CN107353264A - 一种二氢赤霉素的批量合成方法 - Google Patents

一种二氢赤霉素的批量合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107353264A
CN107353264A CN201710722731.0A CN201710722731A CN107353264A CN 107353264 A CN107353264 A CN 107353264A CN 201710722731 A CN201710722731 A CN 201710722731A CN 107353264 A CN107353264 A CN 107353264A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
reaction
compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710722731.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107353264B (zh
Inventor
张建军
田昊
谭伟明
段留生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN201710722731.0A priority Critical patent/CN107353264B/zh
Publication of CN107353264A publication Critical patent/CN107353264A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107353264B publication Critical patent/CN107353264B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种二氢赤霉素的批量合成方法。本发明采用商业上易得的、价格便宜的赤霉酸为原料，乙酸酐保护C3与C13位的羟基,利用甲氧基苄醇保护羧基，然后氢化还原C1‑C2与C16‑C17双键，然后选择性脱C3位乙酰基，利用三氟甲磺酸酐，以及路易斯酸在一锅中消除C3位羟基以及脱掉羧基保护基，生成目标产物二氢赤霉素。本发明所用的方法均在非常温和的条件下进行，在室温下很快即可得到目标产物，产率高达95％。本发明最终产物纯度高，不低于95％。

Description

一种二氢赤霉素的批量合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及二氢赤霉素的批量合成方法。
背景技术
二氢赤霉素是赤霉素A5(GA5)的其中一个衍生物，化学结构是外式-16，17-二氢-13-乙酰基-GA5。二氢赤霉素是一种可降解的、环境友好型的植物生长调节剂。例如，在温室环境下，每公顷使用500毫克的二氢赤霉素就可以显著降低小麦、大麦以及许多禾本科植物的株高。在大田实验中，二氢赤霉素对作物的倒伏有明显改善作用。每公顷使用25克二氢赤霉素大约与每公顷使用200克调环酸钙或每公顷使用1000克矮壮素的效果相当(Can.J.Chem.2004,82,293-300.)。二氢赤霉素作用的机理是作为GA3ox(属于2-酮戊二酸依赖型双加氧酶)的竞争性底物来发挥作用的。二氢赤霉素在结构上与GA9以及GA20极为相似，可以紧密地与酶的作用位点相结合，但不能产生进一步的生理作用。所以，GA9与GA20就不能被顺利氧化成具有促进生长活性的GA4与GA1，这就使得植物的茎的伸长受阻，表现为株高降低(Annual review of plant biology 2008,59,225-251；Plant Physiol.2004,135,1000-1007.)。
鉴于二氢赤霉素的可降解、高的植物生长调节活性以及对环境友好等优点，它的高效合成方法一直在受到人们的持续关注。文献中已经报道的合成方法主要是化学合成，也就是以赤霉酸为原料通过用甲酯保护羧基、乙酰基保护羟基，经过一系列化学反应转化得到最终产物二氢赤霉素(Can.J.Chem.,2004,82,293-300.；Phytochemistry,1998,49,2195-2206)。
上述文献公开的合成方法存在如下问题：现有文献报道的化学合成方法路线较长(至少7步反应)、产率很低(最多30％)、重复性差(Lewis N.Mander等采用的ZnCl2催化的保护羧基的反应很难重复得到结果)、条件剧烈有危险性(脱甲酯保护以及消除甲磺酸酯需要高温条件下回流，损失较多，产率很低)、纯化难度大(脱甲酯保护需要强碱，剧烈的条件会导致其它杂质点的生成)，并不能作为二氢赤霉素大量制备的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氢赤霉素的批量合成方法，本发明方法能够有效提高二氢赤霉素的合成产率。
本发明所提供的二氢赤霉素的批量合成方法，包括下述步骤：
(1)以式Ⅱ所示赤霉酸为起始原料进行C3与C13的全乙酰化反应，得到式Ⅲ所示化合物；
(2)使式Ⅲ所示化合物进行C6位羧基苄基化反应得到式Ⅳ所示化合物；
式Ⅳ中，R1具体可为：对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或α-甲基对甲氧基苄基；
(3)使得式Ⅳ所示化合物发生加氢还原反应，得到式Ⅴ所示化合物；
(4)使得式Ⅴ所示化合物进行选择性脱乙酰基反应，脱去C13的乙酰基，得到式Ⅵ所示化合物；
(5)使得式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物反应，得到式Ⅶ所示化合物；
式X、式Ⅶ中，R2可为：甲基、对甲苯基；
(6)使得式Ⅶ所示化合物在碱性条件下消除取代基，得到式Ⅷ所示化合物；
(7)使得式Ⅷ所示化合物在路易斯酸的催化下发生水解反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素；
或者(5’)使得式Ⅵ所示化合物进行三步一锅反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素。
上述方法步骤(1)中，所述全乙酰化反应的操作为：在有机碱作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐进行反应，反应结束后加甲醇终止反应，经重结晶得到全乙酰化的赤霉酸。
所述有机碱具体可为4-二甲氨基吡啶。
所述全乙酰化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为吡啶。
式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的质量比依次可为1.0/4.0-10.0/0.01-0.1。
所述全乙酰化反应的时间可为12h-24h。
上述方法步骤(2)中，所述C6位羧基苄基化反应的操作为：将式Ⅲ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴下加入EDCI、DMAP，搅拌，滴加含有各种保护基的苄醇，继续反应，反应完毕后加水淬灭反应，后处理，甲醇重结晶得到全保护的赤霉酸。
所述含有各种保护基的苄醇具体可为：对甲氧基苄醇、2,4-二甲氧基苄醇、3,4-二甲氧基苄醇或α-甲基对甲氧基苄醇。
所述反应的温度可为0-25度，时间可为3-12小时。
式Ⅲ所示化合物与EDCI、DMAP以及苄醇的摩尔比依次可为1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。
上述方法步骤(3)中，所述加氢还原反应的具体操作为：将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂，加入催化剂，在氢气氛围下反应；过滤掉催化剂，抽干溶剂即得到C1，C2双键以及C16，C17双键还原的全保护赤霉酸(式Ⅴ所示化合物)。
其中，所述溶剂可选自下述至少一种：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈，具体可为乙酸乙酯或丙酮，所述催化剂可选自下述至少一种：Rh-Al2O3、Pd/C、PtO2等，具体可为Rh-Al2O3。
所述加氢还原反应的时间可为24h-48h。
上述方法步骤(4)中，所述选择性脱乙酰基反应的具体操作为：将式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入碱的饱和水溶液使反应液的pH达到9-10，反应0.5-1小时，反应完成后将pH调至中性，后处理得到式Ⅵ所示化合物。
其中，甲醇、水的体积比可为4-10：1。
所述碱可选自下述至少一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，具体可为碳酸钾。
上述方法步骤(5)中，所述反应在吡啶存在下进行，式X所示化合物在零度条件下滴加到反应液中，反应完成之后加水淬灭反应，后处理得到式Ⅶ所示化合物。
式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物的摩尔比可为1.0/1.01-1.5。
反应的时间可为8-24小时。
上述方法步骤(6)中，所述在碱性条件下消除取代基的具体操作为：将式Ⅶ所示化合物溶于有机溶剂中，加入有机碱，回流过夜，反应完成后柱层析得到Ⅷ所示化合物。
其中，所述有机溶剂具体可为甲苯。
所述有机碱可为DBU、三乙胺或吡啶等。
上述方法步骤(7)中，所述水解反应的具体操作为：将式Ⅷ所示化合物溶于溶剂中，加入路易斯酸，反应，反应完成后柱层析得到式Ⅰ所示二氢赤霉素。
其中，所述溶剂可选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈等。
所述路易斯酸可选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼等。
路易斯酸与式Ⅷ所示化合物的摩尔比可为1.1-5.0/1.0。
所述反应的时间可为1-3小时。
上述方法步骤(5’)中，所述三步一锅反应的操作为：低温下，在有机碱作用下，使得式Ⅵ所示化合物与三氟甲磺酸酐反应，反应完成后，升至室温，将体系pH调至中性，加入路易斯酸继续反应，得到目标化合物式Ⅰ所示二氢赤霉素。
其中，所述有机碱具体可为吡啶。
三氟甲磺酸酐、吡啶与式Ⅵ所示化合物的摩尔比依次可为1.1-1.4/2.3-3.0/1.0。
所述低温的温度可为-20-0度，所述低温下反应的时间可为：1.5-3.0小时。
上述操作中，具体可采用酸性树脂调节体系的pH值至中性。
所述路易斯酸可选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝和三氟化硼。
路易斯酸与式Ⅵ所示化合物的摩尔比可为5-15/1。
室温下反应的时间可为：1-3小时。
本发明具有以下优点：
(1)本发明所用的起始原料为赤霉酸(式Ⅱ)，通过两步反应得到全保护中间体(式Ⅳ)，两步反应产率都很高，而且该中间体可以在甲醇中析出，省去了柱层析步骤，节约时间与成本。
(2)本发明相对于已报道的合成步骤节约两步反应。式Ⅵ可以三步一锅直接得到目标化合物Ⅰ，产率高达95％以上。
(3)本发明所用的方法均在非常温和的条件下进行，相对于最后在回流温度下脱羧基保护，该方法在室温下很快即可得到目标产物，产率高达95％。
(4)本发明最终产物纯度高，不低于95％。
本发明以便宜易得的赤霉酸为原料设计了一条操作简单、安全、收率高以及路线较短的二氢赤霉素合成路线。
附图说明
图1为实施例1中化合物1的合成路线图。
图2为实施例2中化合物2的合成路线图。
图3为实施例3中化合物3的合成路线图。
图4为实施例4中化合物4的合成路线图。
图5为实施例5中化合物5的合成路线图。
图6为实施例6中化合物Ⅰ的合成路线图。
图7为实施例7中化合物Ⅰ的合成路线图。
图8为化合物Ⅰ的核磁共振氢谱图。
图9为化合物Ⅰ的核磁共振碳谱图。
图10为化合物Ⅰ的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中化合物1属于式Ⅳ所示化合物的一种；化合物2属于式Ⅴ所示化合物的一种；化合物3属于式Ⅵ所示化合物的一种；化合物4属于式Ⅶ所示化合物的一种；化合物5属于式Ⅷ所示化合物的一种。
实施例1、化合物1(属于式Ⅳ所示化合物的一种)的合成：
根据图1所示的合成路线图参考文献(Tian,H.,et al.(2017).Molecules 22(5).)合成化合物1。
在500ml的圆底烧瓶中加入赤霉酸(10g，28.9mmol)，无水吡啶150ml溶解，在冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入40ml乙酸酐以及催化量的4-二甲氨基吡啶，继续反应12h，TLC检测反应完全之后用甲醇猝灭反应，减压蒸馏出大部分吡啶，用二氯甲烷萃取，3N的稀盐酸水溶液100ml×3，饱和食盐水溶液100ml×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去二氯甲烷，石油醚乙酸乙酯中重结晶得到白色固体12.3g，产率99％。
取上述所得的产物(式Ⅲ)3,13‐乙酰基赤霉素(8.61g，20mmol)，EDCI(8.63g，30mmol)，DMAP(0.12g，1mmol)，依次放入500ml的圆底烧瓶中，150ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加溶于20ml二氯甲烷的2,4‐二甲氧基苄醇(3.36g，20mmol)，滴完之后撤掉冰浴，反应3h。反应完成之后加水猝灭，1N稀盐酸洗涤，二氯甲烷100ml×3，饱和食盐水洗涤100ml×2，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，浓缩。甲醇中重结晶得到白色固体9.87g，产率85％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.47-6.43(m,2H),6.35(dd,J＝9.3,0.6Hz,1H),5.85(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),5.31(d,J＝3.8Hz,1H),5.19-5.18(m,1H),5.16–5.07(m,2H),4.94(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.31(d,J＝11.0Hz,1H),2.77(d,J＝11.0Hz,1H),2.44-2.11(m,5H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.96–1.62(m,4H),1.13(s,3H).
实施例2、化合物2(属于式Ⅴ所示化合物的一种)的合成
根据图2所示的合成路线图合成化合物2。
在250ml圆底烧瓶中加入化合物1(8.72g，15mmol)，用100ml乙酸乙酯溶解，加入0.8g Rh-Al2O3，在常压氢气条件下反应过夜。反应完成之后用硅藻土过滤除去Rh-Al2O3(可回收使用)，减压蒸馏除掉溶剂，不进行进一步纯化，得到发泡状固体7.45g，产率85％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),5.14(q,J＝11.6Hz,2H),4.96(s,1H),3.82(s,6H),3.17(d,J＝10.8Hz,1H),2.68(d,J＝10.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.05(s,3H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.48,171.84,169.89,169.81,161.24,158.77,131.62,115.87,103.69,98.17,92.63,84.92,70.99,61.83,55.04,54.99,54.16,52.90,51.71,51.37,48.62,44.48,40.79,38.51,37.22,27.32,25.11,21.19,20.73,18.19,16.92,14.12.
实施例3、化合物3(属于式Ⅵ所示化合物的一种)的合成：
根据图3所示的合成路线图合成。
在250ml圆底烧瓶中加入加氢还原产物2(7.02g，12mmol)，加入甲醇100ml，逐滴加入饱和碳酸钾水溶液，直到pH在9到10之间。继续搅拌30min，加入1N的稀盐酸调pH为7。二氯甲烷60ml×3萃取，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得到白色固体6.45g，不进行进一步纯化，产率99％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.63–6.42(m,2H),5.37(d,J＝4.5Hz,1H),5.03(q,J＝11.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.53(d,J＝3.6Hz,1H),3.06(d,J＝10.9Hz,1H),2.44(d,J＝10.9Hz,1H),1.95(s,3H),0.94(s,3H),0.75(dd,J＝12.6,5.8Hz,1H),0.68(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.01,172.22,170.08,161.16,158.74,131.55,115.98,103.69,98.18,93.19,85.15,69.64,61.81,55.05,55.00,54.29,54.07,51.35,50.85,48.62,44.51,40.70,38.64,37.23,27.65,26.99,21.21,18.20,16.95,14.24.
实施例4、化合物4(属于式Ⅶ所示化合物的一种)的合成：
根据图4所示的合成路线图合成。
在200ml的圆底烧瓶中加入化合物3(5.43g，10mmol)，加入80ml无水吡啶，氮气保护，冰浴下滴加用少量二氯甲烷稀释的甲磺酰氯(1.26g，11mmol)，滴加完毕之后撤去冰浴，反应12h。加水猝灭反应，2N稀盐酸洗涤反应体系，二氯甲烷80ml×3，饱和食盐水80ml×2，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，柱层析得到白色固体6.15g，产率99％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(dt,J＝5.7,2.8Hz,2H),5.13(dd,J＝28.6,11.6Hz,2H),4.72(d,J＝2.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.81(s,2H),3.08(d,J＝10.8Hz,1H),3.05(s,3H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),1.99(s,3H),1.15(s,3H),0.91(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.42,171.49,169.91,161.27,158.80,131.68,115.81,103.71,98.20,92.55,84.82,78.34,61.92,55.07,55.03,54.00,53.39,51.27,48.62,44.39,40.83,38.50,38.26,37.15,26.94,26.30,21.20,18.19,16.91,14.37.
实施例5、化合物5(属于式Ⅷ所示化合物的一种)的合成：
根据图5所示的合成路线图合成。
250ml圆底烧瓶中加入化合物4(5.59g，9mmol)，用100ml甲苯溶解，加入10ml DBU，回流过夜。反应完成之后用二氯甲烷80ml×3萃取，1N的稀盐酸80ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷与甲苯，柱层析得到白色固体4.49g，产率95％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27–7.17(m,1H),6.52–6.36(m,2H),5.78(dt,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.64(dt,J＝9.2,1.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.78(d,J＝10.3Hz,1H),2.63(d,J＝10.3Hz,1H),1.98(s,3H),1.19(s,3H),0.93(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,172.03,169.90,161.22,158.78,131.94,131.64,127.35,115.92,103.68,98.17,91.19,85.07,61.86,55.05,55.00,54.81,54.58,51.36,49.58,47.81,44.51,40.41,38.94,37.02,34.98,21.21,18.24,17.06,14.88.
实施例6、化合物Ⅰ的合成：
根据图6所示的合成路线图合成。
将化合物5(2.62g，5mmol)溶于50ml无水二氯甲烷，加入ZnCl2(2.04g，15mmol)，反应30min。反应完成后用硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压除去溶剂，柱层析得到白色固体1.78g，产率95％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H,COOH),5.85(dt,J＝9.3,3.1Hz,1H,H-2),5.68(d,J＝9.3Hz,1H,H-3),2.63(d,J＝10.3Hz,1H,H-5),2.38(d,J＝10.3Hz,1H,H-6),1.97(s,3H,COCH3),1.10(s,3H,H-18),0.84(d,J＝6.9Hz,3H,H-16).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.29,176.76,170.36,131.81,127.46,91.33,85.11,54.77,54.43,51.26,49.57,47.81,44.59,40.36,39.10,36.81,34.96,21.20,18.44,17.09,14.97.
实施例7、化合物Ⅰ的合成(三步一锅法)：
根据图7所示的合成路线图合成。
将化合物3(5.43g，10mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入50mmol吡啶，氮气保护，冰浴下滴加11mmol三氟甲磺酸酐，0.5h滴完。将温度逐渐升至室温下继续反应3h。然后加入60mmol氯化锌，继续反应3h。反应完成后用稀盐酸洗有机相，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过柱得到3.1g产物，最终产率为83％。
表1化合物Ⅰ及其前体化合物的编号及其理化数据
表2化合物Ⅰ及其前体化合物的核磁共振氢谱、高分辨数据
(Pos：质谱测定的正离子模式；Neg：质谱测定的负离子模式)

Claims (9)

1.一种二氢赤霉素的合成方法，包括下述步骤：
(1)以式Ⅱ所示赤霉酸为起始原料进行C3与C13的全乙酰化反应，得到式Ⅲ所示化合物；
(2)使式Ⅲ所示化合物进行C6位羧基苄基化反应得到式Ⅳ所示化合物；
式Ⅳ中，R1为：对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或α-甲基对甲氧基苄基；
(3)使得式Ⅳ所示化合物发生加氢还原反应，得到式Ⅴ所示化合物；
(4)使得式Ⅴ所示化合物进行选择性脱乙酰基反应，脱去C13的乙酰基，得到式Ⅵ所示化合物；
(5)使得式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物反应，得到式Ⅶ所示化合物；
式X、式Ⅶ中，R2为：甲基、对甲苯基；
(6)使得式Ⅶ所示化合物在碱性条件下消除取代基，得到式Ⅷ所示化合物；
(7)使得式Ⅷ所示化合物在路易斯酸的催化下发生水解反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素；
或者(5’)使得式Ⅵ所示化合物进行三步一锅反应，得到式Ⅰ所示二氢赤霉素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述全乙酰化反应的操作为：在有机碱作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐进行反应，得到全乙酰化的赤霉酸；
所述有机碱为4-二甲氨基吡啶；
所述全乙酰化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为吡啶；
式Ⅱ所示赤霉酸与乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的质量比依次为1.0/4.0-10.0/0.01-0.1；
所述全乙酰化反应的时间为12h-24h。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述C6位羧基苄基化反应的操作为：将式Ⅲ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴下加入EDCI、DMAP，搅拌，滴加含有各种保护基的苄醇，继续反应，反应完毕后加水淬灭反应，后处理，甲醇重结晶得到全保护的赤霉酸；
所述含有各种保护基的苄醇为：对甲氧基苄醇、2,4-二甲氧基苄醇、3,4-二甲氧基苄醇或α-甲基对甲氧基苄醇；
所述反应的温度为0-25度，时间为3-12小时。
式Ⅲ所示化合物与EDCI、DMAP以及苄醇的摩尔比依次为1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述加氢还原反应的操作为：将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂，加入催化剂，在氢气氛围下反应；过滤掉催化剂，抽干溶剂即得到C1，C2双键以及C16，C17双键还原的全保护赤霉酸；
其中，所述溶剂选自下述至少一种：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈；
所述催化剂选自下述至少一种：Rh-Al2O3、Pd/C、PtO2；
所述加氢还原反应的时间为24h-48h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述选择性脱乙酰基反应的操作为：将式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入碱的饱和水溶液使反应液的pH达到9-10，反应0.5-1.0小时，反应完成后将pH调至中性，后处理得到式Ⅵ所示化合物；
其中，甲醇水的体积比为4-10：1；
所述碱选自下述至少一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述反应在吡啶存在下进行，式X所示化合物在零度条件下滴加到反应液中，反应完成之后加水淬灭反应，后处理得到式Ⅶ所示化合物；
式Ⅵ所示化合物与式X所示化合物的摩尔比为1.0/1.01-1.5；
反应的时间可为8-24小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述在碱性条件下消除取代基的操作为：将式Ⅶ所示化合物溶于有机溶剂中，加入有机碱，回流过夜，反应完成后柱层析得到Ⅷ所示化合物；
其中，所述有机溶剂为甲苯；
所述有机碱为DBU、三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(7)中，所述水解反应的操作为：将式Ⅷ所示化合物溶于溶剂中，加入路易斯酸，反应，反应完成后柱层析得到式Ⅰ所示二氢赤霉素；
其中，所述溶剂选自下述至少一种：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈；
所述路易斯酸选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼；
路易斯酸与式Ⅷ所示化合物的摩尔比为1.1-5.0/1.0；
所述反应的时间可为1-3小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5’)中，所述三步一锅反应的操作为：低温下，在有机碱作用下，使得式Ⅵ所示化合物与三氟甲磺酸酐反应，反应完成后，升至室温，将体系pH调至中性，加入路易斯酸继续反应，得到目标化合物式Ⅰ所示二氢赤霉素；
其中，所述有机碱为吡啶；
三氟甲磺酸酐、吡啶与式Ⅵ所示化合物的摩尔比依次为1.1-1.4/2.3-3.0/1.0；
所述低温的温度为-20-0度，所述低温下反应的时间为：1.5-3.0小时；
采用酸性树脂调节体系的pH值至中性；
所述路易斯酸选自下述至少一种：三氯化铁、氯化锌、三氯化铝和三氟化硼；
路易斯酸与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为5-15/1；
室温下反应的时间为：1-3小时。
CN201710722731.0A 2017-08-22 2017-08-22 一种二氢赤霉素的批量合成方法 Active CN107353264B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710722731.0A CN107353264B (zh) 2017-08-22 2017-08-22 一种二氢赤霉素的批量合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710722731.0A CN107353264B (zh) 2017-08-22 2017-08-22 一种二氢赤霉素的批量合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107353264A true CN107353264A (zh) 2017-11-17
CN107353264B CN107353264B (zh) 2020-02-14

Family

ID=60289152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710722731.0A Active CN107353264B (zh) 2017-08-22 2017-08-22 一种二氢赤霉素的批量合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107353264B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110028468A (zh) * 2019-05-06 2019-07-19 安阳全丰生物科技有限公司 一种改性c13非羟化赤霉素及其制备方法和应用
CN115433252A (zh) * 2022-08-24 2022-12-06 浙江亚瑟医药有限公司 一种δ9(11)-坎利酮的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BECK, ELLEN J ET AL: "Radio labeling of the gibberellin plant growth inhibitor 16,17-dihydro-GA5", 《CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
HAO TIAN ET AL: "Synthesis of Gibberellic Acid Derivatives and Their Effects on Plant Growth", 《MOLECULES》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110028468A (zh) * 2019-05-06 2019-07-19 安阳全丰生物科技有限公司 一种改性c13非羟化赤霉素及其制备方法和应用
CN115433252A (zh) * 2022-08-24 2022-12-06 浙江亚瑟医药有限公司 一种δ9(11)-坎利酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107353264B (zh) 2020-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2304809C (en) Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
CN102177146B (zh) 用金属催化剂还原hmf醚
Li et al. L-DMDP, L-homoDMDP and their C-3 fluorinated derivatives: synthesis and glycosidase-inhibition
CN109293675A (zh) 一种改进的度鲁特韦制备工艺
CN107353264A (zh) 一种二氢赤霉素的批量合成方法
Chen et al. An improved synthesis of a key intermediate for (+)-biotin from d-mannose
Sridhar et al. A stereoselective approach for the southeast segment (C1–C16) of (+)-sorangicin A
Furneaux et al. 2-Acetamido-1, 2-dideoxynojirimycin: an improved synthesis
CN107400154A (zh) 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法
Hayashi et al. Palladium-catalyzed stereoselective C-glycosidation of unprotected enones derived from d-glucal with trimethylsilyl cyanide
CN109265341A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法
CN109678921A (zh) 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN108047178B (zh) 一系列新型二氢赤霉素衍生物及其制备方法与应用
Nair et al. Stereoselective synthesis of 3, 4-trans-disubstituted pyrrolidines and cyclopentanes via intramolecular radical cyclizations mediated by CAN
CN101990528B (zh) 儿茶酚的制备方法
EP2990399B1 (en) Improved process for the preparation of lacosamide
Banik et al. Stereospecific novel glycosylation of hydroxy β-lactams via iodine-catalyzed reaction: a new method for optical resolution
US6313321B1 (en) Process for preparing β-hydroxy-γ-butyrolactones and β-(meth)acryloyloxy-γ-butrolactones
CN101538261A (zh) 制备(3r,5s)-3,5-o-亚异丙基-3,5,6-三羟基己酸衍生物的方法
Kawsar et al. Synthesis and Characterization of Methyl 4, 6-O-Enzylidene-α-D-Glucopyranoside Derivatives
CN101088999A (zh) 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法
US9290443B2 (en) Preparation of 4-amino-2,4-dioxobutanoic acid
Klumpe et al. Diastereoselective synthesis of 2, 6-Imino-D-allonates from chromium carbene iminosugars
CN104230880A (zh) 2-((4r, 6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法
CN109879775A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant