CZ20002857A3 - Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů - Google Patents
Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002857A3 CZ20002857A3 CZ20002857A CZ20002857A CZ20002857A3 CZ 20002857 A3 CZ20002857 A3 CZ 20002857A3 CZ 20002857 A CZ20002857 A CZ 20002857A CZ 20002857 A CZ20002857 A CZ 20002857A CZ 20002857 A3 CZ20002857 A3 CZ 20002857A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lactone
- process according
- diol
- formula
- protecting group
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 4
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkyl amide Chemical class 0.000 description 9
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 9
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical group O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů
Oblast techniky
Vynález patří do oblasti organické chemie a týká se způsobu přípravy inhibitoru HMG-CoA-reduktasy, simvastatinu a jeho derivátů.
Simvastatin je semisyntetický analog přirozeného fermentačního produktu lovastatinu, který má v poloze 8-hexahydronaftalenového kruhového systému 2-methylbutyratový postranní řetězec. Bylo zjištěno, že nahrazení 2-methylbutyratové skupiny 2,2-dimethylbuty.ratovou skupinou vede k účinnějším inhibitorům HMG-CoA reduktasy (J.Med.Chem., 1986, 29 (5), 849-852) .
Dosavadní stav techniky
Dosud známé způsoby přípravy simvastatinu a jeho derivátů umožňují dosažení pouze nízkých výtěžků těchto sloučenin. Tyto způsoby mají také ten nedostatek, že po dokončení reakce zůstává ve směsi velký podíl nezreagovaných výchozích složek. Uvedené výchozí složky a rovněž významné podíly vzniklých nežádoucích vedlejších produktů vedou k problémům při izolaci produktu. Existuje tedy potřeba způsobu přípravy této sloučeniny překonávajícího uvedené problémy.
Známé způsoby přípravy simvastatinu a jeho derivátů lze v zásadě rozdělit do dvou používaných syntetických přístupů, a to na přístup (A), tak zvaný reesterifikační způsob, a způsob (Β), tj. přímou methylaci methylbutyratového postranního řetězce.
Příklad prvního přístupu k syntéze je popsán v EP-B-33 538. V tomto-spise je popsán pětistupňový způsob zahrnující stupeň (1) úplného zmýdelnění lovastatinu; (2) relaktonizace; (3) selektivní silylace; (4) reacylace; a (5) desilylace. Uváděné celkové výtěžky získané tímto způsobem jsou nízké, totiž .48 % (J.Org.Chem.56, 4929 (1991)). Nízké výtěžky lze zčásti přičíst nízkému výtěžku v selektivním silyiačním stupni (3). Dále, reacylace (4) se· provádí při vysoké teplotě, 100 OC, po prodlouženou dobu (18-36 hodin), v přítomnosti
4-pyrrolidinpyridinu nebo dialkylaminopyridinu. Tyto reakční podmínky vedou k tvorbě významného množství nežádoucího vedlejšího produktu, (nenasyceného laktonu) vznikajícího eliminací terč ..butyldimethylsilyloxy-radikálu, používaného jako chránící skupina alkoholu z δ-valerolaktonové skupiny. A konečně, na konci reakce, zůstávají v reakční směsi velká množství výchozího diol-laktonu a nespotřebovaného chloridu kyseliny.
V EP-B-287340 je uveden zlepšený acylační způsob přípravy sloučenin snižujících hladiny cholesterolu, který zahrnuje spojení vhodného chloridu kyseliny s bromidem alkalického kovu, dialkylaminopyridinem a polyhydronaftylalkoholem za získání odpovídajícího acylovaného produktu. Tato reakce se provádí při poměrně vysoké teplotě 70 °C, takže rcvněž vzniká nenasycený laktonový vedlejší produkt v v množství asi 1-2 %. Kromě toho jako výhodné rozpouštědlo se při tomto způsobu používá pyridin, nevhodný pro životní prostředí a pro člověka.
Druhý přístup k syntéze, přímá alkylace methylbutyratového vedlejšího řetězce, je popsán v EP-B-137 445 a v EP-B-299 656. Tyto způsoby zahrnují použití alkylamidu i*r » « • tt kovu a methylhalogenidu. Hlavní nevýhodou těchto způsobů je kontaminace produktu významným množstvím nezreagováných výchozích složek, například lovastatinu. Protože simvastatin a lovastatin se liší pouze o jednu methylovou skupinu, je velmi obtížné obvyklými separačními způsoby izolovat simvastatin ze směsi obsahující obě složky. Je proto obvykle nutné zařadit další prečišťovací stupeň, například selektivní hydrolýzu zbytkového lovastatinu, například způsobem popsaným ve WO 93/16188.
N-methylimidazol také označovaný jako 1-methylimidazol je známá sloučenina vhodná k použití při acetylaci hydroxysloučenin acetanhydridem (viz Anal.Chem. 50, 1542-1545 (1978)). Nicméně při reakcí se stericky bráněnými alkoholy se získávají jen nízké výtěžky. V případě terč.butylalkoholu je výtěžek pouze 36 %.
Kromě toho se v práci uvedené v Anal.Chem. 52, 572 (1980) uvádí, že N-methylímidazol lze také použít jako katalyzátor při acetylaci polymerů s terminálním hydroxylem pomocí acetanhydridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I)
ΦΦ ···· φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ kde R znamená Cx až C12 alkylovou skupinu a
Ri znamená chránící skupinu nebo H, kde uvedený způsob zahrnuje
a) převedení diol-laktonu vzorce (II)
na chráněný diol-lakton obecného vzorce (Ila), kde Rx znamená chránící skupinu
b) acylaci chráněného, diol-laktonu (Ila) za tvorby sloučeniny (I) kde Rx znamená chránící skupinu, a
c) případné odstranění chránící skupiny Rx za tvorby sloučeniny (I), ve které Rx znamená H, a ·· · fefefe ♦ fe fefe ·· fefe ·· · fefefefe fefefefe kde stupně (a) a/nebo (b) se provedou v přítomnosti N-methylimidazolu.
Sloučeniny vzorce (I) jsou účinnými prostředky proti hypercholesterolémii a zahrnují zejména simvastatin. Skupina R v obecném vzorci (I) může znamenat Ci až Ci2alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklickou C3. až. .
Ci2al.kýlovou skupinu, výhodně znamená C5a1kýlovou :skupinu a zejména znamená skupinu CH3-CH2-C (CH3) 2-.
Vhodné příklady chránících skupin Rj zahrnují obvyklé skupiny používané pro selektivní chránění hydroxyskupin jako jsou silylové skupiny. Výhodné jsou trialkylsilylové skupiny zahrnující je isopropyldimethylsilyl, (trifenylmethyl)dimethylsilyl, terč.butyldifenylsilyl, methyldiisopropylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl a zejména výhodným příkladem této skupiny je terč.butyldimethylsilylová skupina.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit acylačním způsobem podle vynálezu velmi účinným způsobem a ve vysokých výtěžcích bez tvorby významných množství nežádoucích vedlejších produkzů. Bylo zjištěno, že zvláště dobré výsledky se docílí, jestliže N-methylimidazol je přítomen v obou stupních přípravy (a) a (b). Zdá se tedy, že N-methylimidazol působí nejen jako katalyzátor v chránícím stupni (a), ale také v acylačním stupni (b) a jeho přítomností se docílí vynikajících celkových výtěžků.
·· • « · · · · · · « · · ·· · ···· · · · ·
Diol-lakton (II) použitý ve stupni (a) je dostupný například hydrolýzou “lovastatinu způsobem popsaným v EP-B-I33 538.
V případě zavádění silylové skupiny, jako je terč.butyldimethylsilylová skupina, jako chránící skupiny, je výtěžek získaný've stupni (a) prakticky 100 %. Protože ve stupni (a) se netvoří žádné vedlejší produkty, -je možné provést stupně (a) a (b) jako reakci v jedné nádobě, bez nutnosti izolovat vzniklý chráněný diol-lakton (Ha). Toto výhodné provedení podle vynálezu značně zjednodušuje přípravu požadované sloučeniny (I). Rovněž bylo zjištěno, že díky přítomnosti N-methylimidazolu se reakční doba k úplnému průběhu stupně (a) sníží a činí obvykle pouze 1,5 až 4. hodiny.
N-methylimidazol se výhodně použije v množství dostatečném k rozpuštění diol-laktonu (II) a následně chráněného diol-laktonu (Ha) při zvolené reakční teplotě.
Může tedy také mít funkci rozpouštědla. Vzhledem k možnosti použít tuto sloučeninu ve stupni (a) a (b) není nutné po skončení stupně (a) měnit rozpouštědlo, což je velmi výhodné při provedení syntézy systémem v jedné nádobě.
Na rozdíl od způsobů dosud v oboru známých lze stupně (a) a (b) provést při nízkých teplotách, zejména při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 30 °C. Tato nízká reakční teplota, zejména při acylační reakci (b), vede k významnému snížení koncentrace vedlejších produktů, jako je nenasycený laktonový vedlejší produkt. U způsobů dosud známých bylo v acylačním stupni nutné používat teplotu 100 °C nebo 70 °C.
Acylační stupeň (b) se výhodně provede reakcí chráněného - diol-laktonu (Ha) s vhodnou aktivovanou formou kyseliny vzorce (III)
R-CO-OH (III)
Výhodné aktivované formy'zahrnují příslušné anhydridy kyselin nebo halogenidy kyselin. Zvláště výhodné jsou chloridy kyselin. Tyto halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin jsou sloučeniny obchodně dostupné nebo to jsou sloučeniny, které lze snadno připravit ze známých výchozích složek s použitím standardních chemických způsobů.
S překvapením bylo zjištěno, že zpracování reakční směsi získané po dokončení acylační reakce ve stupni (b) se značně usnadní přídavkem Ci-salifatického alkoholu, zejména methanolu, ke směsi. Předpokládá se, že alkohol reaguje s nezreagovanou aktivovanou kyselinou (III) za tvorby odpovídajícího esteru, který je možné odstranit snadnějším způsobem.
Ve volitelném stupni (c) způsobu podle vynálezu se chránící skupina Ri odstraní obvykle používanými způsoby a získá se tak odpovídající sloučenina vzorce (I), ve které Ri znamená H, jako je simvastatin. Například silylové chránící skupiny lze odštěpit pomocí tetrabutylamonium fluoridu/ /kyseliny octové, kde uvedený způsob je popsán v
EP-B-33 538, nebo s použitím etheratu fluoridu boritého způsobem popsaným v EP-A-444 888.
Výhodný způsob provedení způsobem podle vynálezu znázorňuje níže popsaný sled reakcí s použitím lovastatinu jako výchozí složky:
1. t-BuMe2SiCI 2 RCOCI
N-methyiimidazol • ·· ·
Lovastatin, použitý ve výše uvedeném sledu reakcí jako výchozí složka, je obchodně dostupný a neboje možné ho připravit známými způsoby, například způsoby popsanými v EP-B22 478 nebo WO 97/05269. V prvním stupni se lovastatin hydrolyzuje za podmínek popsaných v EP-B-33 538 za tvorby diol-laktonu (II). Po zavedení silylové chránící, skupiny a po acylaci v přítomnosti N-methylimidazolu vznikne odpovídající sloučenina (I). Získanou sloučeninu lze případně převést na její nechráněnou formu (I), ve které Ri znamená H, zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem/kyselinou octovou v tetrahydrofuranu.
·· ·00 0 • 0 00 00 00 • * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 00 0000 0 0 000 00 000 00 0 • 00 0 0 00 0 0 00 0 00 *0 00 00 00 00
Hlavní výhody způsobu podle vynálezu ve srovnání se způsoby známými zahrnují vyšší výtěžky produktu“(I), obvykle 90 až 95 % (počítáno na diol-lakton (II)), snížené množství vedlejších produktů, možnost provedení reakce formou reakce v jedné nádobě a snadné odstranění přebytku acylačního činidla při přídavku alkoholu k reakční směsi.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Stanovení obsahu v následujících příkladech se provádí metodou HPLC.
Příklad 1
Příprava 6(R) —[2[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-1(S)]ethyl]-4(R)-terc.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-onu
1,81 g (12 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu se přidá k roztoku 3,2 g (10 mmol) příslušného diol-l.aktonu vzorce (II) v N-methylimidazolu, a směs se míchá 3,5 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Získaný roztok se ochladí na 0 °C a během 20 minut se přidá 5,5 ml (39 mmol)
2,2-dimethylbutyrylchloridu. Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom 42 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 7 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu. Získaná směs se pak zředí 250 ml butylacetatu, promyje se 0,07% HCI (300 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 125 ml). Spojené organické fáze se vysuší bezvodým MgSO4, zfiltrují se a odpařením těkavých »· ·· • · e · • · ··
4 4 9 ·4 · r 44 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 44 složek ve vakuu se získá ve formě světlehnědého oleje titulní sloučenina.
1H NMR (300 MHz, CDC13) v ppm (hlavní píky): 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H),
2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety při 1,11 a 9H singlet při 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produktu stanovená metodou HPLC s hodnocením pomocí plošného procentuálního zastoupení je 97-98,5 %. Koncentrace nenasyceného vedlejšího produktu je pod 0,5 %. Obsah produktu je 93 %.
Získanou sloučeninu lze převést na simvastatin odstraněním silylové chránící skupiny obvyklým způsobem.
Příklad 2 (srovnávací příklad)
Pro znázornění výhod způsobu podle vynálezu byla příprava opakována známým způsobem popsaným v příkladu 2 EP-B-287 340.
Příprava 6(R)-[2[8 (S)- (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S) , 6(R) -dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-1(S) ]ethyl]-4(R)-terč.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-onu
K roztoku 2,2-dimethylbutyrylchloridu (1,62 ml, 12 mmol) v bezvodém pyridinu (7 ml) a v atmosféře N2 se přidá tak rychle jak je to jen možné bezvodý bromid lithný (sušený 4 dny při 135 °C ve vakuu) . Pak se teplota upraví na 25 °C a přidá se • 9« ·· 9· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9
999 99 999 99 9
9999 9999
99 99 ·» 99 roztok příslušného silylem-chráněného diol-laktonu (2,604 g, 6 mmol), a 4,4-dimethyláminopyridinu (0,147 g, 1,2 mmol) v pyridinu (7 ml). Tato směs se míchá 3,5 hodiny při 70 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se dc vody (70 ml) t
a extrahuje se 2 x 70 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 2 x 35 ml 1,2 N HC1, 35 ml nasyceného roztoku NaHCO3, 35 ml nasyceného roztoku NaCl, vys.uší”se bezvodým Na2SO4, zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě světlehnědého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) v ppm (hlavní píky): 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5, 35 (m, 1H) , 4, 48-4, 64 (m, 1H) , 4,22-4,33 (m, 1H), 2,172,65 (m, 5H) , 0,70-2,05 (m, 35H; obsahuje dva 3H singlety při 1,11 a 9H singlet při 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) .
Čistota produktu stanovená HPLC s vyhodnocením pomocí plošného zastoupení činí pouze 83 %, koncentrace nenasyceného vedlejšího produktu je 0,7 %. Dále bylo zjištěno 12 % odpovídajícího chráněného diol-laktonu (vzorec Ila) z čehož vyplývá, že acylační reakce neprobíhá uspokojivým způsobem.
Claims (11)
1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (Γ kde R znamená Ci až C12alkylovou skupinu a
Ri znamená chránící skupinu nebo H vyznačující se tím, že zahrnuje
a) převedení diol-laktonu vzorce (II) na chráněný diol-lakton vzorce (Ila) ve kterém Rx znamená chránící skupinu, • 9 9 99 9
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že N-methylimidazol se použije v množství dostatečném k rozpuštění jak diol-laktonu (II) tak chráněného diol-laktonu (Ha) při dané reakční teplotě.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2. vyznačující se tím, že chránící skupina Ri znamená silylovou skupinu, a zejména trialkylsilylovou skupinu.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že chránící skupina Ri znamená terč.butyldimethylsilylovou skupinu.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že chráněný diol-lakton « · . * (Ila) se ve stupni (b) acyluje aktivovanou formou kyseliny obecného vzorce (III)
R-CO-OH (III) kde R má význam uvedený v nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5. vyznačující se tím, že jako aktivovaná forma kyseliny (III) se použije halogenid kyseliny obecného vzorce (lila)
R-CO-halogen (lila) nebo anhydrid kyseliny obecného vzorce (Illb) (R-CO)2O (Illb)
7. Způsob podle nároku 6 vyznačuj ící se tím, že jako halogenid kyseliny se použije chlorid kyseliny.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7ý vyznačující setím,že po skončení stupně (b) se. k reakční směsi přidá alifatický alkohol o 1 až 8 atomech uhlíku.
9 9 9 9 9 99 999 99 9 diol-laktonu (Ha).
9. Způsob podle které z nároků 1 až 8 vyznačuj ící se t i m , že jako alifatický alkohol se použije methanol.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 99 99
b) acylací chráněného diol-laktonu (Ha) na sloučeninu (I) ve které Ri znamená chránící skupinu, a
c) případné odstranění chránící skupiny Rx za tvorby sloučeniny (I) ve které Ri znamená H, kde stupně (a) a/nebo (b) se provedou v přítomnosti N-methylimidazolu.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že stupně (a) a (b) se provedou formou reakce v jedné nádobě bez izolace chráněného • 9 <9999 • 9 9«) ·· «9 • 9 9 9999 99 9 «
99 9 9 9 9· 9 9 9 9'
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že stupně (a) a/nebo (b) se provedou při teplotě asi 0 až asi 30 °C.
V ě 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že R znamená C5alkylovou skupinu a výhodně znamená skupinu CH3-CH2-C(CH3) 2-.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800057A SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002857A3 true CZ20002857A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ297405B6 CZ297405B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=20432210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002857A CZ297405B6 (cs) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252091B1 (cs) |
| EP (1) | EP1056737B1 (cs) |
| AT (1) | ATE243207T1 (cs) |
| AU (1) | AU3284699A (cs) |
| BG (1) | BG64826B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297405B6 (cs) |
| DE (1) | DE69908909T2 (cs) |
| EA (1) | EA002370B1 (cs) |
| EE (1) | EE04345B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000467B1 (cs) |
| HU (1) | HU227916B1 (cs) |
| NO (1) | NO326301B1 (cs) |
| PL (1) | PL194713B1 (cs) |
| RS (1) | RS49712B (cs) |
| SI (1) | SI9800057A (cs) |
| SK (1) | SK284137B6 (cs) |
| UA (1) | UA56303C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999043665A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299522B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-08-27 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20116A (sl) * | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| IL154068A0 (en) | 2000-07-27 | 2003-07-31 | Teva Pharma | Highly purified simvastatin compositions |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| SK285772B6 (sk) * | 2002-11-20 | 2007-08-02 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy simvastatínu |
| CN102070587B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一锅法制备辛伐他汀的方法 |
| WO2014168933A1 (en) | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Cytodyn Inc. | Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines |
| CN104356120B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN104311517B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-06-06 | 上海应用技术学院 | 他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU535944B2 (en) | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0137445B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-03 | Merck & Co. Inc. | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| CA2036962C (en) | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| SI9500238A (en) | 1995-07-27 | 1997-02-28 | Krka Tovarna Zdravil | Procedure for the production of lovastatin |
-
1998
- 1998-02-26 SI SI9800057A patent/SI9800057A/sl unknown
-
1999
- 1999-02-24 UA UA2000095504A patent/UA56303C2/uk unknown
- 1999-02-24 PL PL99342511A patent/PL194713B1/pl unknown
- 1999-02-24 SK SK1258-2000A patent/SK284137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 HU HU0100743A patent/HU227916B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69908909T patent/DE69908909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 EA EA200000881A patent/EA002370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/SI1999/000006 patent/WO1999043665A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-24 CZ CZ20002857A patent/CZ297405B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EE EEP200000479A patent/EE04345B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 AU AU32846/99A patent/AU3284699A/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 EP EP99936072A patent/EP1056737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AT AT99936072T patent/ATE243207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 RS YUP-466/00A patent/RS49712B/sr unknown
-
2000
- 2000-07-07 HR HR20000467A patent/HRP20000467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 NO NO20004221A patent/NO326301B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 BG BG104749A patent/BG64826B1/bg unknown
- 2000-09-22 US US09/668,101 patent/US6252091B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299522B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-08-27 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1056737B1 (en) | 2003-06-18 |
| EA002370B1 (ru) | 2002-04-25 |
| UA56303C2 (uk) | 2003-05-15 |
| BG104749A (en) | 2001-04-30 |
| EP1056737A1 (en) | 2000-12-06 |
| HUP0100743A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HRP20000467A2 (en) | 2001-02-28 |
| HUP0100743A3 (en) | 2002-04-29 |
| SI9800057A (sl) | 1999-08-31 |
| CZ297405B6 (cs) | 2006-12-13 |
| HRP20000467B1 (en) | 2009-02-28 |
| BG64826B1 (bg) | 2006-05-31 |
| US6252091B1 (en) | 2001-06-26 |
| EE04345B1 (et) | 2004-08-16 |
| NO20004221D0 (no) | 2000-08-23 |
| AU3284699A (en) | 1999-09-15 |
| HU227916B1 (en) | 2012-06-28 |
| DE69908909T2 (de) | 2003-12-04 |
| SK284137B6 (sk) | 2004-09-08 |
| NO20004221L (no) | 2000-08-23 |
| WO1999043665A1 (en) | 1999-09-02 |
| SK12582000A3 (sk) | 2002-01-07 |
| PL342511A1 (en) | 2001-06-18 |
| ATE243207T1 (de) | 2003-07-15 |
| EE200000479A (et) | 2002-02-15 |
| NO326301B1 (no) | 2008-11-03 |
| YU46600A (sh) | 2003-12-31 |
| DE69908909D1 (de) | 2003-07-24 |
| RS49712B (sr) | 2007-12-31 |
| EA200000881A1 (ru) | 2001-02-26 |
| PL194713B1 (pl) | 2007-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| KR100511533B1 (ko) | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 | |
| CZ20002857A3 (cs) | Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů | |
| EP1135380B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| CZ286576B6 (cs) | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu | |
| WO2004046105A2 (en) | Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids | |
| US7528265B2 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| EP0287340B1 (en) | Novel acylation process for the synthesis of hmg-coa reductase inhibitors | |
| JPH07285973A (ja) | ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 | |
| US5210228A (en) | Decaline based hmc-coa reductase inhibitors with two c-6 substituents | |
| US7094912B2 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| KR100322630B1 (ko) | 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| CZ20033040A3 (en) | Process for preparing simvastatin and derivatives thereof | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| US20110282074A1 (en) | Process for Preparing Substantially Pure Simvastatin | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| KR20030040858A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140224 |