KR102107429B1 - 엔테카비어의 합성 방법 및 그의 중간체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물의 제조 방법 및 그의 중간체 화합물에 관한 것이며, 구체적으로 엔테카비어의 제조 방법, 그의 중간체 화합물, 및 상기 중간체 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

엔테카비어의 합성 방법 및 그의 중간체 화합물{A METHOD FOR SYNTHESIS OF ENTECAVIR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF}
본 발명은 약물의 제조 방법 및 그의 중간체 화합물에 관한 것이며, 구체적으로 엔테카비어의 제조 방법, 그의 중간체 화합물, 및 상기 중간체 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
엔테카비어, 즉 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같은 화합물 2-아미노-1,9-다이하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-온은 신규의 뉴클레오사이드 유형의 항바이러스제이다.
[화학식 1]
Figure 112019050387300-pat00001
엔테카비어는 라미뷰딘 및 아데포비어 디피복실에 이어서 시판되는 제 3의 항-HBV(B형 간염 바이러스) 약물이며, 시중의 현행 항-HBV 약물들 가운데 최고의 항-HBV 활성을 갖는다. 엔테카비어의 항-HBV 효과는 라미뷰딘보다 100 배 더 높으며, 아데포비어 디피복실보다 30 배 넘게 더 높다. 더욱이, 그의 부작용은 매우 낮고, 그의 선택 지수는 8000을 초과하며, 또한 라미뷰딘-내성 HBV 바이러스에 대해 양호한 치료 효과를 갖는다. 따라서, 엔테카비어는 B형 간염의 이론적인 치유 가능성을 제공한다.
지금까지, 엔테카비어의 합성 제조 경로는 주로 하기의 경로들을 포함한다.
중국 특허 ZL91110831.9 및 국제 출원 WO98/09964는 엔테카비어의 제조 방법을 개시하였다. 상기 방법은 출발 물질로서 사이클로펜타다이엔 8을 사용한다. 사이클로펜타다이엔 8을 클로로메틸 벤질 에테르와 반응시킨 다음 (+)-α-피넨으로부터 제조된 디피넨-보란 착체(Ipc2BH)와 반응시켜 키랄 중간체 9를 제공한다. 이어서 중간체 9를 아세틸아세톤 바나듐 옥사이드[VO(acac)2]의 촉매작용 하에서 t-BuO2H에 의해 에폭시화시켜 중간체 10을 제공한다. 중간체 10을 수소화 나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 벤질 브로마이드와 반응시켜 중간체 11을 제공한다. 중간체 11과 수소화 리튬 및 6-벤질옥시-2-아미노퓨린 12와의 반응은 중간체 13을 제공한다. (모노-p-메톡시-트라이페닐)-메틸 클로라이드(MMTCl)를 사용하여 중간체 13의 아미노를 보호하여 중간체 14를 제공하고, 이를, 하이드록시 그룹을 케톤 그룹으로 산화시키기 위해서 데스-마틴 시약으로 후속 산화시켜 중간체 15를 제공한다. 중간체 15를 니스테드 시약 및 사염화 티탄으로 처리하여 메틸렌화를 수행하여 중간체 16을 제공한다. 이어서 중간체 16을 염산과 반응시켜 아미노 그룹 상의 MMT 그룹 및 퓨린 고리 상의 벤질 그룹을 절단하여 중간체 17을 수득한다. 최종적으로 중간체 17을 삼염화 붕소로 처리하여 상기 사이클로알킬의 하이드록실 그룹 상의 벤질 그룹을 절단한다. 상기 방법을 하기의 반응식으로서 나타낸다.
Figure 112019050387300-pat00002
상기 제조 방법에는 몇 가지 문제가 있다. 상기 출발 물질이 매우 값비싼 키랄 붕소 시약을 포함하고, 최종 단계에서 벤질의 제거는 독성이 강한 삼염화 붕소를 사용하며, 상기 중간체들의 합성 단계는 어렵고 엄격한 조건 및 고급 장비를 필요로 하며, 상기 방법에 사용된 일부 시약들은 값이 비싸다.
또한, 브리스톨 마이어 스큅 캄파니(Bristol Meyer Squibb Company)의 특허 출원(공개 번호 WO2004/052310A2)은 출발 물질로서 화합물 2'를 사용하는 합성 방법을 개시하였으며, 이를 하기의 반응식에 나타낸다.
Figure 112019050387300-pat00003
그러나, 출원인이 엔테카비어를 합성하기 위해 상기 WO2004/052310A2의 방법을 사용했을 때, 상기 방법에 개시된 바와 같이 2-아미노퓨린 화합물 23(여기에서 아미노 그룹은 보호되지 않았다)과 중간체 4와의 미츠노부 반응은 보다 낮고 불안정한 수율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 상기 미츠노부 반응의 커플링 반응 생성물 24는 시약 트라이페닐포스핀으로부터 생성된 트라이페닐 포스핀 옥사이드와 유사한 극성을 가지며, 따라서 반응 생성물을 단리하고 정제하기가 어렵다. 더욱 또한, 반응 생성물 24로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거함으로써 수득된 중간체 25는 높은 수-용해도를 가지며, 따라서 상기 중간체 25를 간단한 추출 및 단리에 의해 수득하기 어렵고 그 수율은 낮다. 따라서, WO2004/052310A2의 방법은 대규모 산업 생산에 부적합한 것으로 간주되었다.
더욱 또한, 상기 방법은 출발 물질로서 사용된 화합물 2'를 요오도페닐 아세테이트로 처리하고 요오드를 사용하여 요오다이드를 생성시킬 수 있으며, 상기 요오다이드에 제거 반응을 가한 다음 알콜 분해시켜 중간체 4를 제조하는 광화학 방법을 또한 언급하였지만, 상기 특허 출원은 상기 방법의 실행성을 입증하기 위한 구체적인 실험 실시예 및 실험 데이터를 제공하지 못했다.
본 발명의 발명자가 중간체 4를 제조하기 위해 상기 WO 2004/052310A2의 방법에 따라 보고된 조건(PhI(OAc)2/I2, hv(문헌[Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3397-3400]))을 사용했을 때, 상기 발명자는 상기 방법의 수율이 낮음을 발견하였으며, 따라서 상기 방법을 산업적인 생산에 적용하기가 곤란하다.
또 다른 방법이 문헌[Chinese Chemical Letters, 2006, 17(7) 907-910] 및 중국 특허 출원 공보 CN 1861602A에 개시되었으며, 이를 하기 반응식에 나타낸다.
Figure 112019050387300-pat00004
그러나, 상기 방법은 긴 합성 경로 및 복잡한 작업들을 가지며, 따라서, 상기 방법을 산업적인 생산에 적용하기가 곤란하다.
따라서, 현재, 상기 언급한 문제점들을 극복할 수 있고 산업적인 생산에 사용하기가 편리한 신규의 제조 방법을 개발할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 하기 화학식 1 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112019050387300-pat00005
c) 화합물 4와 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5를 미츠노부 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00006
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00007
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다;
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다;
d) R1 및 R2가 모두 아실 보호 그룹이거나 또는 이들 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00008
상기에서,
*X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다;
e) 화합물 7을 가수분해시켜 화학식 1의 화합물(엔테카비어)을 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00009
상기에서,
X, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다; 또는
d') R1 및 R2 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 단일-용기 방식으로 가수분해하면서 화합물 6을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 직접 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00010
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다, 또는
d") R1 및 R2 중 어느 하나가 아실 보호 그룹, 예를 들어 벤조일, 페닐 고리가 치환체(들)를 갖는 벤조일, 또는 바이페닐폼일인 경우, 화합물 6을 탈보호시켜 화합물 8 또는 9를 제공하고 이어서 이를 가수분해시켜 화합물 1을 제공하거나 또는 화합물 7로 전환시킨 다음 가수분해시켜 화합물 1을 제공한다
Figure 112019050387300-pat00011
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다.
발명의 내용
명세서 전체를 통해, 하기의 용어들은 하기 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 사용되든지 또는 다른 그룹들과 함께 사용되든지 간에, 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지된 1가의 포화된 탄화수소 그룹을 나타낸다. "C1-6 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 n-헥실을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"할로-알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 트라이플루오로메틸을 나타낸다.
"알콕시"란 용어는 단독으로 사용되든지 또는 다른 그룹들과 함께 사용되든지 간에, 그룹 R'-O-(여기에서 R'는 상기 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다)를 나타낸다. "C1-6 알콕시"는 R'가 상기 정의한 바와 같은 C1-6 알킬을 나타내는 그룹 R'-O-를 나타낸다.
"할로-알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시, 예를 들어 트라이플루오로메톡시를 나타낸다.
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 축합된 바이사이클릭 방향족 고리를 나타낸다. "C5-10 아릴"은 탄소수 5 내지 10을 갖는 아릴을 나타낸다. 예를 들어 C5-10 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
"아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다.
"아르알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 나타낸다.
"아실"은 그룹 -CO-R(여기에서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)을 나타낸다.
상기 언급한 바와 같은 아릴은 그 자체로서 사용되든지 또는 다른 그룹들, 예를 들어 아르알킬 및 아르알콕시의 일부로서 사용되든지 간에, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수도 있다. 치환된 아릴의 경우에, 상기상의 치환체는 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 아릴 및 나이트로로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로로부터 선택된다.
본 발명은 보다 적은 반응 단계를 포함하고, 조작하기 용이하며, 수율을 개선시키고 비용을 줄일 수 있는, 엔테카비어의 신규의 합성 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 출발 물질로서 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물을 사용하는 엔테카비어(화학식 1의 화합물)의 합성 방법에 관한 것으로, 하기의 단계들을 포함한다:
c) 화합물 4와 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5를 미츠노부 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00012
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00013
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00014
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다;
d) R1 및 R2가 모두 아실 보호 그룹이거나 또는 이들 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00015
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다;
e) 화합물 7을 가수분해시켜 화학식 1의 화합물(엔테카비어)을 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00016
상기에서,
X, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다; 또는
d') R1 및 R2 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 단일-용기 방식으로 가수분해하면서 화합물 6을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 직접 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00017
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다, 또는
d") R1 및 R2 중 어느 하나가 아실 보호 그룹, 예를 들어 벤조일, 페닐 고리가 치환체(들)를 갖는 벤조일, 또는 바이페닐폼일인 경우, 화합물 6을 탈보호시켜 화합물 8 또는 9를 제공하고 이어서 이를 가수분해시켜 화합물 1을 제공하거나 또는 화합물 7로 전환시킨 다음 가수분해시켜 화합물 1을 제공한다
Figure 112019050387300-pat00018
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다.
상기 단계 c)에서, 화합물 4와 화합물 5와의 반응을 미츠노부 반응 시약, 예를 들어 Ph3P/EtO2CN=NCO2Et 또는 Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr의 존재 하에서 비-양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 할로겐화된 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들어 THF 중에서 수행한다.
상기 단계 d)에서, 화합물 6의 탈보호를 산(예를 들어 R1 및 R2가 둘 다 실릴 보호 그룹인 경우) 또는 염기(예를 들어 R1 및 R2가 둘 다 아실 보호 그룹인 경우)의 존재 하에서, 예를 들어 하이드로할로겐산, 예를 들어 염산 또는 수소 플루라이드, 폼산 또는 플루오르이온을 함유하는 4급 암모늄염, 예를 들어 테트라-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 또는 피리디늄 하이드로플루오라이드, 또는 칼륨 카보네이트 또는 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 알콕사이드의 존재 하에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 반응을 테트라-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 또는 염산의 존재 하에서 수행한다. 상기 반응을 적합한 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합물, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 임의의 조합 중에서 수행한다.
상기 단계 e)에서, 화합물 7의 가수분해를 산 또는 염기 조건 하에서, 바람직하게는 염산 또는 폼산의 존재 하에 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 에탄올과 물의 혼합물 중에서, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란의 용매 중 염산의 존재 하에서 수행한다.
상기 단계 d')에서, 화합물 6의 탈보호 및 가수분해를 하이드로할로겐산, 예를 들어 희석된 염산, 예를 들어 0.1N 내지 3N의 희석된 염산의 존재 하에 적합한 유기 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합물, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 상기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행할 수도 있다.
상기 단계 d")에서 화합물 6으로부터 유도된 화합물 8 또는 9를 사용하여 화합물 1을 직접 제공하거나, 또는 화합물 7을 생성시키고 이어서 이를 사용하여 화합물 1을 수득할 수도 있으며, 이는 실릴 보호 그룹의 절단과 아실 보호 그룹의 절단의 순서에 따라 변한다. 아실 보호 그룹의 경우, 상기 그룹을 알칼리성 가수분해에 의해 절단한다, 예를 들어 상기 반응을 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 알콕사이드의 존재 하에서 수행한다.
따라서, 바람직한 실시태양에서, 화학식 1의 엔테카비어를 하기를 포함하는 공정에 의해 제조한다:
c) 화합물 4를 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5와 Ph3P/EtO2CN=NCO2Et 또는 Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr의 존재 하에 비-양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 할로겐화된 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들어 THF 중에서 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고;
d) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 또는 염산의 존재 하에서 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고;
e) 화합물 7을 염산의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 제공한다.
상기 단계 c) 내지 e)에서, 사용되는 반응 조건에 따라, 반응 시간은 수 분에서부터 수일까지, 예를 들어 30 분에서부터 14일까지일 수 있고; 반응 온도는 약 -78 ℃에서부터 사용된 용매의 환류 온도까지, 예를 들어 0 ℃에서부터 150 ℃까지, 특히 실온에서부터 사용된 용매의 환류 온도까지일 수 있다.
출원인은 상기 단계 c)에서, 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물을 출발 물질로서 사용하는 경우, 상기 미츠노부 반응의 반응 속도를 가속화할 수 있고 수율을 현저하게 개선시켜, 엔테카비어의 총 제조 수율을 크게 개선되게 할 수 있음을 발견하였다. 임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 반응 속도가 가속화되고 상기 수율이 개선되는 이유는, 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5의 사용이 상기 반응 용매에 대한 보호되지 않은 아미노-퓨린 화합물의 불충분한 용해도 문제를 극복하고 수득된 커플링 반응 생성물의 물리-화학적 성질을 개선시켜, 후속의 반응들 및 중간체 화합물들의 정제를 다루기 쉽게 하기 때문인 것으로 여겨진다. 본 발명의 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물을 출발 물질로서 2-아미노-6-치환된 구아닌을 사용하여, 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699]에 개시된 바와 같은 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-6-클로로-구아닌의 합성 방법에 따라 제조할 수도 있다.
상기 방법들에서, 화학식 6 및 7의 중간체 화합물은 신규의 화합물들이다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다:
Figure 112019050387300-pat00019
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00020
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00021
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다.
상기 화학식의 화합물들에서, 하기 표의 화합물들이 특히 바람직하다.
Figure 112019050387300-pat00022
Figure 112019050387300-pat00023
Figure 112019050387300-pat00024
Figure 112019050387300-pat00025
Figure 112019050387300-pat00026
Figure 112019050387300-pat00027
Figure 112019050387300-pat00028
Figure 112019050387300-pat00029
또 다른 태양에서, 본 발명은 화합물 4를 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5와 미츠노부 반응 시약의 존재 하에서 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공함을 포함하는, 화학식 6 화합물의 제조 방법에 관한 것이다
Figure 112019050387300-pat00030
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00031
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00032
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다.
상기 반응의 조건은 상기와 같이 개시된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공함을 포함하는, 화학식 7 화합물의 제조 방법에 관한 것이다
Figure 112019050387300-pat00033
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00034
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00035
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다.
상기 반응의 조건은 상기와 같이 개시된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 4]
Figure 112019050387300-pat00036
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00037
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00038
상기 화학식 4의 화합물에서, 하기의 화합물들이 바람직하다.
Figure 112019050387300-pat00039
Figure 112019050387300-pat00040
화합물 4를 문헌에 개시된 바와 유사한 방법에 따라 합성하거나, 또는 화합물 4를 하기를 포함하는 방법에 의해 또한 제조할 수도 있다:
a) 화합물 2의 고리를 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고:
Figure 112019050387300-pat00041
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00042
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00043
b) 화학식 3의 화합물을 알콜분해 또는 가수분해시켜 화합물 4를 제공한다
Figure 112019050387300-pat00044
상기에서,
R1 및 R2는 상기와 같이 정의된다.
화합물 2를 참고문헌, 예를 들어 EP134153에 개시된 공지된 방법 또는 그의 유사한 방법에 따라, 또는 본 출원의 실시예에 개시된 방법 또는 그의 유사한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
상기 단계 a)에서, 화합물 2의 고리를, 유리 라디칼을 통해 절단을 유도할 수 있는 적합한 시약, 예를 들어 PhI(OAc)2, Mn(OAc)3 또는 Pb(OAc)4, 바람직하게는 Pb(OAc)4를 사용하여 Cu(II) 염의 촉매작용 하에서 직접 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 제공한다. 이 반응을 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산, 석유 에테르 또는 n-헵탄, 또는 비-양성자성 극성 용매, 예를 들어 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 할로겐화된 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 트라이플루오로톨루엔, 또는 이들의 혼합물 중에서, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 수행할 수도 있다.
상기 단계 b)에서, 화학식 3 화합물의 알콜 분해 또는 가수분해를 염기, 예를 들어 암모니아, 트라이에틸아민, K2CO3 또는 알콕사이드의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 또는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물, 예를 들어 EtOH와 물의 혼합물 중에서 수행하여 화합물 4를 제공한다. 바람직하게는, K2CO3 및 메탄올을 이 단계의 반응에 사용한다.
따라서, 바람직한 실시태양에서, 화합물 4를
a) 화합물 2의 고리를, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 Pb(OAc)4를 사용함으로써, Cu(II) 염의 촉매 작용 하에 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고;
b) 화학식 3의 화합물을 메탄올 중에서 K2CO3의 존재 하에 알콜 분해시켜 화합물 4를 제공함
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법들의 각 단계에서, 사용된 반응 조건에 따라, 반응 시간은 수 분에서부터 수일까지, 예를 들어 30 분에서부터 14일까지일 수 있고; 반응 온도는 약 -78 ℃에서부터 사용된 용매의 환류 온도까지, 예를 들어 0 ℃에서부터 150 ℃까지, 특히 실온에서부터 사용된 용매의 환류 온도까지일 수 있다.
상기 단계 a)에서, 수득된 화학식 3의 화합물은 신규의 화합물이다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 3]
Figure 112019050387300-pat00045
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00046
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00047
특히 바람직하게는 상기 화학식 3의 화합물은 하기의 구조를 갖는 (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트이다.
Figure 112019050387300-pat00048
더욱 또한, 특히 바람직하게는 상기 화학식 3의 화합물은 하기의 화합물들이다.
Figure 112019050387300-pat00049
Figure 112019050387300-pat00050
Figure 112019050387300-pat00051
Figure 112019050387300-pat00052
Figure 112019050387300-pat00053
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 3 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화합물 2의 고리를 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공한다
Figure 112019050387300-pat00054
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00055
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00056
상기 단계 a)의 반응 조건은 상기와 같이 개시된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 출발 물질로서 화합물 2를 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 화합물 2의 고리를 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고
Figure 112019050387300-pat00057
상기에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
(i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
Figure 112019050387300-pat00058
상기에서,
R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴, 바람직하게는 3급-부틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타내고;
상기 축합된 고리는 바람직하게는 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나이다:
Figure 112019050387300-pat00059
b) 상기 화학식 3의 화합물을 알콜 분해 또는 가수분해시켜 화합물 4를 제공하고
Figure 112019050387300-pat00060
(알콜 분해 또는 가수분해)
상기에서,
R1 및 R2는 상기와 같이 정의된다;
c) 화합물 4와 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5를 미츠노부 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00061
상기에서,
R1 및 R2는 상기와 같이 정의되고;
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며;
X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다;
d) R1 및 R2가 모두 아실 보호 그룹이거나 또는 이들 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00062
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다;
e) 화합물 7을 가수분해시켜 화학식 1의 화합물(엔테카비어)을 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00063
상기에서,
X, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다; 또는
d') R1 및 R2 중 어느 것도 아실 보호 그룹이 아닌 경우, 단일-용기 방식으로 가수분해하면서 화합물 6을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 직접 제공하거나;
Figure 112019050387300-pat00064
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다; 또는
d") R1 및 R2 중 어느 하나가 아실 보호 그룹, 예를 들어 벤조일, 페닐 고리가 치환체(들)를 갖는 벤조일, 또는 바이페닐폼일인 경우, 화합물 6을 탈보호시켜 화합물 8 또는 9를 제공하고 이어서 이를 가수분해시켜 화합물 1을 제공하거나 또는 화합물 7로 전환시킨 다음 가수분해시켜 화합물 1을 제공한다
Figure 112019050387300-pat00065
상기에서,
X, R1, R2, R 및 R'는 상기와 같이 정의된다.
상기 방법의 각 단계의 반응 조건들은 상기와 같이 개시된다.
바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 화합물 2의 고리를 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고
Figure 112019050387300-pat00066
b) 화학식 3의 화합물을 알콜 분해 또는 가수분해시켜 화합물 4를 제공하고
Figure 112019050387300-pat00067
c) 화합물 4를 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5와 미츠노부 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00068
d) 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고
Figure 112019050387300-pat00069
e) 화합물 7을 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 제공하거나, 또는
Figure 112019050387300-pat00070
d') 단일-용기 방식으로 가수분해시키면서 화합물 6을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 제공한다
Figure 112019050387300-pat00071
상기 방법의 각 단계에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하이드록시-보호 그룹, 예를 들어 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 t-BuMe2Si이고; R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 수소, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐, 예를 들어 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-10 아르알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐이나, 단 R 및 R'가 둘 다 수소는 아니며; X는 할로, 알콕시, 할로-알콕시 또는 아르알콕시, 예를 들어 C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시 또는 C5-10 아르알콕시, 바람직하게는 클로로, 메톡시, 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 특히 바람직하게는 클로로이다.
상기 단계 a) 내지 단계 e)의 반응 조건들은 상기와 같이 개시된다.
특히 바람직한 실시태양에서, 화학식 1의 엔테카비어를 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 합성한다:
a) 화합물 2의 고리를, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 Pb(OAc)4를 사용함으로써, Cu(II) 염의 촉매 작용 하에 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고;
b) 화학식 3의 화합물을 메탄올 중에서 K2CO3의 존재 하에 알콜 분해시켜 화합물 4를 제공하고;
c) 화합물 4를 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물 5와 Ph3P/EtO2CN=NCO2Et 또는 Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr의 존재 하에 비-양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 할로겐화된 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들어 THF 중에서 미츠노부 반응시켜 커플링 반응 생성물 6을 제공하고;
d) 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 또는 염산의 존재 하에서 화합물 6으로부터 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 화합물 7을 제공하고;
e) 화합물 7을 염산의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 제공한다.
당해 분야의 숙련가는 상기 엔테카비어의 제조 방법에서, 단계 a) 내지 단계 e)의 어느 하나의 반응 생성물을 출발 물질로서 사용하여 상술한 후속 단계들을 수행하여 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 상술한 단계 b) 내지 e)를 수행하여 화학식 1의 화합물을 제공하거나, 또는 화학식 6의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 상술한 단계 d) 내지 e)를 수행하여 화학식 1의 화합물을 제공하거나, 또는 화학식 7의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 상술한 단계 e)를 수행하여 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
본 발명의 방법을 하기의 실시예들에 의해 추가로 예시할 것이다. 하기의 실시예들을, 본 발명을 더욱 잘 이해하기 위해서 제공하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
본 출원에 사용된 약어들은 하기의 의미를 갖는다.
약어:
Boc 3급-부틸옥시카보닐
DEAD 다이에틸 아조다이카복실레이트
EtOAc 에틸 아세테이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로퓨란
t-BuMe2Si 3급-부틸다이메틸실릴
출발 물질의 제조:
화학식 2 화합물의 합성을 위한 출발 물질 및 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 화학식 2의 화합물을 하기의 방법 또는 그의 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 화학식 2 화합물 중의 축합된 고리 시스템을 형성하는 경우, 예를 들어 출발 물질의 합성을 하기와 같이 예시한다.
하기 화합물의 합성: (4aR,4bS,7aR,8aS)-2-메틸-옥타하이드로-퓨로[3',2':3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3,2]다이옥사실린-6(7aH)-온
Figure 112019050387300-pat00072
N2 하에 반응 병에, 코레이 다이올(Corey Diol)(172 g, 1 mol), 2,6-다이메틸피리딘(257 ㎖, 2.2 mol) 및 DMF(1700 g)를 가하였다. 상기 혼합물에 다이-3급-부틸실릴 비스(트라이플루오로메탄설폰산) 에스터(400 ㎖, 1.1 mol)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 첨가 후에, 상기 반응을 상기 반응이 완료될 때까지 실온에서 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 서서히 부었다. 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
하기 화합물의 합성: (2R,4aR,4bS,7aR,8aS)-2-메틸-헥사하이드로-퓨로[3',2':3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3,2]다이옥신-6(7aH)-온
Figure 112019050387300-pat00073
N2 하에 반응 병에, 코레이 락톤 다이올(172 g, 1 mol), 무수 p-톨루엔 설폰산(17.2 g), 다이클로로메탄(1720 ㎖) 및 아세탈(354 g, 3 mol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 결정화하여, 목적하는 생성물 90 g을 제공하였다.
(2) 화학식 2의 화합물에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 실릴 보호 그룹 또는 아실 보호 그룹인 경우, 예를 들어 출발 물질의 합성을 하기와 같이 예시한다.
먼저, 하기의 화합물(약어: TCOD)을 합성하였다: (3aS,4R,5S,6aR)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온
Figure 112019050387300-pat00074
N2 하에서 반응 병에, 코레이 락톤 다이올(172 g, 1 mol), 이미다졸(95.2 g, 1.4 mol) 및 DMF(1000 g)를 가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물에, TBDMCl(150.5 g, 1 mol)을 조절된 온도 하에서 나누어 가하였다. 첨가를 완료한 후에, 상기 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반하면서 유지시켰다. 후처리 후에, 220 g의 목적하는 생성물이 수득되었다.
후속으로, TCOD로부터 하기의 출발 물질을 합성하였다.
하기 화합물의 합성: (3aS,4R,5S,6aR)-헥사하이드로-5-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온
Figure 112019050387300-pat00075
N2 하에 반응 병에, TCOD(286 g, 1 mol), 이미다졸(95.2 g, 1.4 mol) 및 DMF(1144 g)를 가하고, 상기 혼합물을 투명해질 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 3급-부틸다이페닐클로로실란(330 g, 1.2 mol)을 나누어 가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 유지시켰다. 후처리 후에, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 515 g을 제공하였다.
하기 화합물의 합성: (3aS,4R,5S,6aR)-헥사하이드로-5-(바이페닐-4-폼일옥시)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온
Figure 112019050387300-pat00076
N2 하에 반응 병에, TCOD(286 g, 1 mol), 이미다졸(95.2 g, 1.4 mol) 및 DMF(1144 g)를 가하고, 상기 혼합물을 투명해질 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 바이페닐-4-폼일 클로라이드(239 g, 1.1 mol)를 나누어 가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 유지시켰다. 후처리 후에, 목적하는 생성물 343 g을 수득하였다.
하기 화합물의 합성: (3aS,4R,5S,6aR)-헥사하이드로-5-벤조일옥시-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온
Figure 112019050387300-pat00077
N2 하에 반응 병에, TCOD(286 g, 1 mol), 이미다졸(95.2 g, 1.4 mol) 및 DMF(1144 g)를 가하고, 상기 혼합물을 투명해질 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 벤조일 클로라이드(239 g, 1.1 mol)를 나누어 가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 유지시켰다. 후처리 후에, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 300 g을 제공하였다.
실시예 1: (3aS,4R,5S,6aR)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시-메틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(화합물 2a: R1=R2=t-BuMe2Si)의 제조
상기 합성을 EP134153에 개시된 비교 실시예 1의 방법에 의해 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 7.55 g(94%)을 제공하였다. MS 402.3.
유사한 방법들에 따라, 상술한 바와 같은 화합물 2의 제조를 위한 출발 물질을 사용하여, R1 및 R2가 다양한 유형의 보호 그룹, 예를 들어 사이클릭 에테르 보호 그룹, 실릴 보호 그룹 또는 아실 보호 그룹인 화학식 2의 다양한 화합물들을 제조하였다.
실시예 2: (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트(화합물 3a: R1=R2=t-BuMe2Si)의 제조
Figure 112019050387300-pat00078
1.23 g(3 mmol)의 화합물 2a(R1=R2=t-BuMe2Si), 2.65 g의 Pb(OAc)4(6 mmol) 및 0.1 g의 무수 Cu(OAc)2(0.2 mmol)를 톨루엔 100 ㎖ 및 피리딘 0.5 ㎖(6.1 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 가열 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하였다. 상기 필터 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/1)로 세척하고, 여액을 물로 세척한 후에 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시켜 1.1 g의 잔사를 제공하였다. 상기 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/1, v/v)로 용출하면서 10 g의 실리카 젤이 충전된 짧은 컬럼으로 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 0.74 g(62%)을 제공하였다.
실시예 3: 실시예 2와 유사한 방법에 따라, 상술한 바와 같은 화합물 2의 제조를 위한 다양한 상응하는 출발 물질을 사용하여, 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure 112019050387300-pat00079
Figure 112019050387300-pat00080
Figure 112019050387300-pat00081
Figure 112019050387300-pat00082
Figure 112019050387300-pat00083
이들 화합물 가운에, 화합물 3k의 NMR 데이터를 하기에 나타내었다:
Figure 112019050387300-pat00084
실시예 4a: (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜탄올(화합물 4a; R1=R2=t-BuMe2Si)의 제조
Figure 112019050387300-pat00085
490 ㎎(1.22 mmol)의 화합물 3a(R1=R2=t-BuMe2Si)에, 15 ㎖의 메탄올 및 250 ㎎의 무수 K2CO3를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 상기 잔사에, 20 ㎖의 석유 에테르 및 15 ㎖의 물을 가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 유기층을 단리하고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 440 ㎎(96%)을 제공하였다. mp 64-66 ℃.
실시예 4b: (1R,3R,4S)-4-벤질옥시-3-(벤질옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜탄올(화합물 4b; R1=R2=벤질)의 제조
Figure 112019050387300-pat00086
표제 화합물을 실시예 1 내지 4a와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4a 및 4b와 유사한 방법에 따라, 하기의 화합물들을 또한 제조할 수 있다:
화합물 4c: (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00087
화합물 4d: (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00088
화합물 4e: (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00089
화합물 4f: (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00090
화합물 4g: (4aR,6R,7aS)-2,2-다이-3급-부틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[d][1,3,2]다이옥사실린
Figure 112019050387300-pat00091
화합물 4h: (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00092
화합물 4i: (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00093
화합물 4j: (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00094
화합물 4k: (2R,4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산
Figure 112019050387300-pat00095
화합물 4l: (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
Figure 112019050387300-pat00096
실시예 5: 화합물 5a 내지 5e의 제조
상술한 바와 같이, 화학식 5의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
Figure 112019050387300-pat00097
상기 식에서,
화합물 5a: X = Cl, R = H, R' = Boc;
화합물 5b: X = OMe, R = H, R' = Boc;
화합물 5c: X = OBn, R = H, R' = Boc;
화합물 5d: X = Cl, R = Boc, R' = Boc;
화합물 5e: X = OBu-t, R = H, R' = Boc.
화합물 5a를 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699]에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
화합물 5a:
Figure 112019050387300-pat00098
화합물 5b, 5c 및 5d를 화합물 5a의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였으며, 화합물 5e를 문헌[Org. Lett., 2009, 11, 2465]에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112019050387300-pat00099
수득된 화합물 5b, 5c 및 5e의 물리적 데이터를 하기에 나타내었다:
화합물 5b
Figure 112019050387300-pat00100
화합물 5c
Figure 112019050387300-pat00101
화합물 5e
Figure 112019050387300-pat00102
실시예 6: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 6a; R1=R2=t-BuMe2Si, R=H, R'=Boc)의 제조
Figure 112019050387300-pat00103
186 ㎎(0.5 mmol)의 화합물 4a(R1=R2=t-BuMe2Si), 200 ㎎(0.75 mmol)의 화합물 5a(R=H, R'=Boc) 및 156 ㎎의 Ph3P(0.75 mmol)를 50 ㎖ 환저 플라스크에 넣고, 여기에 8 ㎖의 무수 THF를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -23 ℃로 냉각시키고, 이어서 여기에 0.17 ㎖의 DEAD(1.0 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 -23 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 점이 사라짐을 나타내었다. 3 방울의 물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 5 ㎖의 t-BuOMe를 가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반하고, 15 ㎖의 n-헥산을 가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 정치하여 유지시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 상기 여액을 석유 에테르/EtOAc(10/1, v/v)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 무색 시럽으로서 표제 화합물 320 ㎎(약 100%)을 제공하였다.
실시예 7: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-N-(3급-부틸옥시카보닐)-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터[화합물 6d; R1=R2=t-BuMe2Si, R=Boc, R'=Boc]의 제조
Figure 112019050387300-pat00104
640 ㎎(1.72 mmol)의 화합물 4a(R1=R2=t-BuMe2Si), 888 ㎎(2.4 mmol)의 화합물 5d(R=Boc, R'=Boc) 및 607 ㎎의 Ph3P(2.32 mmol)를 50 ㎖ 환저 플라스크에 넣고, 여기에 20 ㎖의 무수 THF를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -23 ℃로 냉각시키고, 이어서 여기에 0.5 ㎖의 DEAD(2.75 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 -23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 150 ㎖의 n-헥산을 가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 정치하여 유지시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 상기 여액을 석유 에테르/EtOAc(10/1, v/v)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 무색 시럽으로서 표제 화합물 1.08 g(87%)을 제공하였다.
실시예 8: 실시예 6과 유사한 방법에 따라, 화합물 4a와의 커플링 반응을 수행하기 위한 출발 물질로서 화합물 5b, 5c 및 5e를 사용하여, 화합물 6b, 6c 및 6e를 제조하였다. 실시예 6과 유사한 방법에 따라, 화합물 6f를, 화합물 4b와의 커플링 반응을 수행하기 위한 화합물 5a를 사용하여 제조하였다.
화합물 6b: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-메톡시-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00105
화합물 6c: 6-벤질옥시-9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00106
화합물 6e: 6-3급-부틸옥시-9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00107
화합물 6f: 9-[(1S,3R,4S)-4-벤질옥시-3-(벤질옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00108
실시예 6과 유사한 방법에 따라, 화합물 5a와의 반응을 위한 상응하는 출발 물질로서 화합물 4c 내지 4l을 사용하여 하기의 화합물들을 제조하였다:
화합물 6g: 9-[(1S,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00109
화합물 6h: 9-[(1S,3R,4S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00110
화합물 6i: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00111
화합물 6j: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00112
화합물 6k: (4aR,6S,7aS)-6-클로로-9-(2,2-다이-3급-부틸-5-메틸렌-헥사하이드로-사이클로펜타[1,3,2]다이옥사실린-6-일)-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112019050387300-pat00113
화합물 6l: 9-[(1S,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00114
화합물 6m: 9-[(1S,3R,4S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00115
화합물 6n: 9-[(1S,3R,4S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-4-벤조일옥시-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00116
화합물 6o: (2R,4aR,6S,7aS)-6-클로로-9-(2-메틸-5-메틸렌-헥사하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥신-6-일)-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112019050387300-pat00117
실시예 9: 6-클로로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 7a; R=H, R'=Boc)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00118
312 ㎎(0.5 mmol)의 화합물 6a(R1=R2=t-BuMe2Si, R=H, R'=Boc)를 10 ㎖ THF에 용해시키고, 이어서 여기에 780 ㎎의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)(3 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 점이 사라짐을 보였다. THF를 감압 하에서 증발시켰다. 30 ㎖의 EtOAc를 상기 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 물(20 ㎖ x 2) 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜 젤을 제공하고 이어서 이를 흡입 여과시켜 고체로서 표제 화합물 190 ㎎(96%)을 제공하였다.
실시예 10: 6-클로로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 7a; R=H, R'=Boc)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00119
312 ㎎(0.5 mmol)의 화합물 6a(R1=R2=t-BuMe2Si, R=H, R'=Boc)를 10 ㎖ THF에 용해시키고, 여기에 3 ㎖의 메탄올 및 염산(3 mmol)을 연속적으로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 점이 사라짐을 보였다. THF를 감압 하에서 증발시켰다. 30 ㎖의 EtOAc를 상기 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 물(20 ㎖ x 2) 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 95.7%.
실시예 11: 6-클로로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-N-(3급-t-부틸옥시카보닐)-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 7d; R=Boc, R'=Boc)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00120
2.16 g(3 mmol)의 화합물 6d(R1=R2=t-BuMe2Si, R=Boc, R'=Boc)를 50 ㎖ THF에 용해시키고, 이어서 여기에 4.6 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)(17 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 점이 사라짐을 보였다. THF를 감압 하에서 증발시켰다. 100 ㎖의 EtOAc를 상기 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 물(70 ㎖ x 2) 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜 젤을 제공하고 이어서 이를 흡입 여과시켜 고체로서 표제 화합물 1.47 g(약 100%)을 제공하였다.
실시예 12: 실시예 9와 유사한 방법에 따라, 출발 물질로서 화합물 6b, 6c 및 6e를 사용하여 화합물 7b, 7c 및 7e를 제조하였다.
화합물 7b: 9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-메톡시-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00121
화합물 7c: 6-벤질옥시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00122
화합물 7e: 6-3급-부틸옥시-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터;
Figure 112019050387300-pat00123
실시예 13: 9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 8a)의 제조
Figure 112019050387300-pat00124
11 g의 화합물 6m을 155 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 여기에 2 g의 탄산 칼륨을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 후처리 후에, 화합물 8a를 수득하였다, 수율: 95%.
실시예 14: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-하이드록시메틸-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-카밤산 3급-부틸 에스터(화합물 9a)의 제조
Figure 112019050387300-pat00125
11 g의 화합물 6j를 155 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 여기에 2 g의 탄산 칼륨을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 후처리 후에, 화합물 9a를 수득하였다, 수율: 94%.
실시예 15: 화합물 7a의 제조(출발 물질로서 화합물 8a 사용)
9 g의 화합물 8a를 100 ㎖의 THF에 용해시켰다. 25 g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 가하고 상기 반응을 밤새 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 거의 건조시켰다. 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하여 잔사를 완전히 용해시켰다. 생성 용액을 5% 염화 나트륨 용액으로 3 회 세척하고, 건조시키고 농축건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 수율: 96%. 수득된 표제 화합물의 1H-NMR 데이터는 실시예 10에서 수득된 화합물 7a의 데이터와 동일하다.
실시예 16: 화합물 7a의 제조(출발 물질로서 화합물 9a 사용)
9 g의 화합물 9a를 100 ㎖의 THF에 용해시켰다. 25 g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 가하고 상기 반응을 밤새 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 거의 건조시켰다. 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하여 잔사를 완전히 용해시켰다. 생성 용액을 5% 염화 나트륨 용액으로 3 회 세척하고, 건조시키고 농축건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 수율: 95%. 수득된 표제 화합물의 1H-NMR 데이터는 실시예 10에서 수득된 화합물 7a의 데이터와 동일하다.
실시예 17: 2-아미노-1,9-다이하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-온(화합물 1)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00126
(1) 출발 물질로서 화합물 7a를 사용하는 화합물 1의 제조:
150 ㎎(0.38 mmol)의 화합물 7a(R=H, R'=Boc)에 3 ㎖의 2N HCl 및 3 ㎖의 THF를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 일부의 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 나머지 용액을 2.5N NaOH로 pH 7로 조절하고, 실온에서 20 분 동안 정치시켜 유지시키고, 이어서 결정이 침전되기 시작하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 정치시켜 유지시키고, 여과하였다. 소량의 물로 세척한 후에, 회색 고체가 수득되었다. 상기 고체를 2 ㎖의 물로부터 재결정화하여 73 ㎎(69%)의 무색 결정을 제공하였다.
(2) 출발 물질로서 화합물 7d를 사용하는 화합물 1의 제조:
1.2 g(2.42 mmol)의 화합물 7d(R=Boc, R'=Boc)에 20 ㎖의 2N HCl 및 20 ㎖의 THF를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 일부의 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 나머지 용액을 20 ㎖의 에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 2.5N NaOH로 pH 7로 조절하고, 실온에서 밤새 정치시켜 유지시키고, 여과하였다. 소량의 물로 세척한 후에, 회색 고체가 수득되었다. 상기 고체를 2 ㎖의 물로부터 재결정화하여 360 ㎎(54%)의 무색 결정을 제공하였다.
Figure 112019050387300-pat00127
실시예 18: 2-아미노-1,9-다이하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-온(화합물 1)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00128
312 ㎎(0.5 mmol)의 화합물 6a(R1=R2=t-BuMe2Si, R=H, R'=Boc)를 15 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 이어서 여기에 15 ㎖의 희석된 염산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 점이 사라짐을 보일 때까지 교반하면서 가열하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압 하에서 증발시켰다. 30 ㎖의 EtOAc를 잔사에 가하였다. 수성 상을 알칼리 용액으로 중화시키고, 냉각시켜 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과하였다. 생성 고체를 재결정화하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다, 수율: 75%. 수득된 표제 화합물의 1H-NMR 데이터는 실시예 17에서 수득된 화합물 1의 데이터와 동일하다.
실시예 19: 화합물 1의 제조(출발 물질로서 화합물 8a 사용)
9 g의 화합물 8a를 200 ㎖의 THF에 용해시키고, 여기에 100 ㎖의 2N HCl을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 수상 상을 염기성 pH로 조절하여 결정을 침전시켰다. 생성 고체를 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다, 수율: 80%. 수득된 표제 화합물의 1H-NMR 데이터는 실시예 17에서 수득된 화합물 1의 데이터와 동일하다.
실시예 20: 화합물 1의 제조(출발 물질로서 화합물 9a 사용)
9 g의 화합물 9a를 200 ㎖의 THF에 용해시키고, 여기에 100 ㎖의 2N HCl을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 수상 상을 염기성 pH로 조절하여 결정을 침전시켰다. 생성 고체를 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다, 수율: 78%. 수득된 표제 화합물의 1H-NMR 데이터는 실시예 17에서 수득된 화합물 1의 데이터와 동일하다.
*비교 실시예:
WO2004/052310A2에 개시된 방법에 따라, 출발 물질로서 중간체 화합물 4 및 2-아미노퓨린 화합물(여기에서 상기 아미노는 보호되지 않았다)을 사용하여, 미츠노부 반응을 수행하였다. 생성 화합물을 TBAF로 탈보호시키고, 이어서 수득된 화합물을 가수분해시켜 엔테카비어를 제공하였다. 상기 반응에서 반응 조건은, 아미노가 보호되지 않은 2-아미노퓨린 화합물을 본 발명의 방법에 개시된 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 대신에 사용함을 제외하고, 본 발명의 방법에 사용된 조건과 실질적으로 동일하였다.
비교 실시예 1: 9-[(1S,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6-클로로-9H-퓨린-2-아민(화합물 24)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00129
370 ㎎(1.0 mmol)의 (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜탄올(화합물 4a, R1=R2=t-BuMe2Si), 338 ㎎(2.0 mmol)의 6-클로로-2-아미노퓨린(화합물 23) 및 524 ㎎의 Ph3P(2.0 mmol)를 20 ㎖ 환저 플라스크에 넣고, 이어서 여기에 5 ㎖의 무수 THF를 가하였다. 상기 혼합물을 -23 ℃로 냉각시키고, 여기에 350 ㎎ DEAD(1.0 mmol)/5 ㎖ THF의 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 -23 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 후속으로 THF를 감압 하에서 증발시켰다. 10 ㎖의 t-BuOMe를 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 여기에 15 ㎖의 n-헥산을 가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 정치시켜 유지시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 석유 에테르/EtOAc(3/1(v/v))로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 305 ㎎(59%)을 제공하였다.
비교 실시예 2: 6-클로로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-9H-퓨린-2-아민(화합물 25)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00130
200 ㎎(0.38 mmol)의 화합물 24를 10 ㎖의 THF에 용해시키고, 여기에 720 ㎎의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)(6 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 점이 사라짐을 보였다. THF를 감압 하에서 증발시켰다. 40 ㎖의 EtOAc를 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 20 ㎖의 물 및 포화된 NaCl 용액으로 연속 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 52 ㎎(47%)을 제공하였다.
비교 실시예 3: 2-아미노-1,9-다이하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-온(화합물 1)의 제조;
Figure 112019050387300-pat00131
148 ㎎(0.5 mmol)의 화합물 25에, 5 ㎖의 2N HCl 및 5 ㎖의 THF를 가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. THF의 일부를 감압 하에서 증발시켰다. 나머지 용액을 2.5N NaOH 용액으로 pH 7로 조절하고, 실온에서 20 분 동안 정치시켜 유지시켰다. 결정이 침전되기 시작하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켜 유지시키고, 여과하였다. 소량의 물로 세척한 후에, 회색 고체가 수득되었다. 상기 고체를 2 ㎖의 물로부터 재결정화하여 85 ㎎(61%)의 무색 결정을 제공하였다.
상기 비교 실시예들에 개시된 바와 같이, 미츠노부 반응을 출발 물질로서 중간체 화합물 4 및 2-아미노퓨린 화합물(여기에서 상기 아미노는 보호되지 않았다)을 사용하여, WO2004/052310A2에 개시된 방법에 따라 수행하였다. 이어서 생성 화합물을 TBAF로 탈보호시킨 다음, 가수분해시켜 엔테카비어를 제공하였다. 이들 3 단계의 총 수율은 단지 17%이다(중간체 화합물 4의 양을 기준으로 계산됨).
대조적으로, 본 발명에 개시된 미츠노부 반응을 출발 물질로서 중간체 화합물 4 및 2-보호된 아미노-6-치환된 퓨린 화합물을 사용하여 수행하며, 이는 높은 수율(약 100%)을 제공할 수 있고, 상기 커플링 반응의 생성물은 후속 반응 단계들에서 정제를 단순화할 수 있으며, 따라서 후속 반응들의 수율이 또한 증가한다. 마찬가지로 중간체 화합물 4의 양을 기준으로, 본 발명의 3 단계 총 수율이 52%를 초과한다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기 제조 공정 및 작업을 단순화하고, 수율을 현저하게 개선시키며 비용을 현저하게 감소시킬 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기의 단계들을 포함하는, 하기 화학식 4 화합물의 제조 방법:
    화학식 4
    Figure 112019102892354-pat00151

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
    (iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
    Figure 112019102892354-pat00152

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다;
    a) 화합물 2의 고리를 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고
    Figure 112019102892354-pat00153

    상기에서,
    R1 및 R2는 상기에 개시된 바와 같이 정의되고;
    b) 화학식 3의 화합물을 알콜분해 또는 가수분해시켜 화합물 4를 제공한다
    Figure 112019102892354-pat00154

    상기에서,
    R1 및 R2는 상기에 개시된 바와 같이 정의된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다), 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아닌 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 방법:
    Figure 112019102892354-pat00155

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 방법:
    Figure 112019102892354-pat00156
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서, 화합물 2의 고리를, 유리 라디칼을 통해 절단을 유도할 수 있는 적합한 시약을 사용하여, 유기 염기의 존재 하에 Cu(II) 염의 촉매작용 하에서 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서, 화학식 3 화합물의 알콜 분해 또는 가수분해를 염기의 존재 하에서 유기 용매, 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행하여 화합물 4를 제공하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화합물 2의 고리를 Cu(II) 염의 촉매 작용 하에 Pb(OAc)4를 사용함으로써 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하고;
    b) 화학식 3의 화합물을 메탄올 중에서 염기의 존재 하에 알콜 분해시켜 화합물 4를 제공하는 단계들을 포함하는 방법.
  8. 하기 화학식 3을 갖는 화합물:
    화학식 3
    Figure 112019102892354-pat00157

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
    (iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
    Figure 112019102892354-pat00158

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아닌 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 화합물:
    Figure 112019102892354-pat00159

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 화합물:
    Figure 112019102892354-pat00160
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물:
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜틸 포메이트
    (4aR,6S,7aS)-2,2-다이-3급-부틸-5-메틸렌-6H-헥사하이드로-사이클로펜타[1,3,2]다이옥사실린-6-일 포메이트
    (2S,4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산-6-일 포메이트
    (2R,4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산-6-일 포메이트
    (4aR,6S,7aS)-6H-2-메틸-5-메틸렌-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산-6-일 포메이트.
  13. 하기의 단계를 포함하는 하기 화학식 3 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112019102892354-pat00161

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
    (iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
    Figure 112019102892354-pat00162

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다,
    a) 화합물 2의 고리를 개환시켜 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하는 단계
    Figure 112019102892354-pat00163

    상기에서,
    R1 및 R2는 상기에 개시된 바와 같이 정의된다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 독립적으로 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아닌 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 방법:
    Figure 112019102892354-pat00164

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 방법:
    Figure 112019102892354-pat00165
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서, 화합물 2의 고리를, 유리 라디칼을 통해 절단을 유도할 수 있는 적합한 시약을 사용하여 유기 염기의 존재 하에 Cu(II) 염의 촉매작용 하에서 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하는 방법.
  18. 하기 화학식 4를 갖는 화합물:
    화학식 4
    Figure 112019102892354-pat00166

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 하기 그룹 (i) 내지 (iii)의 하이드록시-보호 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) R1 및 R2는 서로 독립적으로 알킬, 할로-알킬, 벤질, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, (i-Pr)3Si 및 Et3Si 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R1 및 R2는 서로 독립적으로 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아니거나; 또는
    (iii) R1 및 R2는 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성한다:
    Figure 112019102892354-pat00167

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, t-BuMe2Si, t-BuPh2Si, 벤조일, 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일(여기에서 페닐 고리는 치환체(들)를 함유한다) 및 바이페닐-4-폼일 중에서 선택되나, 단 R1 및 R2가 둘 다 t-BuMe2Si는 아닌 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 화합물:
    Figure 112019102892354-pat00168

    상기에서,
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기에서 상기 페닐 상의 치환체는 메톡시, 에톡시, 할로, 페닐 및 나이트로 중에서 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬 및 아릴 중에서 독립적으로 선택되고; 기호 *는 상기 축합된 고리가 상기 분자의 나머지 부분에 결합되는 결합 점을 나타낸다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 결합된 5-원 카보사이클과 함께 하기의 축합된 고리 시스템들 중 하나를 형성하는 화합물:
    Figure 112019102892354-pat00169
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물:
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-3-[(3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸]-2-메틸렌-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-벤질옥시-3-(벤질옥시메틸)-2-메틸렌-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(3급-부틸다이페닐실릴옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(벤조일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
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    (1R,3R,4S)-4-벤조일옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(3급-부틸다이페닐실릴옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-3급-부틸다이메틸실릴옥시-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (1R,3R,4S)-4-(바이페닐-4-폼일옥시)-3-(바이페닐-4-폼일옥시메틸)-2-메틸렌-1-사이클로펜탄올
    (4aR,6R,7aS)-2,2-다이-3급-부틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3,2]다이옥사실린
    (2S,4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산
    (2R,4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산
    (4aR,6S,7aS)-2-메틸-5-메틸렌-6-하이드록시-6H-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥산.
  23. 제 5 항에 있어서,
    단계 a)에서, 화합물 2의 고리를, Pb(OAc)4를 사용하여, 유기 염기의 존재 하에 Cu(II) 염의 촉매작용 하에서 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하는, 방법.
  24. 제 17 항에 있어서,
    단계 a)에서, 화합물 2의 고리를, Pb(OAc)4를 사용하여, 유기 염기의 존재 하에 Cu(II) 염의 촉매작용 하에서 개환하여 사이클로펜탄 중간체 3을 직접 제공하는, 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2653468T3 (en) 2009-07-28 2016-06-06 Ono Pharmaceutical Co Bicyclic compound AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES
CA2705953C (en) 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein
CN102336754B (zh) * 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
EP2597096A1 (en) * 2011-11-24 2013-05-29 Esteve Química, S.A. Process for preparing entecavir and intermediates thereof
WO2015051900A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Pharmathen S.A. Process for the preparation of entecavir through novel intermediates
CN105524064B (zh) * 2014-09-30 2017-10-31 中国科学院广州生物医药与健康研究院 恩替卡韦的合成方法
CN105037363B (zh) * 2015-07-13 2016-08-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦化合物的新合成方法
US10899729B2 (en) 2016-06-30 2021-01-26 Ono Pharmaceutical Co.. Ltd. Method for producing bicyclic compound
CN108203435B (zh) * 2016-12-16 2020-09-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法
CN107163049B (zh) * 2017-05-31 2019-06-18 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 一种恩替卡韦的制备方法
MX2021006993A (es) * 2018-12-12 2021-10-22 Janssen Biopharma Inc Analogos de nucleosidos de ciclopentilo como antivirales.
CN112625041A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 常州博海威医药科技股份有限公司 恩替卡韦的新制备方法以及中间体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
WO2010074534A2 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel intermediate and process for preparing entecavir using same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3477776D1 (en) 1983-08-19 1989-05-24 Sagami Chem Res Bicycloû3.3.0¨octane derivative and preparation thereof
JPS6042348A (ja) * 1983-08-19 1985-03-06 Sagami Chem Res Center （３−オキソ−１−アルケニル）−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体
JPS60166644A (ja) * 1984-02-10 1985-08-29 Sagami Chem Res Center シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクチリデン誘導体の製造方法
JPS6468367A (en) * 1987-09-08 1989-03-14 Ono Pharmaceutical Co Novel bicyclic ethers or lactones
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US7863983B2 (en) 2003-05-20 2011-01-04 Epic Communications, Inc. Smart linearized power amplifier and related systems and methods
CN100379736C (zh) 2005-05-13 2008-04-09 上海仲夏化学有限公司 恩替卡韦的制备方法
CN101130542B (zh) * 2006-08-24 2010-08-04 江苏正大天晴药业股份有限公司 抗病毒核苷类似物的合成方法
CN101148450A (zh) * 2007-11-02 2008-03-26 严红芳 一种核苷化合物的制备方法
US8569491B2 (en) * 2009-10-12 2013-10-29 Hanmi Science Co., Ltd Method for preparing entecavir and intermediate used therein
US8481728B2 (en) * 2010-02-16 2013-07-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing entecavir and its intermediates
CA2705953C (en) * 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein
CN102336754B (zh) * 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
WO2010074534A2 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel intermediate and process for preparing entecavir using same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron, 2003, 제59권, 제45호, 페이지 9013-9018

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