SK284137B6 - Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov - Google Patents

Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK284137B6
SK284137B6 SK1258-2000A SK12582000A SK284137B6 SK 284137 B6 SK284137 B6 SK 284137B6 SK 12582000 A SK12582000 A SK 12582000A SK 284137 B6 SK284137 B6 SK 284137B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
process according
lactone
formula
group
protecting group
Prior art date
Application number
SK1258-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12582000A3 (sk
Inventor
Silvo ZUPAN�I�
Anton Timac
Jo�e Gnidovec
Original Assignee
Krka Tovarna Zdravil, D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka Tovarna Zdravil, D.D. filed Critical Krka Tovarna Zdravil, D.D.
Publication of SK12582000A3 publication Critical patent/SK12582000A3/sk
Publication of SK284137B6 publication Critical patent/SK284137B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov, pri ktorom sa použije na zlepšenie zavedenia chrániacej skupiny do laktónu, ktorý je prekurzorom, a na zlepšenie priebehu acylačnej reakcie použitej na zavedenie požadovaného postranného reťazca do polohy 8-hexahydronaftalénového kruhu N-metylimidazol.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález patrí do oblasti organickej chémie a týka sa spôsobu prípravy inhibítora HMG-CoA reduktázy, simvastatínu a jeho derivátov.
Simvastatín je semisyntetický analóg prirodzeného fermentačného produktu lovastatínu, ktorý má v polohe 8-hexahydronaftalénového kruhového systému 2-metylbutyrátový postranný reťazec. Bolo zistené, že nahradenie 2-metylbutyrátovej skupiny 2,2-dimctylbutyrátovou skupinou vedie k účinnejším inhibítorom HMG-CoA reduktázy (J. Med. Chem., 1986,29(5), 849-852).
Doterajší stav techniky
Dosiaľ známe spôsoby prípravy simvastatínu a jeho derivátov umožňujú dosiahnuť iba nízke výťažky týchto zlúčenín. Tieto spôsoby majú tiež ten nedostatok, že po dokončení reakcie zostáva v zmesi veľký podiel nezreagovaných východiskových zložiek. Uvedené východiskové zložky a tiež významné podiely vzniknutých nežiaducich vedľajších produktov vedú k problémom pri izolácii produktu. Existuje teda potreba spôsobu prípravy tejto zlúčeniny prekonávajúceho uvedené problémy.
Známe spôsoby prípravy simvastatínu a jeho derivátov je možné v zásade rozdeliť do dvoch používaných syntetických prístupov, a to na prístup (A), takzvaný reesterifikačný spôsob, a spôsob (B), t. j. priamou metyláciou metylbutyrátového postranného reťazca.
Príklad prvého prístupu k syntéze je opísaný v EP-B-33 538. V tomto spise je opísaný päťstupňový spôsob zahrnujúci stupeň (1) úplného zmydelnenia lovastatínu; (2) rciaktonizácie; (3) selektívnej silylácie; (4) reacylácie; a (5) desilylácie. Uvádzané celkové výťažky získané týmto spôsobom sú nízke, totiž 48 % (J. Org.Chem. 56, 4929 (1991)). Nízke výťažky je možné sčasti pripočítať nízkemu výťažku v selektívnom silylačnom stupni (3). Ďalej, reacylácia (4) sa vykonáva pri vysokej teplote, 100 °C, počas predĺženého času (18-36 hodín), v prítomnosti 4-pyrolidínpyridínu alebo dialkylaminopyridinu. Tieto reakčné podmienky vedú k tvorbe významného množstva nežiaduceho vedľajšieho produktu (nenasýteného laktónu) vznikajúceho elimináciou terc.butyldimetylsilyloxy-radikálu, používaného ako chrániaca skupina alkoholu z δ-valerolaktónovej skupiny. A konečne, na konci reakcie zostávajú v reakčnej zmesi veľké množstvá východiskového diól-laktónu a nespotrebovaného chloridu kyseliny.
V EP-B-287340 je uvedený zlepšený acylačný spôsob prípravy zlúčenín znižujúcich hladiny cholesterolu, ktorý zahrnuje spojenie vhodného chloridu kyseliny s bromidom alkalického kovu, dialkylaminopyridínom a polyhydronaftylalkoholom za získania zodpovedajúceho acylovaného produktu. Táto reakcia sa vykonáva pri pomerne vysokej teplote 70 °C, takže tiež vzniká nenasýtený laktónový vedľajší produkt v množstve asi 1 - 2 %. Okrem toho ako výhodné rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe používa pyridín, nevhodný pre životné prostredie a pre človeka.
Druhý prístup k syntéze, priama alkylácia metylbutyrátového vedľajšieho reťazca, je opísaný v EP-B-137 445 a v EP-B-299 656. Tieto spôsoby zahŕňajú použitie alkylamidu kovu a metylhalogenidu. Hlavnou nevýhodou týchto spôsobov je kontaminácia produktu významným množstvom nezreagovaných východiskových zložiek, napríklad lovastatínu. Pretože simvastatín a lovastatin sa líšia len o jednu metylovú skupinu, je veľmi problematické obvyklými separačnými spôsobmi izolovať simvastatín zo zmesi obsahujúcej obidve zložky. Je preto obvykle nutné zaradiť ďalší prečisťovaci stupeň, napríklad selektívnu hydrolýzu zvyškového lovastatínu, napríklad spôsobom opísaným v WO 93/16188.
N-Metylimidazol tiež označovaný ako 1 -metylimidazol je známa zlúčenina vhodná na použitie pri acetylácii hydroxy-zlúčenín acetanhydridom (pozri Anál. Chem. 50., 1542-1545 (1978)). Viac-menej pri reakcii so stéricky bránenými alkoholmi sa získavajú len nízke výťažky. V prípade terc.butylalkoholu je výťažok len 36 %.
Okrem toho sa v práci uvedenej v Anál.Chem. 52, 572 (1980) uvádza, že N-metylimidazol jc možné tiež použiť ako katalyzátor pri acetylácii polymérov s terminálnym hydroxylom pomocou acetanhydridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde R znamená Ct až CI2 alkylovú skupinu a R, znamená chrániacu skupinu alebo H, kde uvedený spôsob zahrnuje
a) konverziu diol-laktónu vzorca (II)
na chránený diol-laktón všeobecného vzorca (Ha), kde R, znamená chrániacu skupinu
b) acyláciu chráneného diol-laktónu (Ha) za tvorby zlúčeniny (I) kde R] znamená chrániacu skupinu, a
c) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R, za tvorby zlúčeniny (I), v ktorej R, znamená H, a kde stupne (a) a/alebo (b) sa uskutočnia v prítomnosti N-metylimidazolu.
Zlúčeniny vzorca (I) sú účinnými prostriedkami proti hypercholesterolémii a zahrnujú najmä simvastatín. Skupina R vo všeobecnom vzorci (I) môže znamenať C] až C12alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú C3 až C10alkylovú skupinu, výhodne znamená C5alkylovú skupinu a najmä znamená skupinu CHj-CH2-C(CH3)2-.
Vhodné príklady chrániacich skupín R] zahrnujú obvyklé skupiny používané na selektívne chránenie hydroxyskupín, ako sú silylové skupiny. Výhodné sú trialkylsilylové skupiny zahŕňajúce izopropyldimetylsilyl, (trifenylmetyljdimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl a najmä výhodným príkladom tejto skupiny je terc.butyldimetylsilylová skupina.
S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť acylačným spôsobom podľa vynálezu veľmi účinným spôsobom a vo vysokých výťažkoch bez tvorby významných množstiev nežiaducich vedľajších produktov. Bolo zistené, že zvlášť dobré výsledky sa dosiahnu, ak N-metylimidazol je prítomný v obidvoch stupňoch prípravy (a) a (b). Zdá sa teda, že N-metylimidazol pôsobí nie len ako katalyzátor v chrániacom stupni (a), ale tiež v acylačnom stupni (b) a jeho prítomnosťou sa dosiahnu vynikajúce celkové výťažky.
Diol-laktón (II) použitý v stupni (a) je dostupný napríklad hydrolýzou lovastatínu spôsobom opísaným v EP-B-33 538.
V prípade zavádzania silylovej skupiny, ako je terc.butyldimetylsilylová skupina, ako chrániacej skupiny, je výťažok získaný v stupni (a) prakticky 100 %. Pretože v stupni (a) sa netvoria žiadne vedľajšie produkty, je možné vykonať stupne (a) a (b) ako reakciu „v jednej nádobe“, bez nutnosti izolovať vzniknutý chránený diol-laktón (Ha). Toto výhodné uskutočnenie podľa vynálezu značne zjednodušuje prípravu požadovanej zlúčeniny (I). Tiež bolo zistené, že vďaka prítomnosti N-metylimidazolu sa reakčná doba na úplný priebeh stupňa (a) zníži a predstavuje obvykle len 1,5 až 4 hodiny.
N-Metylimidazol sa výhodne použije v množstve dostatočnom na rozpustenie diol-laktónu (II) a následne chráneného diol-laktónu (Ha) pri zvolenej reakčnej teplote. Môže teda tiež mať funkciu rozpúšťadla. Vzhľadom na možnosť použitia tejto zlúčeniny v stupni (a) a (b) nie je nutné po skončení stupňa (a) meniť rozpúšťadlo, čo je veľmi výhodné pri realizovaní syntézy systémom „v jednej nádobe“.
Na rozdiel od spôsobov dosiaľ v odbore známych je možné stupne (a) a (b) vykonať pri nízkych teplotách, najmä pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do asi 30 °C. Táto nízka reakčná teplota, najmä pri acylačnej reakcii (b), vedie k významnému zníženiu koncentrácie vedľajších produktov, ako je nenasýtený laktónový vedľajší produkt. Pri spôsoboch dosiaľ známych bolo v acylačnom stupni nutné používať teplotu 100 °C alebo 70 °C.
Acylačný stupeň (b) sa výhodne uskutoční reakciou chráneného diol-laktónu (Ha) s vhodnou aktivovanou formou kyseliny vzorca (III)
R-CO-OH (III)
Výhodné aktivované formy zahŕňajú príslušné anhydridy kyselín alebo halogenidy kyselín. Zvlášť výhodné sú chloridy kyselín. Tieto halogenidy kyselín alebo anhydridy kyselín sú zlúčeniny obchodne dostupné alebo to sú zlúčeni ny, ktoré je možné ľahko pripraviť zo známych východiskových zložiek s použitím štandardných chemických spôsobov.
S prekvapením bolo zistené, že spracovanie reakčnej zmesi získanej po dokončení acylačnej reakcie v stupni (b) sa značne uľahčí prídavkom Ci.8alifatického alkoholu, najmä metanolu, ku zmesi. Predpokladá sa, že alkohol reaguje s nezreagovaňou aktivovanou kyselinou (III) za tvorby zodpovedajúceho esteru, ktorý je možné odstrániť ľahším spôsobom.
Vo voliteľnom stupni (c) spôsobu podľa vynálezu sa chrániaca skupina R1 odstráni obvykle používanými spôsobmi a získa sa tak zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), v ktorej R1 znamená H, ako je simvastatín. Napríklad silylové chrániace skupiny je možné odštiepiť pomocou tetrabutylamónium fluoridu/kyscliny octovej, kde uvedený spôsob je opísaný v EP-B-33 538, alebo s použitím éterátu fluoridu boriteho spôsobom opísaným v EP-A-444 888.
Výhodný spôsob uskutočnenia spôsobom podľa vynálezu znázorňuje opísaný sled reakcií s použitím lovastatínu ako východiskovej zložky:
Lovastatín, použitý v uvedenom slede reakcií ako východisková zložka, je obchodne dostupný a alebo je možné ho pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v EP-B-22 478 alebo WO 97/05269. V prvom stupni sa lovastatín hydrolyzuje za podmienok opísaných v EP-B-33 538 za tvorby diol-laktónu (II). Po zavedení silylovej chrániacej skupiny a po acylácii v prítomnosti N-metylimidazolu vznikne zodpovedajúca zlúčenina (I). Získanú zlúčeninu je možné prípadne previesť na jej nechránenú formu (I), v ktorej R| znamená H, spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom/kyselinou octovou v tetrahydrofuráne.
Hlavné výhody spôsobu podľa vynálezu v porovnaní so spôsobmi známymi zahŕňajú vyššie výťažky produktu (I), obvykle 90 až 95 % (počítané na diol-laktón (II)), znížené množstvo vedľajších produktov, možnosť vykonania reakcie formou reakcie v .jednej nádobe“ a ľahké odstránenie prebytku acylačného činidla pri prídavku alkoholu k reakčnej zmesi.
Vynález je ďalej objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Stanovenie obsahu v nasledujúcich príkladoch sa vykonáva metódou HPLC
Príklad 1
Príprava 6(R)-[2[S(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l (S)]etyl]-4(R)-terc.butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-ónu
1,81 g (12 mmol) terc.butyldimetylchlorsilanu sa pridá k roztoku 3,2 g (10 mmol) príslušného diol-laktónu vzorca (II) v N-metylimidazole, a zmes sa mieša 3,5 hodiny v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa ochladí na 0 °C a počas 20 minút sa pridá 5,5 ml (39 mmol) 2,2-dimetylbutyrylchloridu. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 42 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 7 ml metanolu a zmes sa mieša 1 hodinu. Získaná zmes sa potom zriedi 250 ml butylacetátu, premyje sa 0,07 % HCI (300 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x x 125 ml). Spojené organické fázy sa vysušia bezvodým MgSO4, sfiltrujú sa a odparením prchavých zložiek vo vákuu sa získa vo forme svetlohnedého oleja titulná zlúčenina.
'H NMR (300 MHz, CDC13) v ppm (hlavné piky): 5,97 (d, IH, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, IH, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4,64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety pri 1,11 a 9H singlet pri 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produktu stanovená metódou HPLC s hodnotením pomocou plošného percentuálneho zastúpenia je 97 - 98,5 %. Koncentrácia nenasýteného vedľajšieho produktu je pod 0,5 %. Obsah produktu je 93 %.
Získanú zlúčeninu je možné previesť na simvastatín odstránením silylovej chrániacej skupiny obvyklým spôsobom.
Príklad 2 (porovnávací príklad)
Na znázornenie výhod spôsobu podľa vynálezu bola príprava opakovaná známym spôsobom opísaným v príklade 2 EP-B-287 340.
Príprava 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l (S)]etyl]-4(R)-terc. butyldimetylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-ónu
K roztoku 2,2-dimetylbutyrylchloridu (1,62 ml, 12 mmol) v bezvodom pyridíne (7 ml) a v atmosfére N2 sa pridá tak rýchlo, ako je to len možné, bezvodý bromid lítny (sušený 4 dni pri 135 °C vo vákuu). Potom sa teplota upraví na 25 °C a pridá sa roztok príslušného silylom-chráneného diollak-tónu (2,604 g, 6 mmol), a 4,4-dimetyIaminopyrídínu (0,147 g, 1,2 mmol) v pyridíne (7 ml). Táto zmes sa mieša 3,5 hodiny pri 70 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody (70 ml) a extrahuje sa 2 x 70 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 2 x x 35 ml 1,2 N HCI, 35 ml nasýteného roztoku Na-HCO3, 35 ml nasýteného roztoku NaCl, vysušia sa bezvodým Na2SO4, sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
’H NMR (300 MHz, CDC13) v ppm (hlavné piky): 5,97 (d, IH, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, IH, 1=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4,64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety pri 1,11 a 9H singlet pri 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produktu stanovená HPLC s vyhodnotením pomocou plošného zastúpenia predstavuje len 83 %, koncentrácie nenasýteného vedľajšieho produktu je 0,7 %. Ďalej bolo zistených 12 % zodpovedajúceho chráneného diol-laktónu (vzorec Ila) z čoho vyplýva, že acylačná reakcia neprebieha uspokojivým spôsobom.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1)
    R,0 O 0 II c p7 0 i CHj HjC^ íl)
    kde R znamená C| až Cj2alkylovú skupinu a R] znamená chrániacu skupinu alebo H, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) konverziu diol-laktónu vzorca (II) na chránený diol-laktón vzorca (Ila), v ktorom R] znamená chrániacu skupinu,
    b) acyláciu chráneného diol-laktónu (Ila) na zlúčeninu (I) v ktorej R] znamená chrániacu skupinu, a
    c) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R1 za tvorby zlúčeniny (1), v ktorej Rj znamená H, kde stupne (a) a/alebo (b) sa prevedú v prítomnosti N-metyl imidazolu.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že N-metylimidazol sa použije v množstve dostatočnom na rozpustenie ako diol-laktónu (II) tak chráneného diol-laktónu (Ila) pri danej reakčnej teplote.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že chrániaca skupina Rj znamená silylovú skupinu, a najmä trialkylsilylovú skupinu.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že chrániaca skupina Ri znamená tcrc.butyldimetylsilylovú skupinu.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že chránený diollaktón (Ila) sa v stupni (b) acyluje aktivovanou formou kyseliny všeobecného vzorca (III)
    R-CO-OH (III), kde R má význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktivovaná forma kyseliny (III) sa použije halogenid kyseliny všeobecného vzorca (Hla)
    R-CO-halogén (Hla), alebo anhydrid kyseliny všeobecného vzorca (Illb) (R-CO)2O (Illb).
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že ako halogenid kyseliny sa použije chlorid kyseliny.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že po skončení stupňa (b) sa k reakčnej zmesi pridá alifatický alkohol s 1 až 8 atómami uhlíka.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že ako alifatický alkohol sa použije metanol.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že stupne (a) a (b) sa uskutočnia formou reakcie v jednej nádobe bez izolácie chráneného diol-laktónu (Ha).
  11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že stupne (a) a/alebo (b) sa vykonajú pri teplote 0 až 30 °C.
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že R znamená C5alkylovú skupinu a výhodne znamená skupinu CH3-CH2-C(CH3)2-.
SK1258-2000A 1998-02-26 1999-02-24 Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov SK284137B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12582000A3 SK12582000A3 (sk) 2002-01-07
SK284137B6 true SK284137B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=20432210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1258-2000A SK284137B6 (sk) 1998-02-26 1999-02-24 Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6252091B1 (sk)
EP (1) EP1056737B1 (sk)
AT (1) ATE243207T1 (sk)
AU (1) AU3284699A (sk)
BG (1) BG64826B1 (sk)
CZ (1) CZ297405B6 (sk)
DE (1) DE69908909T2 (sk)
EA (1) EA002370B1 (sk)
EE (1) EE04345B1 (sk)
HR (1) HRP20000467B1 (sk)
HU (1) HU227916B1 (sk)
NO (1) NO326301B1 (sk)
PL (1) PL194713B1 (sk)
RS (1) RS49712B (sk)
SI (1) SI9800057A (sk)
SK (1) SK284137B6 (sk)
UA (1) UA56303C2 (sk)
WO (1) WO1999043665A1 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
EP1055671B1 (en) * 1998-12-10 2004-12-01 Kaneka Corporation A process for producing a simvastatin precursor
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
IL154068A0 (en) 2000-07-27 2003-07-31 Teva Pharma Highly purified simvastatin compositions
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
SK285772B6 (sk) * 2002-11-20 2007-08-02 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy simvastatínu
CN102070587B (zh) * 2011-01-13 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 一锅法制备辛伐他汀的方法
WO2014168933A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CN104356120B (zh) * 2014-10-17 2017-05-03 上海应用技术学院 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104311517B (zh) * 2014-10-17 2017-06-06 上海应用技术学院 他汀内酯脱水化合物及其用途
CN105111173B (zh) * 2015-06-26 2017-06-23 上海应用技术学院 他汀含氟衍生物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU535944B2 (en) 1979-06-15 1984-04-12 Merck & Co., Inc. Hypocholestermic fermentation products from aspergillus
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0137445B1 (en) * 1983-10-11 1990-01-03 Merck & Co. Inc. Process for c-methylation of 2-methylbutyrates
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
CA2036962C (en) 1990-02-26 1998-09-15 Ann E. Decamp Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
SI9500238A (en) 1995-07-27 1997-02-28 Krka Tovarna Zdravil Procedure for the production of lovastatin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1056737B1 (en) 2003-06-18
EA002370B1 (ru) 2002-04-25
UA56303C2 (uk) 2003-05-15
BG104749A (en) 2001-04-30
CZ20002857A3 (cs) 2000-11-15
EP1056737A1 (en) 2000-12-06
HUP0100743A2 (hu) 2001-11-28
HRP20000467A2 (en) 2001-02-28
HUP0100743A3 (en) 2002-04-29
SI9800057A (sl) 1999-08-31
CZ297405B6 (cs) 2006-12-13
HRP20000467B1 (en) 2009-02-28
BG64826B1 (bg) 2006-05-31
US6252091B1 (en) 2001-06-26
EE04345B1 (et) 2004-08-16
NO20004221D0 (no) 2000-08-23
AU3284699A (en) 1999-09-15
HU227916B1 (en) 2012-06-28
DE69908909T2 (de) 2003-12-04
NO20004221L (no) 2000-08-23
WO1999043665A1 (en) 1999-09-02
SK12582000A3 (sk) 2002-01-07
PL342511A1 (en) 2001-06-18
ATE243207T1 (de) 2003-07-15
EE200000479A (et) 2002-02-15
NO326301B1 (no) 2008-11-03
YU46600A (sh) 2003-12-31
DE69908909D1 (de) 2003-07-24
RS49712B (sr) 2007-12-31
EA200000881A1 (ru) 2001-02-26
PL194713B1 (pl) 2007-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5393893A (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
FI88719B (fi) Foerfarande foer -c-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger
KR100538674B1 (ko) 신규 중간체를 통한 반합성 스타틴의 제조 방법
SK284137B6 (sk) Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov
EP1135380B1 (en) Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
EP1480943A2 (en) Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids
US7528265B2 (en) Process for the preparation of simvastatin
SK283319B6 (sk) Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej
KR100322630B1 (ko) 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법
US4826999A (en) Hydrogenation process for the formation of 3,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors
KR20040106306A (ko) 4-옥시테트라하이드로피란-2-온의 제조 방법
WO2002024675A1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
SK285772B6 (sk) Spôsob prípravy simvastatínu
WO2005069741A2 (en) Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates
CZ264997A3 (cs) Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140224