CN1640880A - 洛伐他汀衍生物及制备方法 - Google Patents

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CN1640880A CN 200410002131 CN200410002131A CN1640880A CN 1640880 A CN1640880 A CN 1640880A CN 200410002131 CN200410002131 CN 200410002131 CN 200410002131 A CN200410002131 A CN 200410002131A CN 1640880 A CN1640880 A CN 1640880A
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皇甫永令
陈星�
吕伟映
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Abstract

本发明涉及一种洛伐他汀的中间体，它是以洛伐他汀为原料，用环己胺开环，再经叔丁基二甲基氯硅烷对羟基保护得到的产物(化合物A)。它可以用来制备辛伐他汀。

Description

洛伐他汀衍生物及制备方法
本发明涉及一种洛伐他汀衍生物及它的制备方法。
洛伐他汀(US4231938)是公知的降血脂药物，在其六氢萘环系统的8-位的2-甲基丁酸酯侧链上进行甲基化改造，可得到2，2-二甲基衍生物即辛伐他汀，具有更强的降血脂效果。在现有技术中，2-甲基丁酸酯侧链上甲基化有洛伐他汀直接甲基化，和经开环、3，5-二羟基保护后再甲基化二种途径。对于后者有中国专利88104227用3-5碳原子的烷基胺开环，再用叔丁基二甲基氯硅烷对二羟基保护；中国专利99803692用1-8碳原子的烷基胺(包括直链和支链)或者用3-7原子的环烷基胺开环，再用烷基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、环硫醚基对二羟基保护；中国专利99103408用1-8碳原子的烷基胺(包括直链和支链)或者用3-7原子的环烷基胺开环，用末端保护基对二羟基进行保护，末端保护基包括甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔-丁基、烯丙基、苄基、四氧吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1，4-二噁烷-2-基或四氢呋喃-2-基；US5393893用3-7碳原子烷基或环烷基、2-4碳原子芳香烷基开环，用硼酸酯保护。本发明目的在于制备一种新的洛伐他汀衍生物，作为合成辛伐他汀的一种中间体。
本发明详细说明
本发明提供一种新的洛伐他汀衍生物，其结构如式A：
Figure A20041000213100031
式A化合物的制备方法是以洛伐他汀为原料，首先与环己胺反应，打开内酯环，生成洛伐他汀环己酰胺，再与叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成本发明化合物。其化学反应结构式如下：
本发明得到的产物是一种生产辛伐他汀的中间体，其制备辛伐他汀的方法可参考中国专利88104227，经甲基化、脱保护基、脱胺、成铵盐、环合得到。
本发明可用以下方法具体化，但并不意味对权利的限制。
实施例
a)化合物C的制备-即洛伐他汀环己酰胺制备：
取洛伐他汀5g和环己胺11.5mL，加热，85℃反应3小时，冷却至25℃，加乙酸乙酯100mL，依次用2N盐酸溶液30mL三次，水30mL二次洗涤，有机层常压蒸馏至约20mL，冷却至25℃，加己烷20mL，冷却至0℃，结晶，过滤收集固体，得6g目的产物，HPLC纯度为96.13％。
b)化合物A的制备-即3，5-二叔丁基二甲基硅氧基洛伐他汀环己酰胺的制备：
取上步洛伐环己胺开环物即化合物C6g，加入20mL经分子筛干燥的DMF，加热溶解，冷却至25℃，加入4g咪唑，加5.5g叔丁基二甲基氯硅烷，混合物60-65℃加热3小时，取样HPLC检测，冷却12℃，加入无水甲醇1mL，于10-15℃陈化半小时，加环己烷150mL和水75mL，激烈搅拌，分层，取有机相，再用饱和碳酸氢钠水溶液75mL洗，分层，分离，取有机相，常压蒸出环己烷得透明的油状物12g，即为目的产物，经HPLC纯度为97.00％。本发明化合物具有以下的核磁碳谱(见附图1)、红外图谱(见附图2)。

Claims (2)

1.一种洛伐他汀衍生物(结构式A化合物)。
Figure A2004100021310002C1
2.一种式A化合物的制备方法，包括把洛伐他汀与环己胺反应，生成洛伐他汀环己酰胺，再与叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成式A化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101575328B (zh) * 2008-05-09 2012-07-04 上海医药工业研究院 一种辛伐他汀中间体的合成方法

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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication