CZ264997A3 - Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ264997A3 CZ264997A3 CZ972649A CZ264997A CZ264997A3 CZ 264997 A3 CZ264997 A3 CZ 264997A3 CZ 972649 A CZ972649 A CZ 972649A CZ 264997 A CZ264997 A CZ 264997A CZ 264997 A3 CZ264997 A3 CZ 264997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- structural formula
- iii
- group
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title abstract description 21
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title abstract description 21
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 33
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 title description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 naphthyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical group [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910003202 NH4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 27
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N azanium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové a vztahuje se k patentové přihlášce nazvané Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu s ní současné zaslané.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny struktury I ukázané níže jsou velmi účinnými antihypercholesterolémickými činidly, jejichž funkcí je snížit biosyntézu cholesterolu inhibici enzymu
HMG-CoA reduktázy
a: R- CHj b:R-H
Sloučeniny vzorce I zahrnují přírodní fermentační produkty mevinolin (struktura la, kde R je CH3, zveřejněno v U.S. patentu č. 4,231,938 a také je známý jako lovastatin), compačtin (struktura lb, kde R je H, zveřejněno v U.S. patentu č. 3,983,140), a i jejich rozmanité semisyntetické nebo zcela syntetické analogy, které všechny mají přirozený vedlejší 2-methylbutyrátový řetězec.
Sloučeniny vzorce II ukázané níže, mají vedlejší
2,2-dimethylbutyrátový řetězec (například simvastatin struk2 tury Ila, kde R je CH3). Je známo, že jsou účinnějšími inhibitory HMG-CoA reduktšzy, než jejich 2-methylbutyrátové analogy a tedy jsou užitečnější při léčbě aterosklerózy, hyperlipémie, familiální hypercholesterolémie a podobných poruch.
Nedávné uvedení simvastatinu (Ila) na trh, jako silnějšího inhibitoru HMG-CoA reduktšzy než je lovastatin(Ia), vedlo k potřebě vývoje způsobu, který by zajistil vyšší výtěžek a který by byl ekonomicky účinný a šetrný vůči životnímu prostředí, než způsoby uveřejněné ve stavu techniky.
Sloučeniny struktury II (například simvastatin) s vedlejším 2,2-dimethylbutyrátovým řetězcem . a způsoby jejich přípravy jsou uveřejněny v U.S. patentu č. 4,444,784 a EPO zveřejněné patentové přihlášce č. 33538. Uveřejněný způsob zahrnuje odlišné chemické kroky. Jsou to deesterifikace vedlejšího 2-methylbutyrátového řetězce, ochrana 4-hydroxy skupiny pyranonového kruhu, opětovná esterifikace vedlejšího řetězce za současného vzniku 2,2-dimethylbutyrátu a odstranění ochrany ze 4-hydroxy skupiny. Tato cesta je těžkopádná, vykazuje nižší celkové výtěžky.
Simvastatin byl již také připraven α-alkylací esterové části, jak je popsáno v U.S. patentech č. 4,582,915 a 4,820,850.
Co se týče získání simastatinu uveřejňuje U.S. patent
č. 4,582,915 (1986) přímou methylaci přirozeného vedlejšího 2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu v jednom chemickém kroku, užitím alkylamidu kovu a methylhalogenidu. Nedostatkem tohoto postupu je nízká rychlost přeměny při C-methylačním kroku. Dále při methylaci probíhá množství vedlejších reakcí na jiných částech molekuly. Rychlost C-methylační přeměny může být zlepšena v určitém rozsahu pomocí druhé nebo třetí dávky zásaditého amidu a methylhalogenidu. Přesto však jsou celkové výtěžky průměrné. Také čistota simvastatinu, získaného tímto postupem, se blíží hranici jeho užití, jako produktu pro léčbu.
U.S. patent číslo 4,820,850 (1989) uveřejňuje postup, který zahrnuje rychlou C-methylační přeměnu vedlejšího 2 -(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu, probíhající s jednou dávkou zásaditého amidu a alkylhalogenidu. Způsob popsaný v tomto patentu zahrnuje šest kroků a není ekonomicky výhodný, protože zahrnuje ochranu a zbavení ochrany dvou hydroxy skupin meziproduktu butylamidu lovastatinu užitím drahého silylačního činidla, tj. terč. butyldimethylsilylchloridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nový způsob a nové vedlejší produkty pro přípravu simvastatinu (Ila). Nový způsob může být popsán v reakčním schématu níže.
Podstatné rysy vynálezu spočívají v tom, že příprava simvastatinu může být provedena ze soli kyseliny mevinolinové, jako výchozí látky lépe než z lavostatinu. Simvastatin ···· 4·· 4·· · · · ·· · je připraven ve čtyřech krocích, které nezahrnují ochranu a ani zbavení ochrany dvou hydroxy skupin otevřeného pyranonového kruhu, což bylo při přípravě simvastatinu pro až dosud popsané postupy ve stavu techniky nezbytné. Výhodným provedením podle vynálezu je, že nový meziprodukt lavostatin cyklopropylamid (Illb) je připraven z výchozího materiálu (lavostatinu nebo formy soli kyseliny mevinolinové). Tento nový meziprodukt je pak přeměněn na druhý nový meziprodukt (IVb).
Simvastatin připravený způsobem podle vynálezu má při komerční výrobě určité výhody. Čistota i výtěžek simastatinu, připraveného způsobem podle vynálezu, je vysoký za současné malé spotřeby reakčních činidel, času, práce a výdajů a je vyroben v méně krocích.
·· ····
Přehled obrázků na výkresech
Reakční· schéma
HO
Rl=
I(a)
R-NH, 3 2
R2= Na,K,NH4
m (a) R3 = Butyl O») R3=—<]
IV (a) R3 = Butyl (b) R3= -<]
V
Ila • · · · • * ·· · • · · · ·· · ·
9 9
Příklady provedení vynálezu
Výchozí látkou způsobu podle vynálezu je lovastatin (Ia) nebo kyselina mevinolinová (lc), což je pozdější otevřená forma lovastatinu. Kyselinu mevinolinovou produkuje Aspergillus terreus (viz U.S. patent č. 4,231,938). Typické je, že jako výchozí látka se použije buď lovastatin (Ia), nebo forma soli kyseliny mevinolinové (lc). Pokud není termín kyselina mevinolinová specifokován jinak, zahrnuje její vhodné formy soli. Je přípustná jakákoliv forma soli, která neinterferuje s ostatními reakčními činidly nebo podmínkami, při kterých se vynález uskutečňuje. Mohou být použity soli alkalických kovů, například Na a K nebo s výhodou forma amonné soli.
Lovastatin se získá z kyseliny mevinolinové laktonizací, postupy dobře známými ve stavu techniky a je izolován pomocí krystalizačních technik, při kterých dochází ke ztrátám. Při přeměně přírodně se vyskytující kyseliny mevinolinové na lovastatin dochází k pravděpodobně 20% ztátě materiálu. Jedním z cílů vynálezu je eliminovat tuto ztrátu použitím kyseliny mevinolinové jako výchozího materiálu, lépe než lovastatinu.
Podle způsobu podle vynálezu je simvastatin (Ila) připraven reakcí lovastatinu (Ia) nebo kyseliny mevinolinové (lc), která je s výhodou ve formě amonné soli, s n-alkylaminem nebo cykloalkylaminem vzorce R3~NH2, kde R3 je C3 až Cg. S výhodou je amin R3-NH2 cyklopropylaminem a meziprodukt, který vzniká je lovastatincyklopropylamid • · · · · · « ftft · ft · · ft · · ft · ·· ·· ···· ftftft ftftft ··· ·· *
- 7 (HIb). Případně je aminem R3~NH2 n-butylamin a meziproduktem, který vzniká je n-butylamid lovastatinu (lila).
Takto připravené cyklické meziprodukty, amidy lila a HIb, jsou rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu a jsou přidány do roztoku amidu alkalického kovu, například lithium pyrolididu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -35°C až -40°-C. Lithium pyrolidid se tvoří v in šitu reakcí n-BuLi s pyrolidinem v tetrahydrofuranu. Roztok meziproduktu, amidu lila nebo HIb a báze vzniklé v in šitu je ponechán stát jednu hodinu při asi -35°C až -40°C a poté je v jedné dávce přidán suchý alkylhalogenid , s výhodou methyljodid (2 až 3,5 molární ekvivalent). Obsahy jsou 1 hodinu míchány při asi -30°C, dále zahřátý na -10°C a 20 minut ponechány stát.
Do reakční směsi je přidána voda a vrstvy jsou odděleny. Tetrahydrofuranová vrstva je promyta minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, a pak je koncentrována na olej ovitou hmotu, která obsahuje meziprodukty IVa nebo IVb.
Do roztoku meziproduktu IVa nebo IVb v methanolu je bez předchozího přečištění přidán 2,ON NaOH, přičemž probíhala refluxe při asi 80°C až 81°C 2 až 6 hodin, s výhodou 2 hodiny. Směs byla ochlazena na asi 50°C a za sníženého tlaku je odstraněn methanol a pak je směs zředěna vodou. Směs je pak okyselena při asi 10°C opatrným přidáváním 2,ON HCl, za současného udržování pH 6, dále je extrahována ethylacetátem, zatímco je provedeno další okyselení na pH 4. Ethylacetátová vrstva je oddělena a hydrolyzovaný produkt je vysrážen jako krystalická látka ve formě amonné soli (V) pomocí pomalého více jak 30 minutového přídavku methanolického hydroxidu amonného při asi 22°C až 25°C, přičemž následuje ochlazením na 5°C.
Amonná sůl (V) je opětovně laktonizována zahřátím v uhlovodíkovém rozpouštědle například toluenu. Směs je suspendována v toluenu, zahřáta a míchána při asi 100°C až 110°C 2 až 10 hodin, s výhodou při asi 105°C 5 hodin pod proudem plynného dusíku. Směs je pak ochlazena na asi 35°C, je přidán uhlík. Směs je zfiltrována a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 60°C na jednu desetinu svého původního objemu. Lakton je krystalován z uhlovodíkového rozpouštědla, například cyklohexanu, aby se získal simvastatin (Ha) o vysoké čistotě.
Nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu je to, že je použita forma amonné soli kyselinty mevinolinové (Ic), jako výchozí materiál a je přeměněn na cyklopropylamid lovastatinu (Illb). Sůl kyseliny mevinolinové je suspendována v toluenu a refluxována 5 až 6 hodin při asi 1OO°C až 110°C, a s výhodou při asi 105°C až 107°C. Výsledný roztok je koncentrován na jednu desetinu svého objemu destilací toluenu za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 55°C až 57°C. Při 30°C je přidán cyklopropylamin a směs je opět zahřívána 5 až 6 hodin při asi 40°C až 50°C. Toluen a nezreagovaný cyklopropylamin jsou vydestilovány za sníženého tlaku, čímž se získal cyklopropylamid lovastatinu(Illb) v kvantitativním výtěžku. Takto připravený cyklický amid je v příštím kroku C-methylace užit podobně, jak je popsáno výše bez ochrany dihydroxy systému, aby se získal simvastatin (Ha).
• · · ·
Následující příklady vynález dále objasňují.
Příklad 1
Příprava simvastatinu (Ha) z amonné soli kyseliny mevinolinové (lb) užitím cyklopropylaminu .
Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2 (S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]1 (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (Illb)
Amonná sůl kyseliny mevinolinové (Ic) (12,5 g, 0,296 mol) byla suspendována v toluenu (400 ml). Směs byla zahřáta a míchána při 1O5°C až 1O7°C po dobu 5 hodin pod proudem dusíku. Poté byla teplota snížena na 60°C a bylo oddestilováno asi 350 ml toluenu. Při 30°C byl přidán cyklopropylamin (12 ml, 0,172 mol) a roztok byl znovu míchán 4 hodiny při 40°C až 45°C. Za sníženého tlaku a při teplotě lázně 55°C byl toluen pomalu odstraněn, čímž získala titulní sloučenina v podobě pryskyřice. HPLC čistota odpovídá 99,63%, H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,495 (m, 2H), δ 0,50 (m, 2H), δ 0,86 (m, 6H), δ 1,08 (m, 6H), δ 2,3 (d, 2H), δ 2,6 (m, 1H), δ
3,7 (m, 1H), δ 4,18 (m, 1H), δ 5,4 (m, 1H), δ 5,5 (bt,
J=3,0 Hz, 1H), δ 5,7 (dd, J=6,l, 9,5 Hz, 1H), δ 5,9 (d,
J=9,6 Hz, 1H), δ 6,2 (bt, J=5,3 Hz, 1H) ; IR (CHC1J :/Žmaoc
3500 - 3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860,
760 cm-3-.
Tato sloučenina v podobě pryskyřice byla užita přímo v příštím kroku bez přečištění.
Krok 2: amid N-cyklopropyl-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]10 • * » · · • · ·····» • · · · · · ···· ··· m tu ·« « l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (Ιλ/b)
Pyrolidin (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na -45°C a pod dusíkem byl přidán n-butyllithium v hexanu (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takovou rychlostí, aby se udržela teplota od -20°C do -15°C. Směs byla po dokončení přídavku míchána při -20°C až -25°C 40 minut .
Roztok sloučeniny Illb v tetrahydrofuranu (300 ml) byl připraven tak, jak je popsáno výše a pak byl pomalu přidáván kanylou, za současného udržování teploty pod -35°C v průběhu celého přídavku. Roztok byl ponechán 1 hodinu stát při -35°C až -40°C. V jedné dávce byl přidán prosetý, suchý methyljodid (4,82 ml, 0,077 mol) . Takto získaný, ne zcela bílý, zakalený roztok byl 1 hodinu míchán při -35°C až -40°C, pak ohřát na -10°C a nechán stát 20 minut. Do reakční směsi byla přidána destilovaná voda (105 ml) a obsah byl 5 minut silně míchán. Vrstvy byly odděleny a horní tetrahydrofuranová vrstva byla podrobena reakci s IN HC1 (105 ml). Tetrahydrofuranová vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku na objem asi 40 ml, aby se vytěžila titulní sloučenina Ιλ/b, kde R3 je cyklopropyl.
Krok 3: 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)-naftyl]ethyl]-4(R)hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Ha) (simvastatin)
Do zakoncentrovaného roztoku z předešlého kroku obsahujícího sloučeninu Ιλ/b byl přidán vodný roztok NaOH (2N, 25:
·· · ·
1111 11 1 ·· ····
911 1
1
11 9 ml) a methanol (175 ml). Směs byla 2 hodiny refluxována při 80°C až 81“C a ochlazena na 50°C. Za sníženého tlaku bylo odstraněno maximum methanolu a směs byla rozpuštěna ve vodě (90 ml). Okyselení roztoku bylo provedeno opatrným přidáváním 2N HC1 (pH 6). Bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a směs byla prudce promíchávána, zatímco probíhalo další okyselování na pH 4. Vrstva ethylacetátu byla oddělena od vodné vrstvy. Roztok hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:1 (10 ml) byl pomalu přidáván více jak 30 minut při 22°C až 25°C. Sraženiny byly míchány při 25°C po dobu 1,5 hodiny, ochlazeny na 5°C a 30 minut míchány při této teplotě. Po filtraci následovalo promytí studeným ethylacetátem (25 ml) a sušení ve vakuu při 3.5°C, čímž se získala amonná sůl (V) .
Surová amonná sůl (V) z předešlého kroku (10 g, 0,022 mol) byla suspendována v toluenu (350 ml). Směs byla ohřátá a míchána při 105°C pod proudem dusíku po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen na 35°C, bylo přidáno aktivované uhlí (0,5 g) za současného 0,35 hodinového míchání a pak byl roztok přefiltrován přes vrstvu celitu. Filtrát byl dále zakoncentrován ve vakuu na objem 40 ml při 60°C lázně. Bylo přidáno 125 ml cyklohexanu a roztok byl 15 minut znovu refluxován a 1 hodinu chlazen na 25°C a dále byl chlazen 30 minut na 10°C až 12°C. Sraženiny byly míchány při 10 až 12°C 30 minut, filtrovány a promyty studeným cyklohexanem (50 ml), ve vakuu vysušeny při 35°C, aby se získal bílý krystalický produkt (Ha), který byl dále krystalován z bezvodého ethanolu, aby se získal titulní produkt o vyšší jak 99% čistotě.
·· ···· ♦ · · · · · ·· « · · • · 9 9 9 9 9
99 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9
9999 999 999 999 99 9
Příklad 2
Příprava simvastatinu (Ila) z lovastatinu (Ia) užitím cyklopropylaminu
Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2 (S),6 (R)-dimethyl-8(S)-[2(S)-methylbutanoyl]oxy]1(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)
Lovastatin (Ia) (12,5 g, 0,03 mol) byl suspendován v cyklopropylaminu (13 ml, 0,174 mol) při 25°C. Směs byla pomalu zahřívána na 40°C až 45°C a míchána při této teplotě 5 hodin. Přebytek aminu byl odpařen za sníženém tlaku a 40°C lázni, aby se získala titulní sloučenina ve formě gumy. Tato guma byla přímo užita v příštím kroku bez předešlého přečištění.
Kroky 2, 3: Sloučenina (Illb) získaná z předcházejícího kroku byla přeměněna na simvastatin (Ila) stejným postupem jak je popsáno v příkladu I.
Příklady 3 a 4
Příprava simastatinu (Ila) z lovastatinu (Ia) a amonné soli kyseliny mevinolinové (Ic) užitím n-butylaminu
Simastatin (Ila) byl připraven z lovastatinu (Ia) a amonné soli kyseliny mevinolinové (Ic) jako výchozích látek. Postupovalo se podle stejných kroků, jak je popsáno v příkladu I a II, ale na místo cyklopropylaminu bylo použito ekvimolarní množství n-butylaminu.
Specifická provedení podle vynálezu jsou pouze ilustra·· ···· • · · · · tivní. Řada případných provedení, které budou patrné odborníkům v dané oblasti spadají do rozsahu nároků.
Claims (20)
1. Způsob výroby sloučeniny strukturního vzorce Ila
Ila zahrnuj ící
i) reakci sloučeniny strukturního vzorce 1' kde R je společně s alkylamidem majícím vzorec R3NH2, kde R3 je C3-Cs n-alkylová nebo cykloalkylová skupina za vzniku sloučeniny strukturního vzorce III
HO.
conh-r3
OH
ΠΙ • 4 4 ·
4 4 • 4
44 4 4 ii) reakci uvedené sloučeniny strukturního vzorce III s methylačním činidlem za vzniku sloučeniny strukturního vzorce IV
IV kde R3 je výše definováno, iii) odstranění R3 skupiny a uzavření otevřeného pyranonového kruhu uvedené sloučeniny strukturního vzorce IV za vzniku uvedené sloučeniny strukturního vzorce Ila.
2. Způsob podle nároku 1, kde je krok (iii) proveden bez ochrany nebo zbavení ochrany dvou hydroxy skupin otevřeného pyranonového kruhu uvedené sloučeniny strukturního vzorce
IV.
3. Způsob podle nároku 1, kde je krok (iii) proveden reakcí uvedené sloučeniny strukturního vzorce IV se zásadou, aby se odštěpila uvedená skupina R3 a poté výsledná sloučenina zahřeje v organickém rozpouštědle za vzniku uvedené sloučeniny strukturního vzorce Ila.
4. Způsob podle nároku 3, kde skupina R3 je odštěpena reakcí uvedené sloučeniny strukturního vzorce IV se silnou zásadou, přičemž následuje reakce s hydroxidem amonným za vzniku sloučeniny strukturního vzorce V ί, »· ···· ··· · ·
5. Způsob podle hydroxid sodný.
nároku 4, kde uvedenou silnou baží je
6. Způsob podle nároku 3, rozpouštědlem je toluen.
kde uvedeným organickým
7. Způsob podle nároku 1, kde R3 je cyklopropylová skupina.
8. Způsob podle nároku 1, kde R3 je n-butylová' skupina.
9. Způsob podle nároku 1, kde uvedeným methylačním činidlem je methylhalogenid.
10. Způsob podle nároku 9, kde uvedeným methylačním činidlem je methyljodid.
11. Způsob podle nároku 9, kde uvedená sloučenina strukturního vzorce III se nechá reagovat s uvedeným methylhalogenidem v přítomnosti zásady.
12. Způsob podle nároku 11, kde uvedenou zásadou je lithium pyrrolidid.
13. Způsob podle nároku 1, kde R2 je NH4
14. Způsob strukturního vzorce Ha výroby sloučeniny • ·· · a R je H, Na, K nebo NH s cyklopropylamidem za vzniku sloučeniny lil
-í strukturního vzorce kde R3 je cyklopropylová skupina, (ii) reakce uvedené sloučeniny strukturního vzorce III s methylhalogenidem za vzniku sloučeniny strukturního vzorce
IV i
kde R3 je definováno výše (iii) odstranění uvedené R3 skupiny a uzavření otevřeného pyranonového kruhu sloučeniny strukturního vzorce IV za vzniku uvedené sloučeniny strukturního vzorce Ila.
15. Způsob podle nároku 14, kde R3 je NH4
16. Způsob podle nároku 14, kde uvedený methylhalogenid je methyljodid.
17. Způsob podle nároku 16, kde uvedená sloučenina strukturního vzorce III se nechá reagovat s methyljodidem v přítomnosti lithium pyrrolididu.
18. Způsob podle nároku 14, kde krok (iii) je proveden reakcí uvedené sloučeniny strukturního vzorce IV se zásadou přičemž následuje zahřátí v organickém rozpouštědle.
19. Způsob podle nároku 18, kde uvedená zásada zahrnuje hydroxid sodný, přičemž následuje hydroxid amonný.
20. Způsob podle nároku 18, kde uvedeným organickým rozpouštědlem je toluen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN175CA1997 | 1997-01-24 | ||
| US08/816,573 US5763646A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ264997A3 true CZ264997A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ290672B6 CZ290672B6 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=26324223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972649A CZ290672B6 (cs) | 1997-01-24 | 1997-08-20 | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ290672B6 (cs) |
| SI (1) | SI9700202A (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299522B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-08-27 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu |
-
1997
- 1997-07-29 SI SI9700202A patent/SI9700202A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ19972649A patent/CZ290672B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299522B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-08-27 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI9700202A (sl) | 1998-08-31 |
| CZ290672B6 (cs) | 2002-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0864569B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid | |
| CA2173830C (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| EP0299656B1 (en) | Process for alpha-c-alkylation of the 8-acyl group of mevinolin and analogs thereof | |
| EP0864560B1 (en) | Key intermediates in the manufacture of simvastatin | |
| US6100407A (en) | Process for producing simvastatin and/or its derivatives | |
| US6384238B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| AU759878B2 (en) | Process for producing simvastatin and/or its derivatives | |
| WO2007052309A2 (en) | Improved process for manufacturing statins | |
| CZ297405B6 (cs) | Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu | |
| SK283319B6 (sk) | Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| US7528265B2 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| KR100503923B1 (ko) | 심바스타틴제조에서의중간체 | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| WO2006072963A1 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps | |
| JP2005523303A (ja) | ４−オキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法 | |
| WO2007096753A2 (en) | Process for preparing highly pure simvastatin | |
| CZ20003194A3 (cs) | Způsob přípravy sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů pro přípravu léčiv | |
| KR20040092790A (ko) | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050820 |