KR20030040858A - 심바스타틴의 신규 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 심바스타틴을 고효율로 산업화할 수 있는 신규 제조방법으로서, 하기 화학식 (II)의 로바스타틴을 상전이 촉매를 매개로 하여 수산화 칼륨등의 무기염기로 가수분해한 후, 가열 환류하여 디올 락톤을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행한 후, 선택적인 방법으로 테트라하이드로피라닐기를 피라논고리의 이차 알콜에 도입하여 하기 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 제조하는 것을 특징으로 하며, 이와 같이 제조된 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화시켜 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 제조하는 과정을 거쳐, 산 촉매 하에서 테트라하이드로피라닐기를 제거함으로서 하기 화학식 (I)의 심바스타틴이 고효율로 수득되는 제조방법에 관한 것이다.

Description

심바스타틴의 신규 제조방법{PREPARATION OF SIMVASTATIN}

본 발명은 고가의 시약을 사용하지 않고 비교적 온화한 조건하에서 심바스타틴(simvastatin)을 고효율로 산업화할 수 있는 기술을 연구하여, 하기 화학식 (II)의 로바스타틴(Lovastatin)을 상전이 촉매(phase transfer catalyst)를 매개로 하여 수산화 칼륨등의 무기염기로 가수분해 한 후, 가열 환류하여 디올 락톤(diol lactone)을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행한 후, 선택적인 방법으로 테트라하이드로피라닐기(tetrahydropyranyl group; 이하 THP 라고도 함)를 피라논(pyranone)고리의 이차 알콜에 도입하여 하기 화학식 (IV)로 표시되는4-THP-디올락톤을 제조하는 것을 특징으로 하며, 이와 같이 제조된 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화시켜 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 제조하는 과정을 거쳐, 산성조건 하에서 테트라하이드로피라닐기를 제거함으로서 하기 화학식 (I)의 심바스타틴이 고효율로 수득되는 제조방법과 상기 제조방법을 통해 제조되는 심바스타틴은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 다이머(dimer)가0.15 몰% 미만 함유된다는 것을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.

상기 화학식 (I)로 표시되는 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해활성이 우수하다는 고지혈증 치료제로서 공지되어 있다.

또한 상기 화학식 (I)로 표시되는 심바스타틴을 제조함에 있어 선행 기술들이 공지된 바, 이를 간략히 요약하면 다음과 같다.

대한민국 특허공고공보 제85-669호 및 미국특허 제4,444,784호에는 하기 반응식 1과 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 A로 표시되는 심바스타틴의 실릴(silyl) 중간체를 제조하는 방법과 이의 탈보호(deprotection) 방법이 제시되어 있다.

상기 반응식 1에 따르면, 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 4번 위치의 이차 알콜에 t-부틸디메틸실릴 보호기를 선택적으로 도입하여 상기 화학식 A로 표시되는 심바스타틴 실릴 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하고 있는데, 이는 수율이 저조(69 %)하고 값비싼 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용함으로서 전체 합성원가 상승의 주요 원인이 된다.

또한 반응식 2는 화학식 (I)로 표시되는 심바스타틴의 합성공정으로서, 디실릴화(desilylation)에 사용되는 시약인 테트라부틸암모늄플로라이드는 고가의 물질이며, 디실릴화 과정에서 생성되는 부생성물은 심바스타틴의 재결정(recrystallization)시 제거하기 힘든 불순물로 작용하기 때문에 심각한 수율 감소 현상을 일으킨다.

그리고 미국특허 제5,159,104호에 공지된 바와 같이, 디올 락톤의 4번 위치의 이차 알콜기를 선택적으로 보호하는 또 다른 합성방법이 기재되어 있는 바, 이를 도식화하면 반응식 3과 같다.

상기 반응식 3에 따르면, 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 락톤환(lactone ring) 4번 위치의 이차 알콜에 아세틸기를 선택적으로 도입하고, 이를 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 반응하여 상기 화학식 D로 표시되는 4-아세틸심바스타틴를 제조하고, 산성 조건하에서 메탄올로 피라논 고리를 개열(opening)한 후 암모늄 염을 형성시킨 후, 이를 산성 조건에서 락톤화(lactonization)하여 심바스타틴을 제조하는 것을 특징으로 하고 있는데, 이 제조방법의 단점은 첫째, 선택적 보호과정 중 과다한 부산물의 생성으로 인해 정제가 용이하지 않고, 둘째, 피라논 고리의 개열 후 락톤화 과정에서 부산물인 다이머의 생성을 피할 수 없으며, 셋째, 공지의 미국특허 제4,444,784호의 합성법에 비해 합성과정이 길고 복잡한 단점이 있다. 또한 영국특허 제2,255,974A호에는 상기 화학식 D로 표시되는 4-아세틸 심바스타틴의 아세틸기를 생물학적 전이반응(biotransformation)을 이용한 선택적 탈아세틸화 반응을 이용하여 심바스타틴을 제조하는 방법이 공지되어 있으나, 피라논 고리가 개열된 부산물이 다량 생성되기 때문에 이 부산물의 제거가 용이하지 않은 단점이 있다.

그리고 미국특허 제4,833,258호 및 제4,921,974호에는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 중간체들을 개발을 위해 메비놀린(mevinolin)을 기본구조로 하고있는 심바스타틴 유사구조에 테트라하이드로피라닐기를 디올 락톤의 락톤환의 4 번 위치의 이차 알콜에 도입한 예들은 예시하고 있으나 명확한 실시예 및 장점이 언급된 바가 없으며, 특히 심바스타틴의 제조에 테트라하이드로피라닐기를 락톤환에 도입한 예가 없음을 확인하였다.

이상의 공지 기술들을 비교한 결과, 심바스타틴의 핵심 중간체인 디올 락톤의 락톤환의 4번 위치의 이차 알콜을 t-부틸디메틸실릴기 혹은 아세틸기 보호기 대신에 경제성 및 환경 안전성이 우수하고 고수율을 얻을 수 있는 테트라하이드로피라닐기를 보호기로 도입하고, 이를 탈보호화(deprotection)하여 심바스타틴을 제조할 수 있는 제조법의 개발이 필요하다는 것을 알게 되었다.

본 발명자들은 상기 언급한 선행 기술들의 문제점을 해결하고자 노력하였고 경제성 및 환경 안전성이 우수하며 고수율을 얻을 수 있는 보호기의 개발 및 이의 탈보호화 반응을 연구한 결과, 테트라하이드로피라닐기를 피라논 고리의 이차 알콜에 선택적으로 도입하는 방법 및 산성 촉매 하에서 테트라하이드로피라닐기를 효율적으로 제거함으로서 상기 화학식 (I)로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 수득하는 제조방법과 본 발명을 통해 제조되는 심바스타틴은 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 다이머가 0.15 % 미만 함유된다는 것을 알아냄으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해활성이 우수한 고지혈증 치료제로 유용한 상기 화학식 (I)로 표시되는 심바스타틴을 고가의 시약을 사용하지 않고 비교적 온화한 조건하에서 경제적이고 고효율로 제조하는 방법을 제공함으로서 직접 생산에 적용할 수 있는 제조방법을 개발하는데 그 목적이 있다.

본 발명의 출발물질인 상기 화학식 (II)로 표시되는 로바스타틴은 아스페리길루스(Asperigillus) 속에 속하는 미생물 주를 사용한 발효공정에 의해 제조될 수 있다(미국특허 제4,444,784호).

본 발명의 신규한 방법은 상기 화학식 (II)로 표시되는 로바스타틴을 상전이촉매를 매개로 하고 수산화 칼륨등의 무기염기로 가수분해한 후, 가열 환류하여 상기 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행한 후, 선택적인 방법으로 테트라하이드로피라닐기를 피라논 고리의 이차 알콜에 도입하여 상기 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 제조하고, 이와 같이 제조된 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화시켜 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 제조하는 과정을 거쳐, 산 촉매 하에서 테트라하이드로피라닐기를 효율적으로 제거함으로서 상기 화학식 (I)의 심바스타틴이 고수율로 수득되는 제조방법과 상기 제조방법을 통해 제조되는 심바스타틴은 상기 화학식 (VI)로 표시되는 다이머가 0.15 % 미만 함유된다는 것을 포함한다.

본 발명은 4단계의 짧은 합성과정을 통해 상기 화학식 (I)의 심바스타틴이 고수율로 수득되는 것을 특징으로 하고 있는데, 이의 제조방법에 있어서,

단계 1은 화학식 (II)로 표시되는 로바스타틴을 75 % 메틸트리부틸암모늄클로라이드 용액과 같은 상전이 촉매 존재 하에서 30 % 수산화 칼륨등의 무기염기를 사용하여 탈아실화(deacylation)하여 트리올산을 형성시킨 후, 이를 가열 환류하여 상기 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행하는 제조과정;

단계 2는 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 피라논 고리에 존재하는 이차 알콜을 산 촉매 하에서 2,3-디하이드로-2H-피란과 반응시킴으로서 선택적으로 테트라하이드로피라닐기를 도입시켜 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 제조하는 과정;

단계 3은 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 커플링 반응을 진행하여 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 제조하는 과정;

단계 4는 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 산촉매 하에서 용이하게 테트라하이드로피라닐기를 제거함으로서 화학식 (I)의 심바스타틴을 고수율로 수득하는 제조과정을 특징으로 하며, 본 제조과정을 간략히 도식화하면 하기 반응식 4와 같다.

상기 반응식 4에 따른 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

단계 1과 같이 화학식 (II)로 표시되는 로바스타틴을 실온에서 75 % 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 용액과 같은 상전이 촉매와 30 % 수산화 칼륨등의 무기염기에 현탁하여 5 내지 15 시간동안 가열 환류하면 탈아실화 되어 트리올산이 형성되는데, 이를 간단한 산 처리 후 톨루엔등과 같은 벤젠류의 용매 하에서 가열 환류하면 상기 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤이 95 % 이상의 고효율로 수득된다. 상기 단계 1에서 사용할 수 있는 상전이 촉매로는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오드 혹은 메틸트리부틸암모늄 클로라이드와 같은 테트라알킬암모늄 할라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 아릴트리알킬암모늄 할라이드, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 같은 알킬트리아릴포스포늄 할라이드 혹은 Aliquatⓡ 336 등이 사용될 수 있지만 바람직하게는 경제성 및 반응성이 우수한 75 % 트리부틸메틸암모늄클로라이드 용액을 로바스타틴에 대해 1 내지 10 당량의 범위 내에서 반응 완결 상황에 따라 가감할 수 있다. 또한 상기 가수분해 반응에서 에스테르와 락톤환이 동시에 개열되려면 수산화 이온(OH^-)이 필요한데, 이는 수용액 중에 용해된 무기염기를 2 내지 8 당량 사용함으로서 그 목적을 달성할 수 있다. 여기에서 사용될 수 있는 무기염기의 종류로는 수산화 리튬, 수산화 나트륨 혹은 수산화 칼륨등이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 수산화 칼륨을 3 내지 5 당량 사용하여 5 내지 15 시간동안 가열 환류한다.

가수분해 반응이 종결된 후 일련의 공정을 분리함이 없이 진행하기 위해 톨루엔등과 같은 유기용매를 투입하고 진한 염산으로 액성을 산성화(pH 2∼5)시킨 후, 유기층을 분리하여 세척한 후 딘-스탁(Dean-stark) 장치를 이용하여 가열 환류하면, 락톤화가 진행되면서 생성된 물이 제거되어 반응이 종결되는데 사용된 유기용매를 제거한 후 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 혹은 석유에테르등의 비극성 용매를 사용하여 고체화(solidification)하면 단계 1의 목적화합물인 디올 락톤이 순수한 백색 분말로 얻어진다.

단계 2는 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤을 산 촉매 하에서 2,3-디하이드로-2H-피란과 반응시킴으로서 선택적으로 테트라하이드로피라닐기를 디올 락톤의 피라논 고리 4번 위치에 존재하는 이차 알콜에 도입하여 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 85 % 로 수득되는 제조과정으로서, 이때 사용되는 산 촉매로는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산, 황산, 염산 혹은 인산등이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 85 % 인산을 0.01 내지 0.5 당량 사용하여 0 ℃이하의 저온에서 반응시킴으로서 선택적으로 테트라하이드로피라닐기를 디올 락톤의 피라논 고리 4번 위치에 존재하는 이차 알콜에 도입할 수 있다. 여기에 사용되는 2,3-디하이드로-2H-피란은 1 내지 5 당량의 범위에서 조절할 수 있으며, 유기용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르 중에서 선택된 단일 혹은 이들의 혼합용매 중에서 사용할 수 있다. 그리고 테트라하이드로피라닐기는 알콜기를 보호하기 위해 도입하는 일반적인 보호기로서, 이것의 보호반응 및 탈보호반응에 대해서는 테오도르 그린등이 발표한 "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (T.W.Greene, P.G.M.Wuts, 49쪽-54쪽, 1999년, 3rd edition, John Wiley&Sons, Inc)"에 자세히 설명되어 있다.

상기 반응식 1에서 살펴본 바와 같이, 공지의 방법에 의하면 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 피라논 고리 4번 위치에 존재하는 이차 알콜에 t-부틸디메틸실릴 보호기를 선택적으로 도입하여 상기 화학식 A로 표시되는 심바스타틴 실릴 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하고 있는데, 이는 수율이 저조(69 %)하고 값비싼 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용함으로서 전체 합성원가 상승의 주요 원인이 되며, 환경적인 불리함을 내포하고 있다.

하지만 테트라하이드로피라닐기는 t-부틸디메틸실릴기와는 서로 상이한 반응 조건하에서 보호기의 도입이 이루어지기 특징이 있는데, 즉 보호기 도입반응 시 t-부틸디메틸실릴기는 이미다졸을 스캐빈저(scavenger)로 사용한 염기성 조건에서 반응이 진행되는 반면, 테트라하이드로피라닐기는 인산 촉매하의 산성 조건에서 반응이 진행되기 때문에, 염기성 조건에서 발생할 수 있는 락톤환의 개열 및 친핵성 치환반응등의 부반응을 억제하여 수율의 향상(85 %)을 실현할 수 있는 장점이 있다.

단계 3은 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 커플링 반응을 진행하여 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 92 % 로 제조하는 과정으로서, 이때 사용되는 유기염기(organic base)로는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸몰폴린등이 있으나, 바람직하게는 피리딘을 단독으로 사용하는 것이 좋다. 그리고 4,4-디메틸아미노피리딘(4-DMAP 라고도 함)은 반응 촉매로 사용되는데, 사용량은 0.1 내지 0.8 당량의 범위에서 조절함으로서 반응성의 향상 및 반응 촉매로 사용되는 부반응의 최소화를 실현할 수 있다.

미국특허 제4,845,237호에 공지된 바와 같이, 반응성의 극대화 및 부반응의 최소화를 실현하기 위해 4,4-디메틸아미노피리딘 촉매와 함께 반응 첨가물로서 리튬브로마이드가 사용되는데, 이는 반응에 사용하기 전 특별한 처리(고온 및 진공에서 10 시간이상 건조 후 사용)가 필요하다고 알려져 있으나, 본 발명에서는 상업화된 리튬브로마이드를 특별한 전처리 과정없이 사용하여도 무방하다는 결과를 얻음으로서 반응의 효율성 및 단순화를 실현하였다.

단계 4는 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 산 촉매 하에서 쉽게 테트라하이드로피라닐기를 제거함으로서 화학식 (I)의 심바스타틴을 고수율로 수득하는 제조과정으로서, 이때 사용될 수 있는 산 촉매로는 염산, 황산, 인산, 초산, 붕산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산, 염화아연(ZnCl₂)등이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 온화한 반응조건을 만들고 경제적인 p-톨루엔술폰산을 0.01 내지 0.9 당량의 범위에서 사용할 수 있다. 또한 사용할 수 있는 유기용매로는 거의 모든 유기용매가 가능하지만, 바람직하게는 아세토니트릴 혹은 메탄올을 혼합, 혹은 단독으로 사용할 수 있다.

그리고 화학식 (I)의 심바스타틴을 결정화(crystallization)하는데 사용할 수 있는 비극성 용매로는 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 혹은 석유에테르등이 있으나, 바람직하게는 시클로헥산을 사용하였을 때 가장 좋은 결과가 얻어졌다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 화학식 (I)의 심바스타틴은 필요에 따라 비극성 용매인 시클로헥산을 이용해 재결정하면 심바스타틴의 순도를 더욱 높일 수 있다.

본 발명의 제조방법을 통해 제조되는 화학식 (I)의 심바스타틴은 화합물 (VI)으로 표시되는 다이머를 0.15 % 미만 함유하는 것을 특징으로 하는데, 대한민국 특허공고 제97-11286호와 WO 00/34264호에 공지된 제조방법에 의하면, 상기 화합물 (VI)으로 표시되는 다이머가 각각 0.2 % 미만 및 0.3 몰% 미만 함유하는 것으로 명기되어 있으며, 이에 대한 분석방법은 WO 01/00606 및 WO 01/30773에 자세히 공지되어 있다.

하기 실시예는 본 발명의 제조방법을 설명하는 것이며, 이는 본 발명을 특허 청구범위에 기술된 범위로 국한하는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1

6(R)-[2-[8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조 [단계 1]

로바스타틴 10 g(24.7 mmol)을 24 ml(74.1 mmol)의 75 % 메틸트리부틸암모늄 클로라이드와 37 ml(197.6 mmol)의 30 % 수산화칼륨 용액에 현탁시키고 완전히 용해 될 때까지 30 분 정도 저어 준 후 서서히 가열하여 12 시간 동안 환류 시킨 후, 상온으로 냉각하여 유기층을 분리하고 진한 염산을 적하하여 액성을 pH 3으로 조절한 후 톨루엔 200 ml를 유기층에 첨가하여 유기층을 물과 포화 소금물로 충분히씻어준다. 세척된 유기층을 딘-스탁 장치를 사용하여 2 시간 동안 가열 환류하여 생성된 물을 제거한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고 톨루엔을 감압농축하면 반고상(半固牀)의 잔사가 얻어진다. 이것을 다음 반응에 그대로 적용시킬 수 있는 순도를 가졌지만, 바람직하게는 반고상의 잔사를 시클로헥산으로 고체화하여 사용하는 것이 좋다. 이렇게 고체화된 분말상의 백색고체를 여과하면 7.52 g(95 %)의 목적화합물(디올 락톤)이 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) : δ 5.97(d, 1H, J=9.6Hz, naphth C-4H), 5.79(dd, 1H, J=6.1, 9.6Hz, naphth C-3H), 5.51(t, 1H, J=3.0Hz, naphth C-5H), 4.70(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.21(s, 1H), 2.90(br s, 2H, OH), 2.63(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.15(d, 1H), 2.0-1.70(m, 7H), 1.45(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃), 0.86(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃)

실시예 2

6(R)-[2-[8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-테트라하이드로피라닐옥시-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조 [단계 2]

실시예 1에서 제조된 디올 락톤 7.52 g(23.47 mmol)을 디클로로메탄(70 ml)에 현탁 시킨 후 5.07 ml(66.66 mmol)의 2,3-디하이드로-2H-피란을 가하고 0 ℃에서 85 % 인산(0.26 ml,10 mol%)을 서서히 가한다. 5 시간 후 포화 중조 50 ml를 가하여 반응을 종결시키고 100 ml의 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 소금물로 충분히 세척하고 고진공 하에서 감압 농축하면 반고상의 미황색 잔사가 얻어진다. 반고상의 잔사를 0 ℃에서 시클로헥산으로 고체화시키고, 고체화된 백색 결정을 여과하면 8.07 g(85 %)의 목적화합물(4-THP-디올락톤)이 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) : δ 5.93(d, 1H, J=9.6Hz, naphth C-4H), 5.77(dd, 1H, J=6.1, 9.6Hz, naphth C-3H), 5.51(t, 1H, J=3.0Hz, naphth C-5H), 4.50-4.70(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.50-1.30(m, 18H), 1.15(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃), 0.86(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃)

실시예 3

6(R)-[2-[8'(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8', 8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-테트라하이드로피라닐옥시-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조 [단계 3]

실시예 2에서 제조된 8.07 g(25.18 mmol)의 4-THP-디올락톤을 30 ml의 피리딘에 녹인 후 4,4-디메틸아미노피리딘 450 mg 과 무수 리튬브로마이드 4.05 g(46.65 mmol)을 가 한 후 30 분 정도 교반하고, 0 ℃로 냉각하여 2,2-디메틸브티릴 클로라이드 4.19 g(31.1 mmol)을 적하한 후, 서서히 가열하여 내부온도가 70 ℃로 유지되게 한 후 4 시간 더 반응시킨다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각시켜 메탄올 2 ml를 가하여 과량의 2,2-디메틸브티릴 클로라이드를 완전히 분해한 후, 물 100 ml와 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하여 10 분간 교반한다. 이어서 유기층을 물 및 포화 소금물로 충분히 세척하고 고진공 하에서 감압 농축하면 미황색의 잔사가 얻어진다. 이 잔사를 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용매에 용해시키고 실리카겔로 충진된 여과기에 빠르게 통과시키고 감압농축하면 불순물이 제거된 목적화합물이 오일상의 물질로 11.64 g(92 %) 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) : δ 5.95(d, 1H, J=9.6Hz, naphth C-4H), 5.76(dd, 1H, J=6.1, 9.6Hz, naphth C-3H), 5.48(t, 1H, J=3.0Hz, naphth C-5H), 5.32(m, 1H), 4.70-4.40(m, 2H), 4.21(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.75-2.50(m, 2H), 2.50-1.20(m, 20H), 1.10(s, 3H, CH₃from ester), 1.09(s, 3H, CH₃,from ester), 1.04(d, 3H, J=7.4Hz, CH₃), 0.85(d, 3H, J=7.4Hz, CH₃), 0.80(m, 2H, CH₃, from ester)

실시예 4

6(R)-[2-[8'(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조 [단계 4 : 심바스타틴의 제조]

실시예 3에서 제조된 6(R)-[2-[8'(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2'(S), 6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-테트라하이드로피라닐옥시-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란-2-온 11.64 g (23.15 mmol)을 아세토니트릴 80 ml에 녹인 후 0 ℃에서 p-톨루엔술폰산 400 mg 을 가하고 10 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 날려보낸 후 포화 중조용액 100 ml를 가한 후 에틸아세테이트(50 ml ×3)로 추출하고 소금물(50 ml ×2)로 씻어준다. 세척된 유기층을 분리하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하면 반고상의 잔사가 얻어지는데, 이렇게 얻어진 반고상의 잔사를 시클로헥산으로 고체화시켜 여과하면 백색 조결정의 목적화합물(심바스타틴)이 수득된다.

상기 조결정에 재차 시클로헥산 100 ml을 가해 현탁시키고 30 분 동안 환류 시킨 후 서서히 10 ℃로 냉각 시켜 재결정하면 목적화합물(심바스타틴) 8.72 g(90 %)이 백색의 분말로 수득되며, 순도는 99 % 이상(HPLC)이며, 다이머는 0.15 % 미만이다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz, simvastatin) : δ 5.95(d, 1H, J=9.6Hz, naphth C-4H), 5.75(dd, 1H, J=6.1, 9.6Hz, naphth C-3H), 5.48(t, 1H, J=3.0Hz, naphth C-5H), 5.34(q, 1H), 4.58(m, 1H), 4.35(q, 1H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.50(br s, 1H, OH), 2.45-1.20(m, 14H), 1.11(s, 3H, CH₃,from ester), 1.10(s, 3H, CH₃,from ester), 1.05(d, 3H, J=7.4Hz, CH₃), 0.85(d, 3H, J=7.4Hz, CH₃), 0.81(t, 3H, J=7.4Hz, CH₃,from ester)

본 발명은 보호기의 효율적 선택이 산업화를 결정 지을 수 있다는 가능성을 바탕으로 본 발명의 우수성을 입증하였으며, 더 나아가 본 발명의 우수성 및 효과를 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

첫째, 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤을 제조하는 과정에서, 선행 기술(대한민국 공개특허공보 특2000-0015179호)에 따르면 가수분해 반응이 격렬한 조건에서 장시간(56 시간)동안 진행됨으로서 가수분해산물인 2-메틸부티르산이 분자간 에스테르 반응을 일으키기 때문에 제거하기 힘든 부반응물이 다량 생성되어 수율이 저조한 단점(81 %)이 있고, 이를 분리 정제한 후 산촉매 하에서 락톤화가 진행되는 2단계의 제조공정을 거치는 반면, 본 발명은 가수분해 반응시 75 % 트리부틸메틸암모늄클로라이드 용액과 같은 상전이 촉매를 사용함으로서 짧은 반응시간(12 시간)과 비교적 온화한 조건이 유지되어 부반응물의 생성이 억제되는 장점이 있으며, 번거로운 분리정제 과정없이 락톤화가 진행되어 고수율(95 %)로 디올 락톤을 제조하는 1단계 제조공정으로 완결되는 특징을 가지고 있다.

둘째, 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 피라논 고리 4번 위치에 존재하는 이차 알콜을 선택적으로 보호함에 있어서, 기존의 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 보호기(silyl protecting group)의 도입은 디메틸포름아미드등과 같은 극성용매 하에서 이미다졸등의 유기염기(organic base)를 사용하기 때문에 락톤환의 개열 및 친핵성 치환반응등의 부반응이 발생하여 수율이 저조(69 %)하고, 환경오염 문제 및 고가의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용함으로서 합성원가 상승의 주요 원인이 된다. 하지만 테트라하이드로피라닐기는 t-부틸디메틸실릴기와는 서로 상이한 반응 조건하에서 보호기의 도입이 이루어지는 특징이 있는데, 즉 테트라하이드로피라닐기는 인산 촉매하의 산성 조건에서 반응이 진행되기 때문에, 염기성 조건에서 발생할 수 있는 락톤환의 개열 및 친핵성 치환반응 등의 부반응을 억제하여 수율 향상(85 %)을 실현할 수 있는 장점이 있다.

셋째, 테트라하이드로피라닐기를 제거하여 최종 목적화합물인 심바스타틴의 제조 시, 테트라하이드로피라닐기는 산 촉매 하의 온화한 조건 하에서 쉽게 제거되고 이것의 부생성물들이 고체화 및 재결정에 의해 제거되기 때문에, 화학식 (I)의 심바스타틴은 고순도(99 %이상) 및 고수율(90 %)로 수득되는 장점이 있으며, 상기 제조방법에 의해 제조된 심바스타틴은 화합물 (VI)으로 표시되는 다이머를 0.15 % 미만 함유하는 것을 특징으로 하고 있다.

따라서, 본 발명에 따른 심바스타틴의 제조방법은 종래의 제조방법에 비해 합성과정이 간편하고 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 효과를 거둘 수 있는 산업화 방법이 될 것으로 사료된다.

Claims (12)

1. 하기 4 단계의 합성과정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 심바스타틴의 제조방법.

   첫째, 하기 화학식 (II)로 표시되는 로바스타틴(Lovastatin)을 상전이 촉매(phase transfer catalyst) 존재 하에서 무기염기를 사용하여 탈아실화(deacylation)하여 트리올산을 형성시킨 후, 가열 환류하여 하기 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤(diol lactone)을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행하는 제조과정;

   둘째, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 디올 락톤의 피라논(pyranone)고리에 존재하는 이차 알콜을 선택적으로 산 촉매 하에서 2,3-디하이드로-2H-피란과 반응시켜 테트라하이드로피라닐기(tetrahydropyranyl group)가 도입된 하기 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤의 제조과정;

   셋째, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 4-THP-디올락톤을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 커플링 반응을 진행하여 하기 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 제조하는 과정; 및

   넷째, 하기 화학식 (V)로 표시되는 4-THP-심바스타틴을 산 촉매 하에서 테트라하이드로피라닐기를 용이하게 제거함으로써 하기 화학식 (I)의 심바스타틴을 제조하는 과정.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 상전이 촉매가 테트라알킬암모늄 할라이드, 아릴트리알킬암모늄 할라이드, 및 알킬트리아릴포스포늄 할라이드로 이루어진 군에서 선택되어 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 무기염기가 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 수산화 칼륨을 3 내지 5 당량 사용하여 5 내지 15 시간동안 가열 환류하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 둘째 단계에서 테트라하이드로피라닐 보호기 도입 시 사용되는 산 촉매가 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산, 황산, 염산, 인산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 산 촉매로서 85 % 인산을 0.01 내지 0.5 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 셋째 단계의 커플링 반응시 용매로 유기염기(organic base)를 사용하고, 반응촉매로 4,4-디메틸아미노피리딘을 사용하며, 반응 첨가물로서 리튬브로마이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 유기염기가 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 N-메틸몰폴린으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 넷째 단계의 산 촉매가 염산, 황산, 인산, 초산, 붕산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산, 염화아연(ZnCl₂)으로 이루어진 군에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는제조방법.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 산 촉매로서 p-톨루엔술폰산을 0.01 내지 0.9 당량의 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 넷째 단계에서 테트라하이드로피라닐기를 제거할 때 유기용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 심바스타틴은 하기 화합물 (VI)으로 표시되는 다이머를 0.15 몰% 미만 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.