KR100565958B1 - 심바스타틴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 고수율로 산업화할 수 있는 제조방법에 관한 것으로, 무기염기를 사용하여 락톤링을 개환함과 동시에 에스터를 가수분해한 다음 락톤링의 재형성 없이 산의 에스터화, 디올의 선택적인 보호화, 2,2-디메틸부티릴 에스터의 도입, 산에 의한 탈보호화와 동시에 락톤링을 형성함으로써 심바스타틴을 수득함을 특징으로 한다.
심바스타틴, 로바스타틴, 락톤링, 보호, 탈보호

Description

심바스타틴의 제조방법 {Preparation of simvastatin}
본 발명은 심바스타틴의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 로바스타틴의 락톤링을 무기염기를 사용하여 개환함과 동시에 에스터를 가수분해한 다음 락톤링의 재형성 없이 산의 에스터화, 디올의 선택적인 보호화 및 아실화, 산에 의한 탈보호화와 동시에 락톤링을 형성함으로써 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
심바스타틴은 HMG-CoA 리덕타제 억제제로서 사용되는 화합물로 공지되어 있는 스타틴계 고지혈증 치료제의 일종으로, 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 합성하는 종래의 기술들을 살펴보면 다음과 같다.
대한민국 특허공보공고 제85-669호 및 미국특허 제 4,444,784호에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 B로 표시되는 심바스타틴의 실릴 중간체를 제조하는 방법과 이의 탈보호 방법이 제시되어 있다.
Figure 112003023708210-pat00001
상기 반응식 1에 따르면, 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 무기염기인 수산화리튬에 의하여 가수분해한 다음 톨루엔에서 락톤화하여 화학식 A로 표시되는 디올락톤을 제조하고 디올락톤 4번 위치의 이차 알코올에 t-부틸메틸실릴 보호기를 선택적으로 도입하여 상기 화학식 B로 표시되는 심바스타틴 실릴 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하고 있는데, 이는 가수분해과정에서 반응시간이 72시간으로 너무 장시간 소요되며 수율이 69%로서 다소 저조하고, 값비싼 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용함으로써 전체 합성원가 상승의 주원인이 된다. 또한 디실릴화에 사용되는 테트라부틸암모늄플로라이드 역시 고가의 물질이며 환경적으로도 대량 사용하기에는 부적절하다.
또한 미국특허 5,763,646호에는 로바스타틴 모노알킬아마이드를 강한 염기를 사용하여 직접 메틸화시켜 심바스타틴을 합성하는 방법이 제시되어 있다.
Figure 112003023708210-pat00002
상기 반응식 2에 의하면, 먼저 1차 아민과 로바스타틴과의 반응으로 화학식 D로 표시되는 디올아미드 로바스타틴을 제조하고, 이어서 피롤리딘을 n-부틸리튬으로 처리하여 요오드화메탄과의 반응으로 화학식 E로 표시되는 디올아미드 심바스타틴의 제조를 통해 목적화합물인 심바스타틴을 합성하는 방법이 제시되어 있는 바, 이는 반응의 중간 출발물질인 로바스타틴 아마이드가 부분적으로 미반응의 상태로 잔류하기 때문에 정제하는 과정이 번거로우며 반응조건 또한 너무 낮은 반응온도를 요구하고 산업화하기에는 위험성을 내포하는 강한 염기인 n-부틸리튬을 다량 사용함으로써 대량 생산하는 데는 역시 부적절하다.
국제공개특허 WO 99/65892호에는 락톨 로바스타틴과 아세탈 로바스타틴으로부터 곁가지 사슬의 메틸화를 통하여 심바스타틴을 합성하는 방법이 제시되어 있다.
Figure 112003023708210-pat00003
상기 반응식 3에서와 같이, 화학식 F로 표시되는 락톨 로바스타틴을 로바스타틴으로부터 제조하고 이를 산 존재 하에서 알코올과의 반응으로 화학식 G로 표시되는 아세탈 로바스타틴을 제조한다. 화학식 F와 G로 표시되는 로바스타틴을 각각 강한 염기로 처리한 다음 메틸화 과정을 거쳐서 화학식 H, I의 중간화합물을 수득하고 이어서 락톨을 산화시킴으로서 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 방법이다.
이 역시 첫번째 단계에서 산업화에 있어서 사용하기 어려운 디이소부틸알루미늄히드라이드를 저온에서 사용함으로써 많은 문제점(고가의 시약으로서 제조원가 상승의 원인이 되며 수분과 닿으면 폭발적으로 반응함)을 내포하며 메틸화 단계 역시 저온에서 노말-부틸리튬과 같은 강한 염기를 사용하여야 하므로 산업화 단계에 서 사용하기에는 부적절하다. 또한 마지막 단계에서 사용되는 산화제인 실버카보네이트는 값비싼 시약으로 사용시 제조원가 상승의 주요 원인으로 작용된다.
대한민국 공개특허 제2002-17162호에서는 로바스타틴을 아미드 화합물로 가수분해하고 아세토나이드 화합물을 만드는 공정을 포함하여 저당량의 피롤리딘을 사용할 수 있는 심바스타틴의 제조방법이 개시되어 있으나, 상기 방법의 경우 전체수율이 51%로 비교적 낮으며 산업화에 사용되기에는 부적합한 강염기인 n-부틸리튬을 저온(-30℃)에서 사용하였고, 또한 마지막 단계에서 고리화 반응을 수행하는 단계가 복잡한 단점이 있다.
국제공개특허 WO 2000/34264호에서는 로바스타틴을 무기염기 및 이차 또는 삼차 알콜로 탈아실화한 후 락톤화시켜 디올 락톤을 수득한 다음 케탈 또는 아세탈 보호기로 선택적으로 보호하고 아실화한 후 탈보호-락톤화하여 심바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법에 있어서 첫번째 및 마지막 단계에서는 격렬한 반응조건(산 촉매 하에서 톨루엔 중에서 환류)으로 탈수반응 등으로 부생성물의 생성되며, 세번째 아실화 반응 역시 높은 온도(100℃)에서 장시간(8시간) 반응시킴으로써 상당량의 부생성물이 생성되어 마지막과정에서 심바스타틴 수득시 다단계의 정제과정이 요구된다.
대한민국 공개특허 제2003-40858호에서는 로바스타틴을 상전이 촉매를 매개로 하여 무기염기로 가수분해한 후, 가열 환류하여 디올 락톤을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행한 후, 선택적인 방법으로 테트라하이드로피라닐기를 피라논 고리의 이차 알콜에 도입하여 4-THP-디올락톤을 제조하는 것을 특징으로 심바 스타틴의 제조방법이 개시되어 있으나, 상기반응에 있어서는 불필요하게 상전이 촉매를 다량(3당량 이상) 사용해야 하는 점과, 산 촉매 하에서 선택적으로 테트라하이드로피라닐기를 피라논 고리의 이차 알코올에 도입함에 있어서 두개의 테트라하이드로피라닐기가 도입된 생성물이 상당량(최대 10-15%) 얻어지는 문제점이 있다. 이는 생성물 중에 불순물로 남아있게 되어 정제과정을 복잡하게 함으로써 전체반응을 번거롭게 할 뿐만 아니라 전체 수율을 감소시키는 주요 원인이 된다.
본 발명자들은 상기에 언급된 선행기술들의 문제점들을 해결하고자 노력하였고 경제성 및 환경안정성이 우수하며 고수율로 얻을 수 있는 보호기의 개발 및 이의 탈보호화 반응을 연구한 결과 디치환된실릴기를 두개의 이차 알코올에 선택적으로 도입하는 방법 및 산성 촉매 하에서 디치환된실릴기를 비교적 온화한 조건하에서 효과적으로 제거함과 동시에 고리화되는 방법을 알아냄으로써 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 제조하는 방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해활동이 우수한 고지혈증 치료제로 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고가의 시약을 사용하지 않고 비교적 온화한 조건 하에서 경제적이고 고수율로 제조하는 방법을 제공함으로서 직접생산에 적용할 수 있는 제조 방법을 개발하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 심바스타틴의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 수산화칼륨 등의 무기염기로 가수분해한 후 산성화하여 상기 화학식 3으로 표시되는 트리올산을 합성하는 일련의 공정을 진행한 후, 할로겐화알킬(또는 아릴)(RX; R=메틸, 에틸, 프로필, 노말-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, p-메톡시페닐메틸 등; X=요오드, 브롬 등)이나 알킬설페이트(R2SO4; R=메틸, 에틸 등)를 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 트리올산 에스터를 제조하고, 이와 같이 제조된 트리올 에스터를 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드(R1R2SiCl2; R1,R2=메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐 등 동일한 두개의 알킬 및 아릴 치환체나 서로 다른 두개의 알킬 및 아릴 치환체)와 반응시켜 선택적으로 이차 알콜을 보호화하여 상기 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터를 제조하는 과정을 거쳐, 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화하여 화학식 6으로 표시되는 실릴 에스터로 보호화된 심바스타틴을 제조하고, 산 촉매 하에서 보호화된 실릴기를 효율적으로 제거함과 동시에 고리화시킴으로써 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 수득하는 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112003023708210-pat00004
Figure 112003023708210-pat00005
Figure 112003023708210-pat00006
Figure 112003023708210-pat00007
Figure 112003023708210-pat00008
Figure 112003023708210-pat00009
(상기 화학식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 노말-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, p-메톡시페닐메틸이며, R1, R2는 각각 동일하거나 서로 다른 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐이다)
본 발명은 5단계의 합성단계를 거쳐 상기 화학식 1의 심바스타틴이 고수율로 수득되는 것을 특징으로 하는데, 이의 제조방법에 있어서,
단계 1에서는 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 수산화 칼륨 등의 무기염기를 사용하여 탈아실화하여 트리올산을 얻는 과정;
단계 2에서는 화학식 3으로 표시되는 트리올산을 염기 존재하에서 할로겐화알킬(또는 아릴)(RX; R=메틸, 에틸, 프로필, 노말-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, p-메톡시페닐메틸 등; X=요오드, 브롬 등)이나 알킬설페이트(R2SO4; R=메틸, 에틸 등)와 반응시켜 고수율로 트리올산 에스터를 얻는 과정;
단계 3에서는 화학식 4로 표시되는 트리올산 에스터를 염기 존재하에서 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드(R1R2SiCl2; R1,R 2=메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐 등 동일한 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체나 서로 다른 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체)와 반응시켜 선택적으로 이차 알코올을 보호화하여 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터를 얻는 과정;
단계 4에서는 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터 알코올을 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화 반응을 진행하여 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 에스터 심바스타틴을 얻는 과정;
단계 5에서는 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 에스터 심바스타틴을 산 촉매 하에서 보호화된 실릴기를 용이하게 제거함과 동시에 고리화 반응을 진행하여 화학식 1의 심바스타틴을 고수율로 수득하는 과정을 특징으로 하며, 본 제조과정을 간략히 도식화하면 다음과 같다.
Figure 112003023708210-pat00010
상기 반응식 4에 따른 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서와 같이 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 실온에서 알코올용액 중에서 수산화칼륨 등의 무기염기를 가하고 5시간 내지 15시간 동안 가열 환류하면 탈아실화하여 산성화되면서 상기 화학식 3으로 표시되는 트리올산이 수득된다.
상기 반응식 4의 단계 1에서 사용할 수 있는 알코올로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, t-부탄올 등을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2급알코올과 1급알코올인 2-프로판올/에탄올의 혼합용액을 사용한다.
또한 상기 가수분해 반응에서 에스테르와 락톤환이 동시에 개열되려면 수산이온(OH-)이 필요한데, 이는 용매 중에 용해된 무기염기를 2 내지 8당량 사용함으로써 그 목적을 달성할 수 있다. 여기에 사용할 수 있는 무기염기의 종류로는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 수산화 칼륨을 3 내지 6 당량 사용하여 5시간 내지 15시간 동안 가열 환류한다.
가수분해반응이 완결된 후 물을 더하고 진한 염산을 가하여 pH가 3 이하가 되도록 산성화시킨다. 상온에서 내용물을 강하게 교반하면 결정이 석출되며 생성된 고체를 거른 다음, 물로 씻어주고 건조시키면 백색의 고체생성물을 수득한다.
단계 2에서는 화학식 4로 표시되는 트리올산 에스터를 염기 존재하에서 할로겐화알킬(또는 디알킬설페이트)과 화학식 3으로 표시되는 트리올산과의 반응으로 제조한다.
용매로는 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드가 단독으로 사용된다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등이 사용될 수 있지만, 바람직하게는 탄산칼륨을 1 내지 2 당량이 사용된다.
할로겐화알킬로는 요오드화메탄, 요오드화에탄, 요오드화프로판, 요오드화부탄, 요오드화이소부탄 등을 사용할 수 있으며, 할로겐화아릴로는 벤질브로마이드, p-메톡시벤질브로마이드 등을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 요오드화에탄이 1 내지 3 당량 사용된다.
디알킬설페이트로는 디메틸설페이트와 디에틸설페이트를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디에틸설페이트가 1 내지 3 당량 사용된다. 특히 여기에서 가능한 다양한 에스터 중에서 에틸에스터를 택한 이유는 반응 중 부산물로 생성되는 반응식 1에서 화학식 A로 표시되는 디올 락톤을 최소화할 수 있기 때문이며, 또한 용이하게 결정화되는 장점을 가지고 있어 화학식 3으로 표시되는 트리올산 에스터를 고순도로 특별한 처리없이 고수율로 얻을 수 있는 장점이 있기 때문이다.
단계 3에서는 화학식 4로 표시되는 트리올산 에스터의 1, 3 위치에 있는 2차 디올을 선택적으로 염기 존재 하에서 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴기로 보호화하여 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터를 수득한다.
용매로는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 피리딘 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 메틸렌클로라이드가 단독으로 사용된다.
염기로는 트리에틸아민, 디이소부틸에틸아민 등의 3차 아민과 이미다졸, N-메틸몰포린, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피콜린, 2-피콜린 등의 방향족 아민을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 피리딘이 2 내지 5 당량의 범위 안에서 사용된다.
본 반응에서 사용할 수 있는 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드로는 디메틸실릴디클로라이드, 디에틸실릴디클로라이드, 디이소프로필실릴디클로라이드, 디-t-부틸실릴디클로라이드 및 디페닐실릴클로라이드, 메틸페닐실릴디클로라 이드 등 동일한 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체나 서로 다른 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체를 가진 디클로로실란이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 반응 중 용이하게 제거할 수 있고 가격이 저렴한 디페닐실릴디클로라이드를 1 당량 내지 1.5 당량 내에서 자유롭게 사용할 수 있다.
단계 4에서는 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터를 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 커플링반응을 진행하여 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 에스터 심바스타틴을 90% 이상의 수율로 제조한다.
이때 사용되는 유기염기로는 트리에틸아민 등의 3차 아민과 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸몰포린 등의 방향족 아민이 있으나, 바람직하게는 피리딘을 사용하는 것이 좋다.
그리고 4,4-디메틸아미노피리딘이 반응촉매로 사용되는데, 사용량은 0.1 당량 내지 1 당량의 범위 안에서 조절함으로써 반응성 향상 및 반응 촉매로 사용되는 부반응을 최소화할 수 있다.
사용되는 용매로는 피리딘, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 피리딘이 단독으로 사용된다.
또한 미국특허 제 4,845,237호에 의하면 반응성의 극대화 및 부반응의 최소화를 위해 N,N-디메틸아미노피리딘 촉매와 함께 반응 첨가물로서 리튬브로마이드가 사용되는데, 사용하기 전에 특별한 전처리(고온 및 진공에서 72시간 이상 건조 후 사용)가 필요하다고 되어 있으나, 본 발명에서는 상업화된 리튬브로마이드를 특별 한 전처리 없이 사용하여도 무방하다는 결과를 얻음으로써 반응의 효율성 및 단순화를 실현하였다.
단계 5에서는 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 에스터 심바스타틴의 실릴기를 산 촉매하에서 쉽게 탈보호화시킴과 동시에 고리를 형성시킴으로써 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 수득하여 제조한다.
이때 사용될 수 있는 산 촉매로는 진한염산, 황산, 인산, 초산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산, 트리플로로메탄술폰산 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 진한염산을 0.1 내지 1 당량의 범위 안에서 자유롭게 사용할 수 있다. 또한 사용할 수 있는 용매로는 대부분의 유기용매가 사용가능하지만, 바람직하게는 아세토니트릴을 단독으로 사용한다.
그리고 화학식 1의 심바스타틴을 결정화하는데 사용할 수 있는 비극성 용매로는 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 석유에테르, 혹은 디이소프로필에테르, 에틸아세테이트/헥산 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 시클로헥산을 단독으로 사용하는 것이 좋다.
다음 실시예는 본 발명의 제조방법을 설명한 것이며, 이는 본 발명을 특허청구 범위에 기술된 범위로 국한하는 것은 아니다.
실시예 1: 3,5-디히드록시-7-(8-히드록시-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-나프탈렌-1-일)-헵타노익 에시드의 합성[단계 1]
로바스타틴 10 g(24.7 mmol)에 2-프로판올/에탄올의 혼합 용액 70 ㎖를 더하고 수산화칼륨 8.16 g(123.5 mmol)을 가하여 상온에서 30분 동안 교반하였다. 온도 를 서서히 올려 환류온도(81℃)에 이르면 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 냉각시킨 다음, 물 300 ㎖를 가하여 내용물을 완전히 용해시킨 다음 진한 염산을 가하여 pH를 3 이하로 조정하면서 저어주어 흰색 결정을 석출하였다. 약 1시간 동안 교반한 다음 거른 후 완전히 건조시켜 7.53 g(90%)의 흰색 결정을 수득하였다. 수득물을 더 이상의 재결정없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.94(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.75(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.52(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 4.69(m, 1H), 4.36(q, 1H), 4.21(q, 1H), 2.62(dd, 2H, -CH2-), 2.50-2.30(m, 2H), 2.13(m, 1H), 2.00-2.30(m, 12H), 1.46(m, 2H), 1.15(d, 3H, -CH3), 0.86(s, 3H, -CH3)
실시예 2: 3,5-디히드록시-7-(8-히드록시-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8에이-헥사히드로-나프탈렌-1-일)-헵타노익에시드 에틸에스터[단계 2]
실시예 1에서 제조된 트리올산 7.53 g(22.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 23 ㎖에 용해시킨 다음, 상온에서 디에틸설페이트 3.79 ㎖(28.925 mmol)와 무수탄산칼륨 4.613 g(33.375 mmol)을 가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트 100 ㎖를 더하고 물(100 ㎖ ×3회), 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ㎖ ×2회), 및 포화소금물(50 ㎖ ×2회)로 각각 씻어준 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 거른 후 용매를 농축하여 무색의 트리올 산 에틸에스터 결정 7.34 g(90%)을 얻었다. 상온에서 감압건조 후 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.94(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.74(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.52(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 4.27(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.14(q, 2H, -CH2-, from ester), 3.95(m, 1H), 2.75 and 2.30(br s and m, 8H, -OH and -CH2-, -CH-), 2.02(d, 1H), 1.84(m, 4H), 1.56(m, 3H), 1.30(m, 1H), 1.23(m and t, 4H, -CH- and -CH3), 1.16(d, 3H, -CH3), 0.87(s, 3H, -CH3)
실시예 3: {6-[2-(8-히드록시-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8에이-헥사히드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3,2]-디옥사실리난-4-일}-아세틱 에시드 에틸에스터[단계 3]
실시예 2에서 제조된 7.34 g(20 mmol)의 트리올산 에스터를 메틸렌클로라이드 40 ㎖에 녹인 후 피리딘 4.86 ㎖(60 mmol)를 가한 다음, 디페닐실릴디클로라이드 5.58 g(22 mmol)을 30분 동안 서서히 가하여 이후 30분 동안 더 교반하였다(0℃). 과량의 포화 탄산수소나트륨용액을 더하고 교반한 후 메틸렌디클로라이드(30 ㎖ ×3회)로 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 날려보내고 진공건조시켜 투명한 오일상의 생성물 10.4 g(95%)을 얻었다. 이를 더 이상의 정제없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR(C6D6, 400MHz): δ 7.70(d, 2H, ArH), 7.57(d, 2H, ArH), 7.40(m, 4H, ArH), 7.32(t, 2H, ArH), 5.94(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.75(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.51(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.13(q, 2H, -CH2-, from ester), 2.66 and 2.49(dd, 2H, -CH2-), 2.51(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.15(d, 1H), 1.90-1.70(m, 7H), 1.45(m, 2H), 1.26(t, 3H, -CH3), 1.16(d, 3H, -CH3), 0.86(d, 3H, -CH3)
실시예 4 : 2,2-디메틸부티릭 에시드 8-[2-(6-에톡시카르보닐메틸-2,2-디메틸-[1,3,2]디옥사실리난-4-일)-에틸]-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8에이-헥사하이드로-나프탈렌-1-일 에스터[단계 4]
실시예 3에서 제조된 10.4 g(19 mmol)의 디페닐실릴 보호화된 에스터를 피리딘 30 ㎖에 녹인 다음, 4,4-디메틸아미노피리딘 464.3 mg(3.8mmol), 리튬브로마이드 4.95 g(57 mmol)을 가하여 10분 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 낮춘 다음 2,2-디메틸부티릴클로라이드 5.12 ㎖(38 mmol)를 가한 후 온도를 서서히 올려 70-75℃ 사이를 유지하게 한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 메탄올 1 ㎖를 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 150 ㎖를 가한 다음, 유기층을 물(50 ㎖ ×3회), 포화소금물(50 ㎖ ×3회) 등으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 날려보내고 건조시켜 연한주황색의 생성물 11.03 g(90%)을 얻었다. 이를 특별한 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(C6D6, 400MHz): δ 7.67(d, 2H, ArH), 7.56(d, 2H, ArH), 7.44(m, 4H, ArH), 7.33(t, 2H, ArH), 5.96(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.76(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.49(m, 1H), 5.28(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.16(q, 2H, -CH2-, from ester), 4.10(m, 1H), 2.63 and 2.49(dd, 2H, -CH2-), 2.45(m, 2H), 2.25(d, 1H), 2.00-1.80(dd, 2H), 1.75-1.60(m, 5H), 1.39(m, 1H), 1.11(two s, 6H, -CH3), 1.05(d, 3H, -CH3), 0.97(t, 3H, -CH3), 0.82(d and t, 6H, -CH3), 0.86(d, 3H, -CH3)
실시예 5 : 2,2-디메틸-부티릭에시드 8-[2-(3-하이드록시-5-옥소-시클로헥실)-에틸]-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8에이-헥사하이드로나프탈렌-1-일 에스터(심바스타틴)[단계 5]
실시예 4에서 제조된 디페닐실릴 보호화된 에스터 심바스타틴 11.03 g(17.1 mmol)을 아세토니트릴 90 ㎖에 녹이고 0℃에서 진한염산 1.79 ㎖(17.1mmol)를 서서히 가하여 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 1/3정도 날려보낸 후 에틸 아세테이트 100 ㎖를 더한 다음 포화 중조용액(50 ㎖ ×3회), 포화 소금물(50 ㎖ ×3회)로 유기층을 씻어주었다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 반고상의 잔사를 얻었다. 이렇게 얻어진 반고상의 잔사에 시클로헥산 100 ㎖를 가하고 가열용해시킨후 10-15℃로 서서히 냉각시켜 백색의 결정성 심바스타틴 6.44 g(90%, 순도 >99%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.95(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.75(dd, 1H, J = 6.1, 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.48(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 5.34(q, 1H), 4.58(m, 1H), 4.35(q, 1H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.50(br s, 1H, -OH), 2.45-1.20(m, 14H), 1.11(s, 3H, -CH3, from ester), 1.10(s, 3H, -CH3, from ester), 1.05(d, 3H, J = 7.4Hz, -CH3), 0.85(d, 3H, J = 7.4Hz, -CH3), 0.81(t, 3H, J = 7.4Hz, -CH3, from ester)
본 발명은 심바스타틴을 합성하는데 있어서 사용되는 여러 보호기 중 지금까지 시도된 적이 없고 값이 저렴하며 또한 산성 조건 하에서 용이하게 제거할 수 있는 보호기를 개발하여 이용함으로써 이를 산업화에 이용할 수 있음을 입증하였다. 더 나아가 본 발명의 우수성 및 효과를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
첫째, 지금까지 대부분의 심바스타틴의 합성과정은 화학식 A로 표시되는 디올 락톤을 중간단계로 거쳐서 반응을 진행해왔던 바, 이는 첫번째 단계에서 링을 개환한 후 다시 락톤링을 형성하고 또 다시 락톤링을 개환함으로써 반응을 번거롭게 할 뿐만 아니라 락톤링을 형성하는 반응은 격렬한 반응조건(톨루엔에서 환류)을 요구함으로써 원하는 생성물 외에 부생성물의 생성 등으로 첫번째 단계의 수율을 감소시키는 중요한 요인으로 작용할 수 있다. 그러나 본 발명에서는 그러한 불편함이 없이 2-프로판올/에탄올의 혼합용액 중에서 비교적 온화한 조건(81℃에서 환류) 을 유지하여 부반응 생성물의 생성을 억제함과 동시에 번거로운 분리정제 과정없이 수용액 중에서 결정을 석출시킴으로써 고수율(90% 이상)로 트리올산을 제조할 수 있다.
둘째, 화학식 4로 표시되는 트리올산 에스터를 중간물질로 하여 1,3-위치의 2개의 이차 알코올을 디아킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드(R1R2SiCl2 )를 사용하여 선택적으로 보호화함을 특징으로 하는데, 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드(R1R2SiCl2)를 사용하여 염기성 조건 및 비교적 온화한 조건(0℃에서 교반)하에서 특별한 부생성물없이 이를 실현함으로써 산성 조건 하에서 생길 수 있는 락톤환의 개열 및 알코올의 탈수반응 등의 부반응을 억제하여 수율향상(95% 이상)을 실현할 수 있다.
셋째, 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 에스터를 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화를 수행할 때 상용의 리튬브로마이드를 사용함을 특징으로 하고 있는데, 이는 100℃ 이상의 고온에서 장시간 건조시켜 사용해야하는 번거로움을 없애 반응의 효율성을 극대화할 수 있다.
넷째, 보호화된 실릴기를 제거하여 최종 목적화합물인 심바스타틴의 제조시, 특히 디알킬(또는 아릴, 아릴알킬)실릴기는 산 촉매 하의 비교적 온화한 조건(0℃에서 교반) 하에서 쉽게 제거되고 이것의 부생성물은 고체화 및 재결정 과정에서 쉽게 제거되기 때문에 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고순도(>99%) 및 고수율(90% 이상)로 수득하는 장점이 있다.
따라서 본 발명에 따른 심바스타틴의 제조방법은 종래의 방법에 비해 보다 진일보한 기술로서 합성과정이 간편하고 저렴한 보호화제를 사용하며 또한 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 면에서 효과를 거둘 수 있다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 1의 심바스타틴을 제조함에 있어서,
    1) 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, t-부탄올 중에서 선택되는 1종 이상의 알콜 용매 중에서, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택되는 1종 이상의 무기염기로 에스터의 가수분해를 수행하여 산성화시킴으로써 화학식 3으로 표시되는 트리올산을 수득하는 단계;
    2) 화학식 3의 트리올산을, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 1,4-디옥산 중에서 선택되는 1종 이상의 용매와, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 중에서 선택되는 1종 이상의 무기염기 존재 하에서, 요오드화메탄, 요오드화에탄, 요오드화프로판, 요오드화부탄, 요오드화이소부탄, 벤질브로마이드 및 p-메톡시벤질브로마이드 중에서 선택되는 1종 이상의 할로겐화알킬(또는 아릴)이나, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트 중에서 선택되는 1종 이상의 디알킬설페이트와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 중간체인 트리올산 에스터를 합성하는 단계;
    3) 화학식 4의 트리올산 에스터를, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 및 피리딘 중에서 선택되는 1종 이상의 용매와, 트리에틸아민, 디이소부틸에틸아민, 이미다졸, N-메틸몰포린, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피콜린 및 2-피콜린 중에서 선택되는 1종 이상의 염기 존재 하에서, 디메틸실릴디클로라이드, 디에틸실릴디클로라이드, 디이소프로필실릴디클로라이드, 디-t-부틸실릴디클로라이드, 디페닐실릴디클로라이드 및 페닐메틸실릴디클로라이드 중에서 선택되는 1종 이상의 디알킬(또는 디아릴, 아릴알킬)실릴디클로라이드(R1R2SiCl2, 디클로실란)와 반응시켜 상기 트리올산 에스터의 1,3-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 보호화함으로써 화학식 5로 표시되는 중간체인 실릴기로 보호화된 실릴 에스터를 제조하는 단계;
    4) 화학식 5의 보호화된 실릴 에스터를, 피리딘, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 중에서 선택되는 1종 이상의 용매와, 4,4-디메틸아미노피리딘 촉매 하에서, 반응첨가물로서 리튬브로마이드를 특별한 전처리 없이 사용하여, 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 에스터화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 심바스타틴 중간체를 제조하는 단계; 및
    5) 화학식 6의 심바스타틴 중간체의 보호화된 실릴기를, 유기용매로서 아세토니트릴과, 진한염산, 황산, 인산, 초산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플로로아세트산 및 트리풀로로메탄술폰산 중에서 선택되는 1종 이상의 산 촉매 하에서, 탈보호화시킴과 동시에 고리화시키는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 화학식 1의 심바스타틴의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112005049430784-pat00017
    [화학식 2]
    Figure 112005049430784-pat00018
    [화학식 3]
    Figure 112005049430784-pat00019
    [화학식 4]
    Figure 112005049430784-pat00020
    [화학식 5]
    Figure 112005049430784-pat00021
    [화학식 6]
    Figure 112005049430784-pat00022
    (상기 화학식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 노말-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, p-메톡시페닐메틸이며, R1, R2는 각각 동일하거나 서로 다른 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐이다)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 단계 1에서 진한염산을 사용하여 pH를 3 이하로 맞춤으로써 수용액 중의 생성된 트리올산을 고체화시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 상기 디클로실란 화합물로서 1 당량 내지 1.5 당량의 디페닐실릴디클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서, 상기 단계 5에서 제조된 심바스타틴을 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 석유에테르 중에서 선택되는 비극성 용매를 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  15. 제 1항, 제 4항, 제 10항 및 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1에서 로바스타틴의 락톤링을 개환하여 트리올산을 제조한 다음, 마지막 단계 5에서 산처리에 의한 한단계 반응에 의하여 탈보호화 및 고리화반응을 동시에 수행하여 락톤링을 재형성하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
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