KR20040092790A - 심바스타틴 중간체 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심바스타틴 중간체 제조방법에 관한 것으로,
더욱 상세하게는 본 발명의 심바스타틴 중간체 제조방법은 출발물질을 메비놀린산으로 하여 가수분해반응단계, 락톤화단계 및 락톤환의 히드록시기 보호반응단계를 포함하여 이루어짐으로써 종래의 방법보다 단축된 제조단계 및 고수율의 심바스틴 중간체를 제공하는 잇점이 있는 심바스타틴 중간체 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 심바스타틴 중간체 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명의 심바스타틴 중간체 제조방법은 출발물질을 메비놀린산으로 하여 가수분해반응단계, 락톤화단계 및 락톤환의 히드록시기 보호반응단계를 포함하여 이루어짐으로써 종래의 방법보다 단축된 제조단계 및 고수율의 심바스틴 중간체를 제공하는 잇점이 있는 심바스타틴 중간체 제조방법에 관한 것이다.
종래에 화학식 1의 심바스타틴을 제조하기 위해 시도되었던 제법들은 화학식2의 로바스타틴을 출발물질로 시도되었다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
심바스타틴을 제조하기 위해 시도되었던 종래의 방법을 구분하여 설명해 보면, 1) 로바스타틴을 무기염으로 가수분해하고, 락톤화시켜서 디올락톤을 수득하고, 락톤환의 3-히드록시기를 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기로 선택적으로 보호(Protection)하고, 아실화 및 탈보호화(Deprotection)시키는 것을 포함하는 방법(미합중국특허등록번호 제4,444,784호), 2) 로바스타틴을 칼륨염으로 전환시킨 후 직접 a-메틸화시키는 방법(미합중국특허등록번호 제4,582,915호) 및 3) 로바스타틴을 로바스타틴 모노알킬아미드를 직접 a-메틸화시키는 방법(미합중국특허등록번호 제4,820,850호) 등을 포함한다.
상기의 방법은 탈에스테르화 반응으로 곁사슬를 제거하는 제조공정과 곁사슬를 제거하지 않고 메틸화반응시켜 심바스타틴을 합성하는 두가지로 분류된다. 위의 메틸화반응을 다시 두가지로 분류하면 2-메틸부틸레이트곁사슬에 직접시키는 메틸화하는 방법과 보호된 로바스타틴에 메틸화시키는 방법이 있다.
이 두가지 방법은 비교적 고수율로 심바스타틴을 얻을 수 있는 장점이 있으나 미반응한 로바스타틴과 메틸화반응에 따른 다수의 불순물이 생성된다. 따라서 추가적인 정제공정이 필요하게되어 이는 수율 감소를 초래하여 생산효율이 떨어진다. 또한 이 방법은 알킬화 반응에 유기 리튬과 같은 강염기가 필요로 하나, 이 강염기는 산업적으로 사용하기에 매우 위험한 시약이다.
2-메틸부틸레이트인 곁사슬을 제거하는 방법은 가수분해반응의 공정시간이 길다는 단점이 있는 반면, 곁사슬를 완전히 제거함으로 순도가 높은 품질의 생산이 가능하고, 미반응 출발물질인 로바스타틴 뿐만 아니라 생성되는 불순물의 제거 또한 용이한 공정이라는 장점이 있다.
상기의 두가지 공지의 방법중에 직접 알킬화시키는 방법보다는 곁사슬을 제거하는 공정이 산업적으로 적용하기에 보다 바람직하다.
상기의 종래의 제조방법을 간략히 도식화하면 반응식 1과 같다.
상기 방법들은 모두 로바스타틴을 출발물질로하여 심바스타틴을 제조하였다. 로바스타틴은 이 기술분야의 공지의 방법으로 미생물 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus: 대한민국 특허공고 제 83-2438호; 미국특허번호 제4231938호)의 발효에 의해 제조한 메비놀린산(mevinolinic acid)을 락톤화 반응시킨 후 결정화하여 얻을 수 있다.
상기한 바와 같이 발효에 의한 제조방법을 간략히 도식화하면 반응식 2와 같다.
화학식 2의 로바스타틴을 제조하기 위한 상기의 반응공정을 두가지로 상세히 설명하면, 첫째로(1) 발효액을 산성화한 후 메비놀린산을 유기용매로 추출하여 여과, 농축한 후 락톤화 및 결정화 과정으로 생산하거나(대한민국 특허공개번호 제 97-0001545호), 둘째는(2) 발효액을 산성화시킨 후 환류하여 직접 락톤화하여 유기용매로 추출, 정제하여 로바스타틴을 결정화(대한민국 특허공개번호 제99-0047622호)한다.
그러나 이 두가지 공정 모두 락톤화 공정을 거치면서 로바스타틴 다이머와 같은 새로운 불순물이 생성될 뿐만 아니라, 로바스타틴의 결정화 공정에서 로바스타틴의 용해도가 높은 초산에틸, 무수메탄올, 무수에탄올과 같은 유기용매를 사용하기 때문에 15 ~ 20%이상의 수율의 손실이 있으며, 다량의 유기용매를 사용해야 하는 경제적, 환경오염에 관한 단점이 있었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 출발물질을 메비놀린산으로 하여 가수분해반응단계, 락톤화단계 및 락톤환의 히드록시기 보호반응단계를 포함하여 이루어지는 심바스타틴 중간체 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 심바스타틴을 제조하는데 있어서, 하기 화학식 3의 메비놀린산을 출발물질로 사용하여 가수분해반응단계; 락톤화단계; 및 락톤환의 히드록시기 보호반응하여 화학식 5의 심바스타틴 중간체를 제조하는 단계;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
[화학식 5]
여기서 메비놀린산이라 함은 산, 염 모두 포함한다.
상기 가수분해반응단계가 강염기 하에서 반응용매로 물을 사용하여 화학식 4의 트리올산을 제조할 수 있다.
상기 심바스타틴 중간체는 트리올산을 분리하지 않고 직접 락톤화하여 화학식 6의 디올 중간체를 제조할 수 있다.
상기 중간체는 락톤환의 히드록시기 보호반응단계 후 결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 결정화하는 단계는 용매로서 물과 메탄올 혼합용매를 사용하여 결정화할 수 있다.
상기 물과 메탄올 혼합용매는 1:1 내지 2:1의 비율로 사용하여 결정화할 수 있다.
상기 결정화하는 단계는 용매로서 물과 에탄올 혼합용매를 사용하여 결정화할 수 있다.
상기 물과 에탄올 혼합용매는 1:1 내지 2:1의 비율로 사용하여 결정화할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 심바스타틴(Simvastatin)중간체 제조에 있어서 화학식 3의 메비놀린산으로부터 직접 2-메틸부틸레이트의 탈에스테르화 방법으로 중간체를 제조함으로써, 발효공정에 의해 제조되는 로바스타틴을 생산하기 위해 락톤화 및 결정화 공정에 의해 불순물 발생하는 것과 15 ~ 20%정도의 수율 손실을 방지하는 공정을 개발하고, 3-히드록시기를 선택적으로 보호하는 반응에서 공정을 단순화시켜 경제적이며, 공업적인 방법으로 적용할 수 있다.
또한 종래방법은 발효액 - 락톤화 - 로바스타틴 - 가수분해 - 락톤화 - 락톤환의 히드록시기 보호반응으로 여섯단계의 공정을 거쳐서 제조하는 긴 공정으로 경제성이 떨어지는 문제점이 있는 반면, 본 발명에서는 발효액 -가수분해 -락톤화 -락톤환의 히드록시기 선택적인 보호반응으로 네단계의 공정으로 제조공정을 단순화하면서 화학식 5의 심바스타틴 중간체의 공업적인 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 화학식 3의 피라논 고리가 개방된 로바스타틴 전단계의 화합물인 메비놀린산(mevinolinic acid)에 대하여, 락톤화 및 결정화 공정을 거쳐 로바스타틴을 수득하지 않고, 직접 메비놀린산의 곁사슬인 2-메틸부틸레이트를 가수분해하여 화학식 4의 트리올산을 제조한다.
상기 트리올산을 락톤화하여 화학식 6의 디올 중간체를 제조한 후, TBDMS로 3-히드록시기를 선택적으로 보호하여 새로운 방법으로 결정화하여 고수율의 화학식5의 심바스타틴 중간체를 제조한다.
상기한 바와 같이 본 발명의 제조방법을 간략히 도식화하면 반응식 3과 같다.
상기식에서 TBDMS는 t-부틸디메틸실릴기이다.
본 발명자들은 로바스타틴을 생산할 때 나타나는 디히드로로바스타틴, 로바스타틴 다이머 등의 불순물들이 락톤화 과정에서 발생하고, 이 불순물을 정제하는 공정에서 로바스타틴의 수율손실이 많은 것에 착안하여 로바스타틴의 수득없이 직접 다음단계의 화학식 6의 디올 중간체를 생산하는 발명을 하게 되었다.
또한 디올 중간체에서 3-히드록시기를 선택적으로 보호하는 공정에서 종래에 시도되었던 방법은 보호화 반응 후 유기용매를 사용하여 중간체를 추출하고, 농축하는 공정이 포함되어 있다. 이 방법은 경제적인 측면뿐만 아니라 생산성에서도 비효율적이다. 본 발명자들은 공업적으로 생산시 불리한 조건인 추출하는 공정과농축하는 공정없이 반응액에서 직접 중간체를 결정화하여 수득하는 방법으로 경제적이며, 공업적인 방법으로 고수율의 선택적으로 보호된 화학식 6의 디올 중간체를 얻었다.
본 발명에 따른 가수분해 과정에서는 공지의 물질인 화학식 3의 메비놀린산을 90 ~ 100℃를 유지하면서 수용액을 용매로하여 강염기로는 수산화리튬, 수산화칼륨등의 무기염기를 가하여 50시간 반응시킨 후, 톨루엔을 용매로하여 락톤화반응시켜 화학식 6의 디올 중간체를 높은 수율로 얻는다.
상기 가수분해 반응에서 사용하는 강염기는 화학식 3의 메비놀린산에 대하여 6 ~ 10당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 7 ~ 8당량을 사용하는 것이 좋다. 본 발명에서는 반응시간은 45 ~ 55시간이 적당하다. 보다 바람직하게는 50시간의 반응시간이 좋다.
본 발명에서 3-히드록시가 선택적으로 보호된 화학식 5의 심바스타틴 중간체를 단리(isolation)시키는 공정에서 반응용매가 N,N-디메틸포름아미드가 물과 잘 섞이고 화학식 5의 심바스타틴 중간체는 물에 불용성인것에 착안하여 메탄올과 혼합용매로 사용하여 순도가 97%이상인 중간체를 97%의 고수율로 중간체를 얻는다.
상기의 선택적인 보호기 도입반응에서는 화학식 6의 디올 중간체 락톤환의 히드록시기를 보호화반응에 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 용매로 사용할 수 있으며 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 선택적으로 보호하는 실릴기는 염기존재하에 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 1.0 ~ 3.0당량 사용하여 반응시킨다. 바람직하게는 1.3당량 사용하는 것이 좋다.
사용하는 염기로는 이미다졸, 트리에에틸아민, 피리딘 등을 사용하며, 바람직하게는 이미다졸을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 20 ~ 70℃에서 수행할 수 있고, 바람직한 온도는 55 ~ 60℃이다. 결정화용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올을 사용하며 바람직하게는 메탄올을 사용하는 것이 좋다.
물과 메탄올의 1.0:1.0 ~ 2.0 : 1.0 배합비율로 사용한다. 바람직하게는 1.25 : 1.0의 비율이 좋다. 혼합용매와 N,N-디메틸포름아미드의 1.5 :1.0 ~ 3.0 : 1.0비율로 사용하며, 바람직하게는 2.4 :1.0의 비율이 좋다
종래의 제조공정으로 화학식 2의 로바스타틴으로부터 화학식 5의 심바스타틴 중간체를 생산하는데 63%의 수율로 합성되는 반면, 본 발명에 따라 화학식 3의 메비놀린산을 출발물질로하여 생산되는 화학식 5의 심바스타틴 중간체 총수율은 79%이상으로 얻을 수 있었으며, 이는 종래의 공정에서 로바스타틴의 결정화에서 오는 15 ~ 20%의 수율 손실을 감안하면 총수율이 90%이상으로 매우 경제적일 뿐만 아니라, 공업적으로도 우수한 발명이라 하겠다.
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6(R)-[2-[8'(S)-히이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1', 2', 6', 7', 8', 8a'(R)-헥사하이드로 나프탈렌-1'(S)-일]-에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 6)의 제조
메비놀린산(20.84g/l)를 함유한 에틸아세테이트 정제액 1L를 진공농축하여제거하고, 물 520.9ml, 수산화리튬 9.90g을 가한 다음, 여기에 화학식 3의 메비놀린산을 가하였다. 반응액을 가온하여 50시간 동안 환류하여 반응을 완결시키고 10℃로 냉각시킨 후 진한염산을 이용하여 pH를 3으로 조절하고 에틸아세테이드를 가하여 추출한 후 농축하여 3(R),5(R)-디히이드록시-7-[8'(S)-히드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1', 2', 6', 8', 8a'(R)-헥사하이드로 나프탈렌-1'(S)-일]헵탄산(화학식(4)을 얻은 후 톨루엔 100.3ml를 가하여 현탁시킨 다음, 환류하여 락톤화 반응을 완결시켰다. 반응액을 농축하여 화학식 6의 디올 중간체 12.8g(81.0%)을 얻었다.
융점: 128℃
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : d 0.89(d,J=7.0Hz, 3H), 1.18(d, j=7.5Hz, 3H), 1.40 ~ 2.75(m, 14H), 4.24(s, 1H), 4.34~4.38(m, 1H), 4.68~4.73(m, 1H), 5.54(s,1H), 5.77~5.97(d, J=9.60Hz, 1H).
[실시예 2]
6(R)-[2-[8'(S)-히이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1', 2', 6', 7', 8', 8a', (R)-헥사하이드로 나프탈렌-1'(S)-일]-에틸]-4(R)-(디메틸-tert-부틸실릴옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 5) 의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 화학식 6의 디올 중간체 12.8g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 가한 후 60℃에서 가온한다. 여기에 이미다졸 10.0g과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 7.85g을 가하고 60℃에서 3시간동안 교반한다. 다른 반응기에 물 128.5ml와 메탄올 102.8ml를 준비하여 위의 반응혼합물을 적가하고, 4℃에서 1시간 교반후 여과하여 물과 메탄올(2:1)인 용매로 세척하여 건조하여 16.9g(97.4%)의 백색 목적물을 얻었다.
융점 : 134℃
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : d 0.06(s, 3H), 0.07(t, 3H), 0.88(s, 9H), 0.89(d, J-7.22Hz, 3H), 1.18(d, J=7.51Hz, 3H), 1.48 ~2.60(m, 14H), 4.24(s, 1H), 4.28~4.30(m, 1H), 4.66~4.69(m, 1H), 5.54(s,1H), 5.77~5.82(d, 1H), 5.97(d, J=9.64Hz, 1H).
본 발명은 심바스타틴 중간체를 생산하는데 다음과 같은 우수성이 있음을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
첫째, 상기 화학식 6의 디올 중간체를 제조하기 위해 탈에스테르화반응을 로바스타틴에서가 아닌 메비놀린산을 출발물질로하여 제조하므로 종래의 방법에서 불순물 생성의 주요 원인단계인 로바스타틴 제조에 따르는 락톤화 공정없이 트리올산 중간체를 백색고체상으로 수득할 수 있고, 2-메틸부틸산을 완벽하게 제거하여 락톤화 반응에서 부반응없이 디올 중간체를 98%이상의 순도로 총수율 81.0%의 높은 수율로 제조방법을 제공한다.
둘째, 화학식 6의 디올 중간체의 락톤환에 존재하는 3-히드록시기를 보호하기 위해 선행기술에서는 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 사용하여 반응 후 중간체(5)의 수율이 69%정도로 매우 낮았으나 본 발명에서는 공업적인 방법으로도용이한 용매와 수용액을 혼합용매로 사용하여 추출, 여과공정없이 직접 결정화하는 공정으로 수율도 97%이상으로 높일 수 있었다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
Claims (8)
- 심바스타틴을 제조하는데 있어서,하기 화학식 3의 메비놀린산을 출발물질로 사용하여가수분해반응단계;락톤화단계; 및락톤환의 히드록시기 보호반응하여 화학식 5의 심바스타틴 중간체를 제조하는 단계;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.[화학식 3][화학식 5]여기서 메비놀릴산이라 함은 산, 염 모두 포함한다.
- 제 1항에 있어서,상기 가수분해반응단계가 강염기 하에서 반응용매로 물을 사용하여 화학식 4의 트리올산을 제조하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제 1항에 있어서,상기 심바스타틴 중간체는 트리올산을 분리하지 않고 직접 락톤화하여 화학식 6의 디올 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 중간체는 락톤환의 히드록시기 보호반응단계 후 결정화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 결정화하는 단계는 용매로서 물과 메탄올 혼합용매를 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제 5항에 있어서,상기 물과 메탄올 혼합용매는 1:1 내지 2:1의 비율로 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제 4항에 있어서,상기 결정화하는 단계는 용매로서 물과 에탄올 혼합용매를 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
- 제 7항에 있어서,상기 물과 에탄올 혼합용매는 1:1 내지 2:1의 비율로 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴 중간체 제조방법.
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