和收率为88％。
将408g四氢呋喃加入到由此得到的化合物(9)的甲苯-四氢呋喃溶液，收集其222.53g(化合物(9)的含量：18.60g)并且冷却至-30℃。将46.87g乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液(由Kanto Chemical Co.，Ltd.生产)滴加到溶液中并且通过LC分析确认反应转化率，之后滴加8.79g与上述相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在再次确认反应转化率后，滴加1.78g与上述相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在确认反应转化率后，将6.44g乙酸和6.44g四氢呋喃的混合溶液滴加到反应溶液中，随后使温度升至0℃。将42.8g水加入到溶液，随后相分离而得到含有化合物(6)的有机相。根据LC分析，化合物(6)的含量为19.60g并且化合物(9)的收率为97％。
随后，收集253.7g由此得到的化合物(6)的溶液并且用31.28g水清洗。在蒸发器中使所得溶液浓缩而得到31.18g溶液(化合物(6)的含量：14.33g，LC分析)，向其中加入28.5g二氯甲烷。
将化合物(6)的二氯甲烷溶液滴加到3.41g叔丁胺/硼烷络合物和71.6g二氯甲烷的溶液中并且在20℃搅拌16小时。随后，将0.34g叔丁胺-硼烷络合物加入反应溶液并且搅拌1小时。将28.2g 5wt％盐酸水溶液滴加到反应溶液中并且在20℃搅拌2小时，并且进行相分离。将65.7g 5wt％碳酸氢钠水溶液加入到所得的有机相并且搅拌，随后相分离，并且进一步将43.0g水加入有机相并且搅拌，随后相分离而得到含有化合物(7)的有机相。根据LC分析，显示化合物(7)的含量为8.56g，收率为59％，并且化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为6.2∶1。
使所得的有机相浓缩，向其中加入63.36g甲醇。将该甲醇溶液冷却至0℃，向其中吹入臭氧气体2小时15分钟(这时通过LC分析证实起始材料消失并且形成臭氧化物中间体)。1小时30分钟后，滴加4.45g二甲基硫化物，随后在1.5天内搅拌(这时通过LC分析证实臭氧化物消失)。随后，使温度升至55-60℃并且在证实沉淀的固体溶解后，使溶液冷却至0℃，由此允许固体沉淀。所得化合物(8)的晶体的量为6.41g，并且收率为85％。
实施例5-2
由D-古洛糖酸γ-内酯合成化合物(8)
将540g甲苯加入道90g D-古洛糖酸γ-内酯和101.70g环己酮中。在室温加入3.81g对甲苯磺酸-吡啶络合物。连接Dean-Stark设备，随后在回流下在脱水条件下搅拌22小时。使溶液冷却至40℃，向其中加入360g四氢呋喃。溶液中化合物(9)的含量的测量显示量为162.21g和收率为95％。
收集1051.11g所得化合物(9)的甲苯/四氢呋喃溶液(化合物(9)的含量：164.36g)，向其中加入824g四氢呋喃，随后冷却至-40℃。将176.33g乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液(由Kanto Chemical Co.，Ltd.生产)滴加到溶液中并且确认反应转化率，之后进一步滴加198.68g与上述相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在确认反应转化率后，进一步滴加24.86g与上述相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在确认反应转化率后，将46.08g乙酸和46.08g甲苯的混合溶液滴加到反应溶液中，随后使温度升至25℃。将379.31g水加入到溶液，随后相分离而得到含有化合物(6)的有机相。将460.77g 10wt％乙酸水溶液加入到有机相并且进行相分离，并且将307.18g 10wt％氢氧化钠水溶液加入到所得的有机相，随后进一步相分离。将494.76g水加入到所得有机相并且随后相分离，得到含有化合物(6)的有机相。借助于蒸发器使该有机相浓缩，向其中加入824.60g甲苯，随后浓缩而得到363.30g溶液(化合物(6)的含量：156.82g)。化合物(9)的收率为91％。
将350.00g化合物(6)的甲苯溶液(化合物(6)的含量：146.13g)滴加到41.62g叔丁胺-硼烷络合物和730.63g二氯甲烷的溶液中并且在4℃搅拌23小时。将581.55g 3wt％盐酸水溶液滴加到反应溶液中并且在30℃搅拌70分钟，之后加入146.13g水并且搅拌，随后相分离。将446.66g 3wt％碳酸氢钠水溶液加入所得的有机相，搅拌并且进行相分离，之后将438.38g水加入到所得的有机相并且搅拌，随后相分离而得到含有化合物(7)的有机相。借助于蒸发使该有机相浓缩，向其中加入438.38g甲醇并且浓缩。随后，再次将438.38g甲醇加入到溶液并且浓缩，随后进一步加入438.38g甲醇而得到687.51g溶液。化合物(7)的含量为130.40g，收率为82.80％并且化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为10.2∶1。
收集674.75g化合物(7)的甲醇溶液(化合物(7)的含量：128.00g)，向其中加入1001.80g甲醇，随后冷却至-45℃。将臭氧气体吹入甲醇溶液3小时40分钟。在确认转化率后，滴加28.10g二甲基硫化物，随后使温度升至室温并且搅拌16小时。随后，加入46.13g3wt％碳酸氢钠水溶液并且使温度升至55-63℃。在确认沉淀的固体溶解后，使溶液冷却至0℃以允许固体沉淀。所得化合物(8)的晶体的量为103.12g，收率为80％。
实施例5-3
由D-古洛糖酸γ-内酯合成化合物(8)
将360.42g甲苯加入60.06g D-古洛糖酸γ-内酯和67.83g环己酮，在室温向其中加入2.57g对甲苯磺酸-吡啶络合物。连接Dean-Stark设备，随后在回流下在脱水条件下搅拌22小时。使溶液冷却至40℃，向其中加入240.91g四氢呋喃。溶液中化合物(9)的含量的测量显示得到的量为110.08g和收率为96.4％。
收集230.39g所得化合物(9)的甲苯-四氢呋喃溶液(化合物(9)的含量：36.24g)，向其中加入181.41g四氢呋喃，随后冷却至-40℃。将50.49g乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液(由Chemetall Gmbh生产)滴加到溶液中。在确认反应转化率后，进一步滴加19.25g与上述相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在进一步确认反应转化率后，滴加2.21g相同类型的乙烯基氯化镁-四氢呋喃溶液。在确认反应转化率后，将11.47g乙酸和11.47g甲苯的混合溶液进一步滴加到反应溶液中，随后使温度升至25℃。将83.11g水加入到溶液，并且进行相分离而得到含有化合物(6)的有机相。将110.01g 10wt％乙酸水溶液加入到有机相并且进行相分离，并且将73.35g 10wt％氢氧化钠水溶液加入到所得的有机相，随后进一步相分离。将110.08g水加入到有机相并且进行相分离而得到含有化合物(6)的有机相。将181.20g甲苯加入到有机相并且浓缩而得到488.70g溶液(化合物(6)的含量：37.21g)。化合物(9)的收率为94.8％。
将170.00g化合物(6)的甲苯溶液(化合物(6)的含量：86.43g)滴加到24.61g叔丁胺-硼烷络合物和432.14g二氯甲烷的溶液中并且在4℃搅拌23小时。将206.38g 5wt％盐酸水溶液滴加到反应溶液中并且在30℃搅拌2小时，之后加入210.07g水并且搅拌，随后相分离。所得的有机相通过蒸发器浓缩，向其中加入259.29g甲醇并且进一步浓缩，随后加入259.29g甲醇而得到432.15g溶液。化合物(7)的含量为74.67g，收率为76.5％并且化合物(7)与立体异构体(7′)的形成比为10.2∶1。
收集12.76g化合物(7)的甲醇溶液(化合物(7)的含量：2.00g)，向其中加入9.45g甲醇和0.11g乙酸钠，随后冷却至-45℃。将臭氧气体吹入该甲醇溶液40分钟。在确认反应转化后，滴加0.37g二甲基硫化物，并且随后使温度升至室温，随后搅拌16小时。随后，在证实中间体消失后加入4g甲醇。随后，使溶液升至55-63℃并且证实沉淀的固体溶解，随后冷却至0℃以允许固体沉淀。所得化合物(8)的晶体的量为1.78g，收率为78％。
比较例1
由化合物(9)合成化合物(7)(非专利文献1的方法)
最初，根据WO2005/118565小册子中所述的方法通过还原化合物(9)而得到化合物(10)。
随后，在65℃将1.32ml 1.0M二正丁基镁-庚烷溶液(由Aldrich&Co.生产)滴加到0.48g二环己胺和3ml庚烷的溶液中，随后在该温度下搅拌30分钟。在证实白色固体的沉淀后，使溶液冷却至室温，之后除去庚烷溶剂以允许白色固体留下。将6.0ml四氢呋喃加入到剩余固体并且冷却至-60℃。在-60℃将300mg化合物(10)和3ml四氢呋喃的溶液滴加到溶液中并且搅拌1小时。此外，在-60℃滴加4.4ml乙烯基溴化镁-四氢呋喃溶液(由Aldrich&Co.生产)并且搅拌24小时，同时使温度升至17℃。
将反应溶液用15ml己烷和15ml氯化铵水溶液骤冷。在相分离操作后，使所得有机相在减压下浓缩而得到化合物(7)。化合物(7)的量为148mg，收率为44％并且立体异构体(7′)的收率为16％。

Claims (4)

1.一种制备由以下通式(4)表示的化合物的方法，其特征在于，包括用还原剂还原由通式(3)表示的化合物，所述还原剂是胺硼烷,
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子；
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子。
2.一种制备由通式(5)表示的化合物的方法，其特征在于，包括第一步骤：使由通式(1)表示的化合物与由通式(2)表示的化合物反应，由此制备由通式(3)表示的化合物；
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基；
其中X表示卤原子，并且R3和R4分别是氢原子，
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子；
第二步骤：用还原剂还原由通式(3)表示的化合物，由此制备由通式(4)表示的化合物，所述还原剂是胺硼烷,
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基，并且R3和R4分别是氢原子；和
第三步骤：用臭氧氧化由通式(4)表示的化合物，由此得到由通式(5)表示的化合物，
其中R1和R2连接形成具有5个碳原子的亚烷基。
3.由结构式(6)表示的化合物
4.由结构式(7)表示的化合物，
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