CZ297405B6

CZ297405B6 - Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu

Info

Publication number: CZ297405B6
Application number: CZ20002857A
Authority: CZ
Inventors: Zupancic@Silvo; Stimac@Anton; Gnidovec@Joze
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D. D.
Priority date: 1998-02-26
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2006-12-13
Also published as: NO20004221D0; SI9800057A; HRP20000467B1; AU3284699A; RS49712B; EA200000881A1; UA56303C2; SK284137B6; DE69908909D1; PL342511A1; US6252091B1; HRP20000467A2; HUP0100743A2; SK12582000A3; EP1056737B1; DE69908909T2; NO20004221L; BG64826B1; WO1999043665A1; EA002370B1

Abstract

Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu obecného vzorce I, pri kterém se pouzije pro zlepsení zavedení chránicí skupiny do laktonu, který je prekurzorem, a pro zlepsení prubehu acylacní reakce pouzité k zavedení pozadovaného postranního retezcedo polohy 8-hexahydronaftalenového kruhu, N-methylimidazol.

Description

Oblast techniky

Vynález patří do oblasti organické chemie a týká se způsobu přípravy inhibice HMG-CoAreduktasy, simvastatinu a jeho derivátů.

Simvastatin je semisyntetický analog přirozeného fermentačního produktu lovastatinu, který má v poloze 8-hexahydronaftalenového kruhového systému 2-methylbutyratový postranní řetězec. Bylo zjištěno, že nahrazení 2-methylbutyratové skupiny 2,2-dimethylbutyratovou skupinou vede k účinnějším inhibitorům HMG-CoA reduktasy (J. Med. Chem., 1986, 29(5), 849-852).

Dosavadní stav techniky

Dosud známé způsoby přípravy simvastatinu a jeho derivátů umožňují dosažení pouze nízkých výtěžků těchto sloučenin. Tyto způsoby mají také ten nedostatek, že po dokončení reakce zůstává ve směsi velký podíl nezreagovaných výchozích složek. Uvedené výchozí složky a rovněž významné podíly vzniklých nežádoucích vedlejších produktů vedou k problémům při izolaci produktu. Existuje tedy potřeba způsobu přípravy této sloučeniny překonávajícího uvedené problémy.

Známé způsoby přípravy simvastatinu a jeho derivátů lze v zásadě rozdělit do dvou používaných syntetických přístupů, a to na přístup (A), tak zvaný reesterifíkační způsob, a způsob (B), tj. přímou methylaci methylbutyratového postranního řetězce.

Příklad prvního přístupu k syntéze je popsán v EP-B-33 538. V tomto spise je popsán pětistupňový způsob zahrnující stupeň (1) úplného zmýdelnění lovastatinu; (2) relaktonizace; (3) selektivní silylace; (4) reacylace; a (5) desilylace. Uváděné celkové výtěžky získané tímto způsobem jsou nízké, totiž 48 % (J. Org. Chem. 56, 4929 (199)). Nízké výtěžky lze zčásti přičíst nízkému výtěžku v selektivním silylačním stupni (3). Dále, reacylace (4) se provádí při vysoké teplotě, 100 °C, po prodlouženou dobu (18 až 36 hodin), v přítomnosti 4-pyrrolidinpyridinu nebo dialkylaminopyridinu. Tyto reakční podmínky vedou k tvorbě významného množství nežádoucího vedlejšího produktu (nenasyceného laktonu) vznikajícího eliminací terc.butyldimethylsilyloxyradikálu, používaného jako chránící skupina alkoholu z δ-valerolaktonové skupiny. A konečně, na konci reakce zůstávají v reakční směsi velká množství výchozího diol-laktonu a nespotřebovaného chloridu kyseliny.

V EP—B—287340 je uveden zlepšený acylační způsob přípravy sloučenin snižujících hladiny cholesterolu, který zahrnuje spojení vhodného chloridu kyseliny s bromidem alkalického kovu, dialkylaminopyridinem a polyhydronaftylalkoholem za získání odpovídajícího acylovaného produktu. Tato reakce se provádí při poměrně vysoké teplotě 70 °C, takže rovněž vzniká nenasycený laktonový vedlejší produkt v množství asi 1 až 2 %. Kromě toho jako výhodné rozpouštědlo se při tomto způsobu používá pyridin, nevhodný pro životní prostředí a pro člověka.

Druhý přístup k syntéze, přímá alkylace methylbutyratového vedlejšího řetězce, je popsán v EPB-137 445 a v EP-B-299 656. Tyto způsoby zahrnují použití alkylamidu kovu a methylhalogenidu. Hlavní nevýhodou těchto způsobů je kontaminace produktu významným množstvím nezreagovaných výchozích složek, například lovastatinu. Protože simvastatin a Iovastatin se liší pouze o jednu methylovou skupinu, je velmi obtížné obvyklými separačními způsoby izolovat simvastatin ze směsi obsahující obě složky. Je proto obvykle nutné zařadit další přečišťovací stupeň, například selektivní hydrolýzu zbytkového lovastatinu, například způsob popsaným ve WO 93/16188.

- 1 CZ 297405 B6

N-Methylimidazol také označovaný jako 1-methylimidazol je známá sloučenina vhodná k použití při acetylaci hydroxy-sloučenin acetanhydridem (viz Anal. Chem. 50, 1542-1545 (1978)).

Nicméně při reakci se sterický bráněnými alkoholy se získávají jen nízké výtěžky. V případě terc.butylalkoholu je výtěžek pouze 36 %.

Kromě toho se v práci uvedené v Anal. Chem. 52, 572 (1980) uvádí, že N-methylimidazol lze také použít jako katalyzátor při acetylaci polymerů s terminálním hydroxylem pomocí acetanhydridu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin 2-[8'-acyloxy-2',6'-dimethyl-l',2',6',7',8',8a'hexahydronaftyl-1 '-ethyl]^4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu, kde 4-hydroxyskupina je případně chráněna, obecného vzorce (I)

Pi kde R znamená C| až C_í2 alkylovou skupinu a

Ri znamená chránící skupinu nebo H, kde uvedený způsob zahrnuje

a) převedení diol-laktonu o názvu 2-[8'-hydroxy-2',6'-dimethyl-l',2',6',7',8',8a'-hexahydronaftyl-1 '-ethyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on vzorce (II)

-2CZ 297405 B6 na chráněný diol-lakton o názvu 2-[8'-hydroxy-2',6'-dimethyl-l',2',6',7',8',8a'-hexahydronaftyl-T-ethyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, kde 4-hydroxy skupina je chráněna, obecného vzorce (Ha), kde Rj znamená chránící skupinu

b) acylaci chráněného diol-laktonu (Ha) za tvorby sloučeniny (I) kde Ri znamená chránící skupinu, a

c) případné odstranění chránící skupiny Ri za tvorby sloučeniny (I), ve které R] znamená H, a kde stupen (a) a/nebo (b) se provedou v přítomnosti N-methylimidazolu.

Sloučeniny vzorce (I) jsou účinnými prostředky proti hypercholesterolémii a zahrnují zejména simvastatin. Skupina R v obecném vzorci (I) může znamenat Ci až C,₂ alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou C₃ až Ci₀alkylovou skupinu, výhodně znamená C₅alkylovou skupinu a zejména znamená skupinu CH₃-CH₂-C(CH₃)₂-.

Vhodné příklady chránících skupin Ri zahrnují obvyklé skupiny používané pro selektivní chránící hydroxyskupin jako jsou silylové skupiny. Výhodné jsou trialkylsilylové skupiny zahrnující isopropyidimethylsilyl, (trifenylmethyl)dimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, methyldiisopropylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl a zejména výhodným příkladem této skupiny je terc.butyldimethylsilylová skupina.

S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (1) lze připravit acylačním způsobem podle vynálezu velmi účinným způsobem a ve vysokých výtěžcích bez tvorby významných množství nežádoucích vedlejších produktů. Bylo zjištěno, že zvláště dobré výsledky se docílí, jestliže N-methylimidazol je přítomen v obou stupních přípravy (a) a (b). Zdá se tedy, že Nmethylimidazol působí nejen jako katalyzátor v chránícím stupni (a), ale také v acylačním stupni (b) a jeho přítomnosti se docílí vynikajících celkových výtěžků.

Diol-lakton (II) použitý ve stupni (a) je dostupný například hydrolýzou lovastatinu způsobem popsaným v EP-B-33 538.

V případě zavádění silylové skupiny, jako je terc.butyldimethylsilová skupina, jako chránící skupiny, je výtěžek získaný ve stupni (a) prakticky 100 %. Protože ve stupni (a) se netvoří žádné vedlejší produkty, je možné provést stupně (a) a (b) jako reakci „v jedné nádobě“, bez nutnosti izolovat vzniklý chráněný diol-lakton (Ila). Toto výhodné provedení podle vynálezu značně zjednodušuje přípravu požadované sloučeniny (I). Rovněž bylo zjištěno, že díky přítomnosti Nmethylimidazolu se reakční doba k úplnému průběhu stupně (a) sníží a činí obvykle pouze 1,5 až 4 hodiny.

N-Methylimidazol se výhodně použije v množství dostatečném k rozpuštění diol-laktonu (II) a následně chráněného diol-laktonu (Ila) při zvolené reakční teplotě. Může tedy také mít funkci rozpouštědla. Vzhledem k možnosti použití tuto sloučeninu ve stupni (a) a (b) není nutné po

-3CZ 297405 B6 skončení stupně (a) měnit rozpouštědlo, což je velmi výhodné při provedení syntézy systémem „v jedné nádobě“.

Na rozdíl od způsobů dosud v oboru známých lze stupně (a) a (b) provést při nízkých teplotách, zejména při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 30 °C. Tato nízká reakční teplota, zejména při acylační reakci (b), vede k významnému snížení koncentrace vedlejších produktů, jako je nasycený laktonový vedlejší produkt. U způsobů dosud známých bylo v acylačním stupni nutné používat teplotu 100 nebo 70 °C.

Acylační stupeň (b) se výhodně provede reakcí chráněného diol-laktonu (Ila) s vhodnou aktivovanou formou kyseliny vzorce (III)

R-CO-OH (III).

Výhodné aktivované formy zahrnují příslušné anhydridy kyseliny nebo halogenidy kyselin. Zvláště výhodné jsou chloridy kyselin. Tyto halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin jsou sloučeniny obchodně dostupné nebo to jsou sloučeniny, které lze snadno připravit ze známých výchozích složek, s použitím standardních chemických způsobů.

S překvapením bylo zjištěno, že zpracování reakční směsi získané po dokončení acylační reakce ve stupni (b) se značně usnadní přídavkem Ci_₈alifatického alkoholu, zejména methanolu, ke směsi. Předpokládá se, že alkohol reaguje s nezreagovanou aktivovanou kyselinou (III) za tvorby odpovídajícího esteru, který je možné odstranit snadnějším způsobem.

Ve volitelném stupni (c) způsobu podle vynálezu se chránicí skupina Ri odstraní obvykle používanými způsoby a získá se tak odpovídající sloučenina vzorce (I), ve které R| znamená H, jako je simvastatin. Například silylové chránicí skupiny lze odštěpit pomocí tetrabutylamonium fluoridu/kyseliny octové, kde uvedený způsob je popsán vEP-B-33 538, nebo s použitím etheratu fluoridu boritého způsobem popsaným v EP-A-444 888.

Výhodný způsob provedení způsobem podle vynálezu znázorňuje níže popsaný sled reakcí s použitím lovastatinu jako výchozí složky:

-4CZ 297405 B6

Lovastatin, použitý ve výše uvedeném sledu reakcí jako výchozí složka, je obchodně dostupný a nebo je možné ho připravit známý způsoby, například způsoby popsanými v EP-B-22 478 nebo WO 97/05269. V prvním stupni se lovastatin hydrolyzuje za podmínek popsaných v EP-B33 538 za tvorby diol-laktonu (II). Po zavedení silylové chránící skupiny a po acylaci v přítomnosti N-methylimidazolu vznikne odpovídající sloučenina (I). Získanou sloučeninu lze případně převést na její nechráněnou formu (I), ve které R| znamená H, zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem/kyselinou octovou v tetrahydrofuranu.

Hlavní výhodou způsobu podle vynálezu ve srovnání se způsoby známými zahrnují vyšší výtěžky produktu (I), obvykle 90 až 95 % (počítáno na diol-lakton (II)), snížené množství vedlejších produktů, možnost provedení reakce formou reakce v , jedné nádobě“ a snadné odstranění přebytku acylačního činidla při přídavku alkoholu k reakční směsi.

Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Stanovení obsahu v následujících příkladech se provádí metodou HPLC.

Příklad 1

Příprava 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-1 (S)]ethy l]^l(R)-terc-buty ldimethy Isi ly loxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-onu

1,81 g (12 mmol) terc-butyldimethylchlorsilanu se přidá k roztoku 3,2 g (10 mmol) příslušného diol-laktonu vzorce (II) v N-methylimidazolu, a směs se míchá 3,5 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Získaný roztok se ochladí na 0 °C a během 20 minut se přidá 5,5 ml (39 mmol) 2,2-dimethylbutyrylchloridu. Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 42 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 7 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu. Získaná směs se pak zředí 250 ml butylacetátu, promyje se 0,07% HCI (300 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 125 ml). Spojené organické fáze se vysuší bezvodým MgSO₄, zfiltrují se a odpařením těkavých složek ve vakuu se získá ve formě světlehnědého oleje titulní sloučenina.

'Η NMR (300 MHz, CDC1₃) v ppm (hlavní píky): 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,172,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety při 1,11 a 9H singlet při 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Čistota produktu stanovená metodou HPLC s hodnocením pomocí plošného procentuálního zastoupení je 97 až 98,5 %. Koncentrace nenasyceného vedlejšího produktu je pod 0,5 %. Obsah produktu je 93 %.

Získanou sloučeninu lze převést na simvastatin odstraněním silylové chránící skupiny obvyklým způsobem.

Příklad 2 (srovnávací příklad)

Pro znázornění výhod způsobu podle vynálezu byla příprava opakována známým způsobem popsaným v příkladu 2 EP-B-287 340.

Příprava 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S)-6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S)]ethyl]-4(R)-terc-butyIdimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-onu

-5CZ 297405 B6

K roztoku 2,2-dimethylbutyrylchloridu (1,62 ml, 12 mmol) v bezvodém pyridinu (7 ml) a v atmosféře N₂ se přidá tak rychle, jak je to jen možné bezvodý bromid lithný (sušený 4 dny při 135 °C ve vakuu). Pak se teplota upraví na 25 °C a přidá se roztok příslušného silylem-chráněného diol-laktonu (2,604 g, 6 mmol), a 4,4-dimethylaminopyridinu (0,147 g, 1,2 mmol) v pyridinu (7 ml). Tato směs se míchá 3,5 hodiny při 70 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody (70 ml) a extrahuje se 2 x 70 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 2 x 35 ml 1,2 N HCI, 35 ml nasyceného roztoku NaHCO₃, 35 ml nasyceného roztoku NaCl, vysuší se bezvodým Na₂SO₄, zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě světlehnědého oleje.

’HNMR (300 MHz, CDC1₃) v ppm (hlavní píky): 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-^1,64 (m, 1H), 4,22^4,33 (m, 1H), 2,172,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety při 1,11 a 9H singlet při 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Čistota produktu stanovená HPLC s hodnocením pomocí plošného zastoupení činí pouze 83 %, koncentrace nenasyceného vedlejšího produktu je 0,7 %. Dále bylo zjištěno 12 % odpovídajícího chráněného diol-laktonu (vzorec Ha) z čehož vyplývá, že acylační reakce neprobíhá uspokojivým způsobem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučenin 2-[8'-acyloxy-2',6'-dimethyl-l ',2',6',7',8',8a'-hexahydronaftyl-T-ethyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu, kde 4-hydroxy skupina je případně chráněna, obecného vzorce (1) kde R znamená C_t až C]₂alkylovou skupinu a

Ri znamená chránící skupinu nebo H, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) převedení diol-laktonu o názvu 2-[8'-hydroxy-2',6'-dimethyl-l ',2',6',7',8',8a'-hexahydronaftyl-1 '-ethyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on vzorce (II)

-6CZ 297405 B6 na chráněný diol-lakton o názvu 2-[8'-hydroxy-2',6'-dimethyl-T,2',6',7',8',8a'-hexahydronaftyl-1 '-ethyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, kde 4-hydroxy skupina je chráněna, vzorce (Ha), kde R] znamená chránící skupinu,

b) acylaci chráněného diol-laktonu vzorce (Ila) sloučeninu vzorce (I) ve které R, znamená chránící skupinu, a

c) případné odstranění chránící skupiny Ri za tvorby sloučeniny vzorce (1), ve které Ri znamená H, kde stupeň (a) a/nebo (b) se provedou v přítomnosti N-methylimidazolu.
2. Způsob podle nároku 1, vy zn ač u j í cí se tím, že N-methylimidazol se použije v množství dostatečném k rozpuštění jak diol-laktonu vzorce (II), tak chráněného diol-laktonu vzorce (Ila) při dané reakční teplotě.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že chránící skupina R, znamená silylovou skupinu, a zejména trialkysilylovou skupinu.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že chránící skupina Rj znamená terc-butyldimethylsilylovou skupinu.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že chráněný diollakton (Ila) se ve stupni (b) acyluje aktivovanou formou kyseliny obecného vzorce (III)

R-CO-OH (III), kde R má význam uvedený v nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako aktivovaná forma kyseliny vzorce (III) se použije halogenid kyseliny obecného vzorce (lila)

R-CO-halogen (lila) nebo anhydrid kyseliny obecného vzorce (Illb) (R-CO)₂O (Illb).
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako halogenid kyseliny se použije chlorid kyseliny.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že po skončení stupně (b) se k reakční směsi přidá alifatický alkohol o 1 až 8 atomech uhlíku.
9. Způsob podle kterého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jako alifatický alkohol se použije methanol.
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že stupně (a) a (b) se provedou formou reakce v jedné nádobě bez izolace chráněného diol-laktanu vzorce (Ha).
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že stupně (a) a/nebo (b) se provedou při teplotě 0 až 30 °C.
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že R znamená C₅alkylovou skupinu a výhodně znamená skupinu CH₃-CH₂-C(CH₃)₂-