CN101575328B - 一种辛伐他汀中间体的合成方法 - Google Patents
一种辛伐他汀中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101575328B CN101575328B CN2008100371735A CN200810037173A CN101575328B CN 101575328 B CN101575328 B CN 101575328B CN 2008100371735 A CN2008100371735 A CN 2008100371735A CN 200810037173 A CN200810037173 A CN 200810037173A CN 101575328 B CN101575328 B CN 101575328B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- suc
- vii
- viii
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ZLHYWKKYJPGMOP-NVSBUYQTSA-N CCC(C)(C)C(O[C@@H]1[C@H](C2(C(C[C@H](C[C@H](C3)OC(C)=O)OC3=O)C2)[C@@H](C)C=C2)C2=C[C@H](C)C1)=O Chemical compound CCC(C)(C)C(O[C@@H]1[C@H](C2(C(C[C@H](C[C@H](C3)OC(C)=O)OC3=O)C2)[C@@H](C)C=C2)C2=C[C@H](C)C1)=O ZLHYWKKYJPGMOP-NVSBUYQTSA-N 0.000 description 1
- VWJQKTCNYPGLBZ-IYSWYEEDSA-N C[C@H](C[C@H](C1)OC(C)=O)OC1=O Chemical compound C[C@H](C[C@H](C1)OC(C)=O)OC1=O VWJQKTCNYPGLBZ-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备如式IX所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式X所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的合成方法，其包括如下步骤：惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式VII或VIII所示的化合物，与如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式IX所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式X所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体；其中R1为双羟基保护基，R2为C1-C8的烷基，R3为单羟基保护基。本发明的方法极大的减少了原料化合物2，2-二甲基丁酰氯(III)的用量，减少了反应副产物的生成，不需使用缚酸剂，且操作简单，条件温和，产率较高，纯度高，具有较高的工业应用价值。
式VII，式III，式IX；
Description
技术领域
本发明涉及一种辛伐他汀中间体的新合成方法。
背景技术
Taoka等(Taoka N，Inoue K，A process for producing a simvastatinprecursor[P]，EP 1533308，2005.p.13.)用吡啶作溶剂和缚酸剂，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，用三醇酸缩酮甲酯(II)和其4倍摩尔量的2，2-二甲基丁酰氯(III)酰化制备辛伐他汀中间体(I)，产物纯度低，必需经柱层析分离纯化。
式II 式I
而后，叶红平等(叶红平，孙萌，朱作霖.辛伐他汀的制备方法[P]，WO2006034641，2006.p.27.)对上述方法作了改进，改用二氯甲烷作溶剂，吡啶作缚酸剂，经LiBr催化，化合物II和2，2-二甲基丁酰氯(III)反应，制备辛伐他汀中间体(I)。但LiBr需要复杂特殊的干燥程序，且在投料过程中容易吸湿，若加入湿的LiBr反应副产物较多，操作繁琐。
Dabora等(Dabora RL，Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P].US5159104，1992.p.5.)用吡啶作缚酸剂，用DMAP催化4-乙酰基二醇内酯(IV)和2，2-二甲基丁酰氯(III)的酰化反应制备中间体4-乙酰基辛伐他汀(V)。
式IV 式V
该反应需用化合物IV摩尔量的8倍的2，2-二甲基丁酰氯(III)才能完成反应，且由于反应体系为碱性环境，产生大量消除副产物。消除反应机理如下：
式V 式VI
由于原料化合物(IV)和消除产物(VI)都与酰化产物(V)的结构相似，因此反应不完全和副产物的生成都造成了产品损失和纯化困难，增加了工艺成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：为了克服现有的制备如式I所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体和式V所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的方法存在反应物2，2-二甲基丁酰氯(III)用量多，反应需使用缚酸剂，产物纯度低或在碱性环境下会生成消除副产物的缺陷，而提供一种可避免上述问题的新合成方法。
本发明的方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式VII或VIII所示的化合物，与如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式IX所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式X所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体。
式VII 式III 式IX
式VIII 式III 式X
其中，R1为双羟基保护基，根据本发明，所述的双羟基保护基是指同时可对两个羟基进行保护的基团，优选为1，1-二甲基亚甲基；
R2为C1-C8的烷基，优选为C1-C4的烷基，更优选为甲基；
R3为单羟基保护基，优选为乙酰基或叔丁基二甲基硅基(TBDMS)。
其中，所述的水难溶性金属氰化物优选AgCN和/或CuCN。所述的水难溶性金属氰化物的用量较佳的为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.2～2.0倍，更佳的为1.3～1.7倍，最佳的为1.5倍。反应产生的盐酸气体被金属氰化物吸收并释放出氢氰酸气体，使反应进行彻底，同时也避免了缚酸剂的使用，操作简便，并且反应体系的弱酸性环境大大减少了制备单羟基保护的辛伐他汀中间体时消除副产物的产生。其中，CuCN的价格低廉且回收方便。
采用上述难溶性金属氰化物后，可大大减少如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯的用量，较佳的为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.1～2.5倍，更佳的为1.2～1.5倍，最佳的为1.3倍。
所述的惰性有机溶剂较佳的为如苯、甲苯、环己烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。惰性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的5～10倍。反应较佳的为加热反应，加热温度较佳的为80～110℃，更佳的为回流温度。反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。所述的惰性气体较佳的为氮气。
本发明中，如式IV所示的4-乙酰基二醇内酯制备方法可参考文献[DaboraRL，Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P].US 5159104，1992.p.5.]，用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合制得二醇内酯，然后经醋酐选择性乙酰化即可。
本发明中，如式II所示的三醇酸缩酮衍生物的制备方法可参考文献[Taoka N，Inoue K.A process for producing a simvastatin precursor[P].EP1533308，2005.p.13.]，用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合，然后用2，2-二甲氧基丙烷进行羟基保护即可。
本发明中，4-叔丁基二甲基硅基二醇内酯可参考文献[Hoffman WF，SmithRL，Willard AK.Antihypercholesterolemic compounds[P].US 4444784，1984.p.16.]用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合制得二醇内酯，然后经叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)选择性羟基保护即可。
本发明其他所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法极大的减少了原料化合物2，2-二甲基丁酰氯(III)的用量，且减少了反应副产物的生成，不需使用缚酸剂，本发明的方法操作简单，条件温和，反应产率较高，纯度高。本发明的方法具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1辛伐他汀缩酮甲酯(IX，R1为1，1-二甲基亚甲基，R2为甲基)的制备
在氮气保护下，将三醇酸缩酮甲酯4.6g(11.73mmol)溶于甲苯46ml，加入CuCN 1.6g(17.78mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.2g(16.36mmol)，加热至110℃回流，尾气用NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(12h)，冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.6g，收率97.4％)，纯度97.6％(HPLC测定)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(d，J＝9.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝6.4，9.6Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.32(m，1H)，4.27(m，1H)，3.74(m，1H)，3.69(s，3H)，2.54-2.33(ABof an ABX，J＝15.6Hz，2H)，1.43(s，3H)，1.34(s，3H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.07(d，J＝7.6Hz，3H)，0.86(d，J＝7.6Hz，3H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)。
ES-MS(m/z)514(M+H+Na)，513(M+Na，100)。
实施例2辛伐他汀缩酮甲酯(IX，R1为1，1-二甲基亚甲基，R2为甲基)的制备
在氮气保护下，将三醇酸缩酮甲酯4.6g(11.73mmol)溶于甲苯46ml，加入CuCN 2.1g(23.33mmol)和2，2-二甲基丁酰氯3.94g(29.29mmol)，加热至110℃回流，尾气用NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(6h)，冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.7g，收率99.2％)，纯度97.4％(HPLC测定)。
实施例3辛伐他汀缩酮甲酯(IX，R1为1，1-二甲基亚甲基，R2为甲基)的制备
在氮气保护下，将三醇酸缩酮甲酯4.6g(11.73mmol)溶于甲苯46ml，加入CuCN 1.37g(15.22mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.05g(15.24mmol)，加热至110℃回流，尾气用NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(15h)，冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.5g，收率95.7％)，纯度95.6％(HPLC测定)。
实施例4 4-叔丁基二甲基硅基辛伐他汀(X，R3为叔丁基二甲基硅基)的制备
在氮气保护下，将4-叔丁基二甲基硅基二醇内酯5.0g(11.52mmol)溶于甲苯50.0ml，加入CuCN 1.6g(17.78mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.2g(16.36mmol)，加热至110℃回流，尾气用2N NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(18h)，反应液冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(收率5.7g，93.0％)，纯度96.8％(HPLC测定)。
实施例5 4-乙酰基辛伐他汀(X，R3为乙酰基)的制备
在氮气保护下，将4-乙酰基二醇内酯5.0g(13.81mmol)溶于甲苯50.0ml，加入CuCN 1.9g(21.11mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.6g(19.33mmol)，加热至110℃回流，尾气用2N NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(18h)，反应液冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶溶液剂得浅黄色黏稠状物质，经乙酸乙酯和正己烷(1∶3)重结晶得白色固体(5.8g，收率91.3％)，mp 117.3-120.6℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(dd，J＝6.0，9.6Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.35(m，1H)，5.22(m，1H)，4.45(m，1H)，2.79-2.65(AB of an ABX，J＝17.6Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07(d，J＝7.6Hz，3H)，0.88(d，J＝7.6Hz，3H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)。
ES-MS(m/z)943(2M+Na)，499(M+K)，484(M+H+Na)，483(M+Na，100)，285，199，173。
实施例6 4-乙酰基辛伐他汀(X，R3为乙酰基)的制备
在氮气保护下，将4-乙酰基二醇内酯5.0g(13.81mmol)溶于1，2-二氯乙烷50.0ml，加入AgCN 2.22g(16.57mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.22g(16.51mmol)，加热至80℃回流，尾气用2N NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(36h)，反应液冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶溶液剂得浅黄色黏稠状物质，经乙酸乙酯和正己烷(1∶3)重结晶得白色固体(5.6g，收率88.2％)，mp 117.3-120.6℃。
实施例7 4-乙酰基辛伐他汀(X，R3为乙酰基)的制备
在氮气保护下，将4-乙酰基二醇内酯5.0g(13.81mmol)溶于环己烷50.0ml，加入CuCN 1.9g(21.11mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.79g(20.74mmol)，加热至80℃回流，尾气用2N NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(15h)，反应液冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶溶液剂得浅黄色黏稠状物质，经乙酸乙酯和正己烷(1∶3)重结晶得白色固体(5.9g，收率92.9％)，mp 117.3-120.6℃。
实施例8 4-乙酰基辛伐他汀(X，R3为乙酰基)的制备
在氮气保护下，将4-乙酰基二醇内酯5.0g(13.81mmol)溶于苯50.0ml，加入CuCN 2.1g(23.33mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.04g(15.17mmol)，加热至80℃回流，尾气用2N NaOH溶液吸收。TLC检测反应物消耗完(48h)，反应液冷至室温，过滤，母液用3×10.0ml 5％NaHCO3溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶溶液剂得浅黄色黏稠状物质，经乙酸乙酯和正己烷(1∶3)重结晶得白色固体(5.5g，收率86.6％)，mp 117.3-120.6℃。
Claims (11)
1.一种制备如式IX所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体或如式X所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在水难溶性金属氰化物的催化作用下，将如式VII或VIII所示的化合物，与如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯反应，即可分别制得如式IX所示的双羟基保护的辛伐他汀中间体，或如式X所示的单羟基保护的辛伐他汀中间体；
其中，R1为双羟基保护基；
R2为C1-C8的烷基；
R3为单羟基保护基；
所述的R1为1，1-二甲基亚甲基；R2为甲基；R3为乙酰基或叔丁基二甲基硅基；所述的水难溶性金属氰化物为AgCN和/或CuCN。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水难溶性金属氰化物的用量为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.2～2.0倍。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的水难溶性金属氰化物的用量为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.3～1.7倍。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的水难溶性金属氰化物的用量为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.5倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯的用量为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.1～2.5倍。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯的用量为如式VII或VIII所示的化合物摩尔量的1.2～1.5倍。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的惰性有机溶剂为如苯、甲苯、环己烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为80～110℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为回流温度。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的惰性气体为氮气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100371735A CN101575328B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种辛伐他汀中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100371735A CN101575328B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种辛伐他汀中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101575328A CN101575328A (zh) | 2009-11-11 |
| CN101575328B true CN101575328B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=41270418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100371735A Expired - Fee Related CN101575328B (zh) | 2008-05-09 | 2008-05-09 | 一种辛伐他汀中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101575328B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1290261A (zh) * | 1998-12-10 | 2001-04-04 | 钟渊化学工业株式会社 | 制备辛伐他汀的方法 |
| CN1640880A (zh) * | 2004-01-09 | 2005-07-20 | 台州市江北化工厂 | 洛伐他汀衍生物及制备方法 |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
-
2008
- 2008-05-09 CN CN2008100371735A patent/CN101575328B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1290261A (zh) * | 1998-12-10 | 2001-04-04 | 钟渊化学工业株式会社 | 制备辛伐他汀的方法 |
| CN1640880A (zh) * | 2004-01-09 | 2005-07-20 | 台州市江北化工厂 | 洛伐他汀衍生物及制备方法 |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101575328A (zh) | 2009-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2906531B1 (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| CN103827075B (zh) | 1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法 | |
| JP3231765B2 (ja) | デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法 | |
| EP2358695B1 (en) | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process | |
| AU2008327061A1 (en) | Methods for preparing capecitabine and beta-anomer-rich trialkyl carbonate compound used therein | |
| CN101575328B (zh) | 一种辛伐他汀中间体的合成方法 | |
| CN102199180A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| WO2010086667A3 (en) | Compositions comprising sugar ester of mycolic acid derivatives and process the preparation thereof | |
| WO2001045484A3 (en) | An improved process for preparing simvastatin | |
| CN102827063A (zh) | 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 | |
| CN101469008A (zh) | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 | |
| Colombo et al. | Practical stereoselective synthesis of α-dC-mannosyl-(R)-alanine | |
| CN101704778B (zh) | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
| CN102391144A (zh) | 一种(r)-油酰丙醇胺的合成方法 | |
| CN105085595A (zh) | 一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法 | |
| CN101190907A (zh) | 一种他汀类化合物合成的新方法 | |
| Liu et al. | 3-Azidoazetidines as the first scaffolds for β-amino azetidine carboxylic acid peptidomimetics: Azetidine iminosugars containing an acetamido group do not inhibit β-N-acetylhexosaminidases | |
| CN104292188A (zh) | 一种卡巴他赛的合成方法 | |
| CN112778381B (zh) | 一种α-氮苷类化合物的合成方法 | |
| CN101343306B (zh) | 合成6,7-亚甲基甾体化合物的方法 | |
| KR102333606B1 (ko) | 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸 글리세롤의 제조 방법 | |
| CN102260310A (zh) | 一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺 | |
| CN101367831B (zh) | 用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体及其制备方法 | |
| CN102206187A (zh) | 6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶(Emivirine)及其类似物的新合成方法 | |
| CN116283886A (zh) | 一种双环醇的制备方法及其在双环醇片剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20170509 |