CZ299522B6 - Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu - Google Patents

Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu Download PDF

Info

Publication number
CZ299522B6
CZ299522B6 CZ20003149A CZ20003149A CZ299522B6 CZ 299522 B6 CZ299522 B6 CZ 299522B6 CZ 20003149 A CZ20003149 A CZ 20003149A CZ 20003149 A CZ20003149 A CZ 20003149A CZ 299522 B6 CZ299522 B6 CZ 299522B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
diol
lactone
group
lovastatin
Prior art date
Application number
CZ20003149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003149A3 (cs
Inventor
Taoka@Naoaki
Inoue@Kenji
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of CZ20003149A3 publication Critical patent/CZ20003149A3/cs
Publication of CZ299522B6 publication Critical patent/CZ299522B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3, který lze dále použít pro syntézu simvastatinu, jenž nalézá široké uplatnení jako inhibitor HMG-CoA reduktasy. Zpusob zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu, ze kterého okyselením a laktonizací vzniká požadovaný diol.

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká způsobu výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciálním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu, který se postupně okyselí a laktonizuje za vzniku požadovaného diolu. Uvedený diol se může dále využít pro syntézu simvastatinu, jenž se může používat jako inhibitor HMG-CoA reduktasy.
Dosavadní stav techniky
Skupina dosud známých technologií výroby simvastatinu zahrnuje, mimo jiné, (1) způsob zahrnující hydrolýzu lovastatinu hydroxidem lithným, laktonizaci za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu, selektivní silylaci terc-butyldimethylsilanem (TBDS), acylaci a desilylaci, který byl popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 4 444 784, (2) způsob, který zahrnuje přímou methylaci draselné soli lovastatinu, který byl popsán v patentu Spojených států americ20 kých US 4 582 915 a (3) způsob, který zahrnuje přímou methylaci monoalkylamidu lovastatinu, který byl popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 4 820 850.
Hydrolýzu ve výše uvedeném způsobu (1) je třeba provádět při vysoké teplotě a po dlouhou dobu, takže jak výtěžek, tak produktivita tohoto způsobu je nízká. Dále je tento způsob kompli25 kován tím, že stupeň selektivní silylace a následující stupně nejsou dostatečně selektivní, takže není dosahováno požadovaného celkového výtěžku produktu. Při shora uvedeném způsobu (2) zůstává v reakční směsi přítomna část nezreagováného výchozího lovastatinu, takže je produkt třeba přečistit poměrně komplikovaným způsobem. V případě uvedeného způsobu (3) je třeba reakci provádět při mimořádně nízké teplotě. Aby bylo tedy možné výše uvedené způsoby použí30 vat v komerčním měřítku, je třeba ve všech případech provést výrazná zlepšení.
Podstata vynálezu
Při zkoumání možnosti výroby simvastatinu, která by probíhala s vysokou účinností a bez použití nákladných činidel za relativně mírných podmínek, byl nalezen nový způsob, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem, selektivní ochránění vzniklého diolu obsahujícího laktonovou skupinu ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylaci a stupeň, ve kterém dochází k souběžnému odštěpení chránící skupiny a lakto40 nizaci za vzniku simvastatinu. Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob přípravy diolu obsahujícího laktonovou skupinu, který lze v širší souvislosti považovat zajeden z meziproduktů způsobu výroby simvastatinu z lovastatinu.
Předmětný vynález se tedy týká způsobu výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3;
- 1 CZ 299522 B6
který zahrnuje reakci lovastatinu vzorce 1 s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2;
a postupné okyselení a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 za vzniku ío diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3.
Lovastatin, jehož vzorec byl výše uveden jako 1, a který se používá jako výchozí sloučenina při způsobu výroby podle předmětného vynálezu je možné vyrábět způsobem popsaným v patentu Spojených států amerických US 4 444 784, který zahrnuje fermentaci kmene mikroorganismů náležejícího do rodu Aspergillus.
-2CZ 299522 B6
Nový způsob výroby podle předmětného vynálezu zahrnuje deacylaci lovastatinu vzorce 1 anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem a laktonizaci získané deacylované sloučeniny za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3.
Nejprve je lovastatin vzorce 1 ponechán reagovat s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2. Konkrétně reaguje lovastatin vzorce 1 s anorganickou zásadou v přítomnosti rozpouštědla, kterým je sekundární nebo terciární alkohol, v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2. Reakce probíhá při teplotě 60 až 100 °C po dobu 1 ío až 60 hodin.
Uvedeným sekundárním nebo terciárním alkoholem je výhodně sekundární nebo terciární alkohol, ve kterém uhlovodíkovou část tvoří alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Skupina takovýchto alkoholů zahrnuje sekundární alkoholy, jako je isopropylalkohol, sek-butylalkohol a cyklohexanol, a terciární alkoholy, jako je terc.-butylalkohol, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Výhodně se používá isopropylalkohol nebo terc-butylalkohol.
Skupina shora uvedených anorganických zásad zahrnuje hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.; a alkoxidy alkalických kovů, jako je terc-butoxid draselný, isopropoxid sodný atd., bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Výhodněji se používá hydroxid draselný. Uvedená anorganická zásada se obvykle používá v množství od 1 do 10 molámích ekvivalentů lovastatinu vzorce 1.
Dále je získaný triol obsahující karboxylovou skupinu vzorce 2 okyselen a laktonizován za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3. Konkrétně je reakční směs získaná při shora popsané reakci zahuštěna při sníženém tlaku a zbytek je okyselen anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a extrahován organickým rozpouštědlem. Zahuštěním extraktu při sníženém tlaku je získán okyselený triol obsahující karboxylovou skupinu vzorce 2, k jehož laktonizaci dochází zahříváním v organickém rozpouštědle pod zpětným chladičem (refluxováním), přičemž vzniklý produkt je ponechán vykrystalizovat z organického rozpouštědla. Krystalický produkt je poté ze směsi odfiltrován a usušen, čímž se získá diol obsahující laktonovou skupinu vzorce 3. Obvykle vhodně nedochází k izolaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2, ale tento triol je podroben laktonizační reakci ve formě koncentrátu shora popsané okyselené reakční směsi.
Skupina organických rozpouštědel používaných pro zahřívání pod zpětným chladičem (refluxování) zahrnuje mj. toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Skupina organických rozpouštědel používaných pro krystalizaci zahrnuje mj. toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát, opět bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zde uvedeny za účelem dalšího vysvětlení předmětného vynálezu, aniž 45 by jakkoli omezovaly jeho rozsah.
Kvantitativní obsah sloučeniny vzorce 3 odvozené od triolu obsahujícího karboxylovou skupinu byl stanovován pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografíe za následujících podmínek.
Přístroj:
Kolona:
Eluční soustava: 55
LC-10A, výrobce Shimadzu Corporation
Kolona ODS, výrobce Nakalai-Tesque, náplň Cosmosil 5C18-AR-300
Acetonitril/0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné v poměru 150 objemových dílů/50 objemových dílů
-3CZ 299522 B6
Průtok: 1,0 mililitr/minutu
Detekce: UV detektor pracující při vlnové délce 238 nanometrů
Teplota: 45 °C
Přiklad 1
Diol obsahující laktonovou skupinu vzorce 3
K roztoku 7,92 gramu hydroxidu draselného (KOH) ve 300 mililitrech terc.-butylalkoholu bylo přidáno 8,09 gramu (20 milimol) lovastatinu a tato směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti v agarové atmosféře. Poté byla zvýšena teplota a směs byla 4 hodiny míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl opět při sníženém tlaku zahuštěn a byl získán hnědý olej, kteiý byl následně rozpuštěn ve 200 mililitrech isopropylacetátu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně byl zahuštěn při sníženém tlaku na přibližně 1/5 svého původního objemu. Tento zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ochlazen na teplotu -20 °C a míchán. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.
Příklad 2
Diol obsahující laktonovou skupinu (sloučenina vzorce 3)
K roztoku 7,92 gramu hydroxidu draselného (KOH) ve 100 mililitrech isopropylalkoholu bylo přidáno 8,09 gramu (20 milimol) lovastatinu a tato směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Poté byla zvýšena teplota a směs byla 4 hodiny míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována 200 mililitry isopropylacetátu. K extraktu bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně byla směs zahuštěna při sníženém tlaku na přibližně 1/5 svého původního objemu. Zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ochlazením na teplotu -20 °C byl ponechán zkrystalizovat. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 (!) s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 (2),
    -5 CZ 299522 B6 a postupné okyselení a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3.
  2. 2. Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 podle nároku 1, vyzná5 čující se tím, že uvedeným sekundárním nebo terciárním alkoholem je isopropylalkohol nebo terc-butylalkohol.
  3. 3. Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedenou anorganickou zásadou je hydroxid alkalického kovu ío nebo alkoxid alkalického kovu.
  4. 4. Způsob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 podle nároku 3, vyznačující se tím, že hydroxidem alkalického kovu je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
CZ20003149A 1998-12-10 1999-12-10 Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu CZ299522B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35186598 1998-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003149A3 CZ20003149A3 (cs) 2000-12-13
CZ299522B6 true CZ299522B6 (cs) 2008-08-27

Family

ID=18420148

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003149A CZ299522B6 (cs) 1998-12-10 1999-12-10 Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu
CZ20080099A CZ299566B6 (cs) 1998-12-10 1999-12-10 Zpusob výroby simvastatinu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080099A CZ299566B6 (cs) 1998-12-10 1999-12-10 Zpusob výroby simvastatinu

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6331641B1 (cs)
EP (2) EP1533308B1 (cs)
JP (2) JP4440476B2 (cs)
KR (1) KR100672269B1 (cs)
CN (2) CN1122029C (cs)
AT (1) ATE283849T1 (cs)
AU (1) AU1683000A (cs)
CA (1) CA2320163C (cs)
CZ (2) CZ299522B6 (cs)
DE (1) DE69922348T2 (cs)
ES (1) ES2234323T3 (cs)
HU (1) HUP0103021A3 (cs)
SI (1) SI20327B (cs)
WO (1) WO2000034264A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001034590A1 (en) 1999-11-11 2001-05-17 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR100361833B1 (ko) * 2000-06-20 2002-11-22 주식회사 엘지생명과학 심바스타틴의 제조방법
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
PL366831A1 (en) * 2001-07-13 2005-02-07 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
KR100435142B1 (ko) * 2002-01-09 2004-06-09 한미약품 주식회사 개선된 심바스타틴의 제조방법
KR100502833B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-25 보령제약 주식회사 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
KR100502834B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-20 보령제약 주식회사 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
JP4731489B2 (ja) * 2003-10-21 2011-07-27 ヴェレニウム コーポレイション シンバスタチン及び中間体の製造方法
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005058861A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Uk Chemipharm Co., Ltd. Process for preparing simvastatin.
CN1754870A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 淮北市辉克药业有限公司 辛伐他汀的制备方法
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US20110059493A1 (en) * 2007-08-27 2011-03-10 Brian Morgan Methods for Making Simvastatin and Intermediates
JP2009114121A (ja) * 2007-11-06 2009-05-28 Kaneka Corp シンバスタチンの製造方法
CN101575328B (zh) * 2008-05-09 2012-07-04 上海医药工业研究院 一种辛伐他汀中间体的合成方法
CN102690254B (zh) * 2008-05-09 2014-06-04 上海医药工业研究院 辛伐他汀铵盐中间体及其制备方法
CN110563680A (zh) * 2019-09-10 2019-12-13 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种治疗高脂血症药物的制备方法
CN110483459A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种辛伐他汀的合成方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58188872A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Suntory Ltd オクタヒドロナフタレン誘導体及びその製造法
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
EP0351918A1 (en) * 1988-07-19 1990-01-24 Merck & Co. Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
EP0414206A2 (en) * 1989-08-22 1991-02-27 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-Substituted phenol derivatives
US5308864A (en) * 1989-07-04 1994-05-03 British Bio-Technology Limited 6-(hydronaphtyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids
WO1997020834A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Antibiotic Co. Method of production of lovastatin
WO1998032751A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Plus Chemicals B.V. Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates
CZ264997A3 (cs) * 1997-01-24 1998-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny
CZ20002857A3 (cs) * 1998-02-26 2000-11-15 Krka, Tovarna Zdravil, D. D. Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81703B (en) * 1980-02-04 1982-09-29 Merck & Co Inc New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes
US5072002A (en) * 1989-07-18 1991-12-10 The Governors Of The University Of Alberta Synthesis of cholesterol-lowering agents
EP0415488B1 (en) * 1989-08-31 1994-04-20 Merck & Co. Inc. 7-Substituted HMG-COA reductase inhibitors
US5393893A (en) * 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
EP0940395A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS58188872A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Suntory Ltd オクタヒドロナフタレン誘導体及びその製造法
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
EP0351918A1 (en) * 1988-07-19 1990-01-24 Merck & Co. Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5308864A (en) * 1989-07-04 1994-05-03 British Bio-Technology Limited 6-(hydronaphtyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids
EP0414206A2 (en) * 1989-08-22 1991-02-27 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-Substituted phenol derivatives
WO1997020834A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Antibiotic Co. Method of production of lovastatin
CZ264997A3 (cs) * 1997-01-24 1998-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny
WO1998032751A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Plus Chemicals B.V. Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates
CZ20002857A3 (cs) * 1998-02-26 2000-11-15 Krka, Tovarna Zdravil, D. D. Způsob přípravy simvastatinu a jeho derivátů

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Majewski et al.: Tetrahedron Letters 1984, 25(20), 2101-2104 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2320163A1 (en) 2000-06-15
KR100672269B1 (ko) 2007-01-23
US6331641B1 (en) 2001-12-18
CN1122029C (zh) 2003-09-24
CN1493570A (zh) 2004-05-05
CZ299566B6 (cs) 2008-09-03
CZ20003149A3 (cs) 2000-12-13
EP1533308A3 (en) 2005-09-14
JP5048709B2 (ja) 2012-10-17
HUP0103021A2 (hu) 2001-12-28
EP1055671B1 (en) 2004-12-01
AU1683000A (en) 2000-06-26
WO2000034264A1 (fr) 2000-06-15
JP4440476B2 (ja) 2010-03-24
EP1055671A1 (en) 2000-11-29
EP1533308B1 (en) 2014-01-15
EP1055671A4 (en) 2002-05-08
EP1533308A2 (en) 2005-05-25
CN1226296C (zh) 2005-11-09
CA2320163C (en) 2008-09-23
DE69922348T2 (de) 2005-12-01
SI20327A (sl) 2001-02-28
ATE283849T1 (de) 2004-12-15
HUP0103021A3 (en) 2002-04-29
ES2234323T3 (es) 2005-06-16
SI20327B (sl) 2015-02-27
CN1290261A (zh) 2001-04-04
JP2009185041A (ja) 2009-08-20
KR20010040760A (ko) 2001-05-15
DE69922348D1 (de) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299522B6 (cs) Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu
HU210533A9 (en) Mevinic acid-lactone derivatives and process for preparing mevinic acids and analogs thereof
US7052886B2 (en) Process for the isolation of lovastatin
US20060149098A1 (en) Methods for crystallization of hydroxycarboxylic acids
KR20030069790A (ko) 이량체 불순물의 농도가 저하된 로바스타틴 및심바스타틴의 정제 방법
EP1056737A1 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
US6756507B2 (en) Process for the preparation of sodium salts of statins
EP1673361B1 (en) A method for the manufacture of lovastatin
KR100322630B1 (ko) 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법
KR20040107647A (ko) 심바스타틴의 중간체 화합물의 제조방법
MXPA00007791A (en) Process for producing simvastatin
RU2003130693A (ru) Штамм гриба aspergillus terreus n 44-62- продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов
KR20040092790A (ko) 심바스타틴 중간체 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141210