CN1255398C - 辛伐他汀合成新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种方便有效地通过甲基化路线合成辛伐他汀的新方法。这种方法主要包括用新型保护剂六烷基二硅脲保护羟基，保护反应中可不采用咪唑等任何催化剂。尤其是采用双-(三甲基硅)脲保护剂，甲基化后自动水解脱落，简化了工艺，降低了成本。辛伐他汀酸直接喷雾干燥，干燥的同时闭环内酯化，生成高质量辛伐他汀；还提供了辛伐他汀中微量杂质(如二聚体等)的吸附纯化方法。

Description

辛伐他汀合成新方法

技术领域：

本发明涉及辛伐他汀的制备方法。

背景技术：

辛伐他汀作为HMG-COA还原酶抑制剂是已知的，广泛应用于治疗高胆固醇血症。已知的制备辛伐他汀的方法有：

(1)、洛伐他汀钾盐直接甲基化的方法(USP4582915)；

(2)、洛伐他汀酰胺，用叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑存在下，保护羟基后甲基化的方法；

(3)、洛伐他汀酰胺不保护直接甲基化的方法(CN1173488)；

(4)、用氢氧化钾水解洛伐他汀，消除2-甲基丁酸酯侧链，内酯化制得二醇酯，用缩醛保护，再酰化、脱保护制取辛伐他汀的方法(CN1290261)；

(5)、可降低二聚体杂质水平的提纯洛伐他汀和辛伐他汀的方法(CN1443182)。

上述方法(1)原料洛伐他汀甲基化反应不完全，因而需要复杂的提纯过程；方法(2)保护基叔丁基二甲基氯硅烷价格昂贵，不稳定，且必须在咪唑等碱性催化剂存在下保护，脱保护必须采用强酸，工艺路线长，且强酸的采用影响产品质量；方法(3)工艺路线短，但消耗大量丁基锂，制备成本并不低；方法(4)为侧链水解再酰化工艺，产品含量低；方法(5)纯化辛伐他汀产品中二聚体含量的方法是将产品溶解、弱碱反应分解二聚体、重结晶，工艺比较复杂；而对于辛伐他汀中已经含有的洛伐他汀限量的降低方法，尚未见报道，一般企业是在洛伐他汀限量超标的情况下，重新甲基化，费工费时，大幅度增加成本。因此，这些方法都需要改进，开发更经济、更适合工业化的方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种辛伐他汀合成新方法，简化工艺，降低成本。

本发明的目的是以如下方式实现的：辛伐他汀是以洛伐他汀为原料，在洛伐他汀六氢萘环状系统的8-位上的2-甲基丁酸酯侧链上增加一个甲基，而形成具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的化合物，辛伐他汀结构式如式I所示。洛伐他汀结构式如式II所示。

首先以洛伐他汀II为原料，在伯胺或仲胺作用下开环酰胺化形成洛伐他汀酰胺III

其中R可以是氢或乙基、丁基、环丙基等各种烷基，R1可以是乙基、丁基、环丙基各种烷基；伯胺或仲胺优选正丁胺、环丙胺或二乙胺；

用六烷基二硅脲保护羟基生成洛伐他汀酰胺二硅醚IV，采用六烷基二硅脲代替原工艺中的叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，具有不易分解，贮存稳定性好，以及保护过程中不必采用咪唑等任何碱或酸催化剂，简化了工艺；

其中R2、R3、R4是各种烷基，包括叔丁基、甲基等，R2、R3、R4可以相同，也可以是不同的烷基；

使用甲基化剂使其甲基化形成辛伐他汀二硅醚V；

甲基化剂为烷基锂、仲胺和碘甲烷。其中烷基锂可以是正丁基锂、己基锂等各种烷基锂，仲胺可以是吡咯烷、二异丙胺等。甲基化试剂碘甲烷，也可以用硫酸二甲酯等其它甲基化试剂；

甲基化后采用甲烷磺酸、四丁基氟化胺及乙酸、盐酸等酸性催化剂催化脱保护，生成辛伐他汀酰胺VI

上述六烷基二硅脲保护剂较好的是廉价的双(三甲基硅)脲，在经过保护反应后生成洛伐他汀酰胺二(三甲基硅)醚VII

该化合物在甲基化后的加水过程中，保护基自动脱落，直接形成辛伐他汀酰胺(VI)，简化了工艺，降低了成本；

辛伐他汀酰胺在碱作用下水解形成辛伐他汀酸VIII

将辛伐他汀酸提取到非质子有机溶剂中，在热气流(包括氮气、空气等各种气流)的作用下，喷雾干燥，同时分子内脱水，闭环内酯化生成二聚体含量较低(0.2％以下)的高质量辛伐他汀粗品。由于内酯化瞬间完成，反应时间短，副反应少，生成二聚体含量＜0.2％的高质量辛伐他汀。重结晶后，得医药级辛伐他汀。其中非质子溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等。

辛伐他汀粗品溶解于甲醇或者乙醇等极性溶剂中，适量活性碳脱色后，加水重结晶，得医药级辛伐他汀。

由于辛伐他汀合成路线较长，操作过程中，有时难免出现各种各样的失误。如果由于操作失误等原因，造成洛伐他汀限量或二聚体含量偏高，可通过活性炭、硅藻土、硅胶、树脂等原料进行纯化，降低其洛伐他汀限量及二聚体含量。

这种方法简化了工艺，降低了成本。

洛伐他汀(式II)是本发明的原料，采用发酵法，使用属于Aspergillus属的微生物菌株，可制得洛伐他汀(USP4444784)。

本发明新颖方法包括：用六烷基二硅脲保护洛伐他汀酰胺的羟基，然后进行甲基化；较好的是采用双(三甲基硅)脲保护，该保护剂产生的三甲基硅保护基在甲基化后的加水操作中，自动脱落，不必专门脱保护，减化了工艺；辛伐他汀酸于非质子溶剂中，热气流喷雾干燥，同时闭环内酯化，能以高收率制得低二聚体的高质量辛伐他汀产品。吸附法纯化辛伐他汀，降低其洛伐他汀限量、二聚体含量的新方法。

按照以下所述实施本发明的方法：

首先，用伯胺或仲胺使洛伐他汀(II)开环形成洛伐他汀酰胺(III)，反应温度40-100℃，反应时间0.5-10小时，然后减压蒸发除去过量胺，得粘稠状洛伐他汀酰胺。或者用非质子有机溶剂提取后，酸洗除去过量胺，蒸除溶剂，得粘稠状洛伐他汀酰胺(III)。

洛伐他汀酰胺于N，N-二甲基甲酰胺等非质子溶剂中，加入1-5摩尔的六烷基二硅脲，于25-100℃反应0.2-8小时，较好的是1-2摩尔的六烷基二硅脲在30-80℃反应0.5-6小时，然后，用环己烷提取，得到洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)。

洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)的甲基化：首先，将仲胺(吡咯烷、二异丙胺等)与烷基锂(如正丁基锂、己基锂等)在-50--10℃之间反应形成胺基锂，2-8摩尔的胺基锂加入洛伐他汀酰胺二硅醚溶液，在-70--30℃之间保温反应1-5小时，一次性加入碘甲烷1-8摩尔，-30-0℃反应2小时，甲基化生成辛伐他汀酰胺二硅醚(V)，加水终止反应。

一般地来说，辛伐他汀酰胺二硅醚需要在甲烷磺酸或氢氟酸等强酸性催化剂存在下于30℃左右反应3-30小时，脱除烷基硅保护基，生成辛伐他汀酰胺(VI)。

在各种六烷基二硅脲保护剂中，较好的是采用双(三甲基硅)脲保护，相应按上述方法生成的辛伐他汀酰胺二(三甲基硅)醚(VII)，在甲基化反应后，加水终止反应的过程中，保护基自动脱落，直接生成辛伐他汀酰胺(VI)，避免了强酸性催化剂作用下的副反应，简化了工艺。

辛伐他汀酰胺(VI)在甲醇或乙醇溶液中，用2-4M氢氧化钠溶液在60-90℃，最好是70-80℃，反应1-8小时，最好是1-3小时，然后酸化至PH0.5-7.0，最好是PH1.0-5.0，用乙酸乙酯或二氯甲烷等非质子溶剂或混合溶剂提取辛伐他汀酸(VIII)，在40-120℃的热气流的作用下喷雾干燥，同时闭环内酯化，生成低二聚体含量(0.2％以下)的辛伐他汀粗品。由于内酯化反应瞬间完成，时间短，副反应少，因此生成二聚体含量＜0.2％的高质量辛伐他汀粗品。

用甲醇将辛伐他汀粗品溶解后，加入适量活性炭脱色后，加入1-5倍甲醇体积的水，最好是1-2倍甲醇体积的水，结晶，过滤，20-50℃真空干燥，得医药级辛伐他汀产品(I)。

实施例：

(1)制备N-丁基-7-[1，2，6，7，8，8α(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8[[2(S)-甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸酰胺(洛伐他汀酰胺，III)

在25℃下将洛伐他汀5.03公斤(12.5摩尔)加入正丁胺3.1公斤(42.0摩尔)中，加热至80℃回流1小时。然后，冷却至25℃，在浴温60℃下，减压至-0.09MP蒸发除去过量正丁胺。得粘稠胶状的标题化合物，无须纯化直接用于下步反应。

(2)制备N-丁基-7-[1，2，6，7，8，8α(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8[[2(S)-甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二(三甲基硅氧基)庚酸酰胺[即：洛伐他汀酰胺二(三甲基硅)醚，VII]

往上述粘稠物中加入N，N-二甲基甲酰胺24.7公斤(KF＜0.1％)，3.06公斤双(三甲基硅)脲(15摩尔)，加热45℃反应3小时，混合物冷却至25℃，加入75.0公斤水，117公斤环己烷提取，分层。环己烷相常压下浓缩至58.0升。然后，用四氢呋喃(K.F＜0.1％)60.0升稀释，常压下再浓缩至87.0升。既含上述标题化合物。

(3)制备N-丁基-7-[1，2，6，7，8，8α(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-3[[2(S)-二甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸酰胺(辛伐他汀酰胺，VI)

在氮气保护下，将分子筛干燥的吡咯烷21.6升(30.1摩尔，K.F＜0.1％)和四氢呋喃17公斤(K.F＜0.1％)的混合液冷却至-20℃，-10--20℃温度范围内缓缓加入1.6M的正丁基锂的正己烷溶液18.1升(29.0摩尔)，加毕，-20℃保温15分钟，既得吡咯烷锂溶液。

将此吡咯烷锂溶液加入到冷却至-35℃的(2)步中的标题化合物溶液中，氮气保护下-35-30℃保温反应2小时，一次性加入碘甲烷2.78公斤(19.6摩尔)，自动升温20℃以上，然后，降温至-30℃保温1小时，加热升温至-10℃，保温20分钟。甲基化反应毕，加水550公斤终止反应。剧烈搅拌10分钟后，静止分层，有机相在40℃水浴加热下，减压浓缩至残余体积20％，得标题化合物溶液。

(4)制备7-[1，2，6，7，8，8α(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8[[2(S)-二甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)-羟基-2-吡喃酮(辛伐他汀，式I)

往上述浓缩液中加入甲醇54.0公斤，2M氢氧化钠溶液30.0公斤，常压浓缩至气相72-73℃、液相温度78-80℃，回流2小时，冷却至40℃，减压浓缩以除去甲醇。然后，加水22.8公斤稀释浓缩物，冷却至10℃，搅拌下加入3M盐酸中和，至PH6-7，加入90.0公斤乙酸乙酯，继续加酸至PH5.0，搅拌15分钟使提取完全，静止分层，20.0公斤水洗涤有机相，水相弃之，有机相即含辛伐他汀酸，减压浓缩至干，加入16公斤乙睛，搅匀，直接送入喷雾干燥塔，80℃热气流干燥，同时辛伐他汀酸失去分子内水，闭环内酯化生成辛伐他汀粗品4.48公斤，按照欧洲药典EP4.6方法HPLC分析二聚体含量0.15％。

将上述辛伐他汀粗品溶解于12倍体积的甲醇溶剂中，200克活性炭搅拌脱色后，滤除活性炭，2倍量的甲醇洗涤，合并甲醇液，搅拌下加入14倍量的水，辛伐他汀结晶，抽滤，30℃，真空干燥24小时。得医药级标题化合物辛伐他汀产品4.37公斤(收率84％)，含量99.2％，相关物质二聚体含量0.15％。

Claims (8)

1、一种制备结构式(I)辛伐他汀的方法

包括：

a.洛伐他汀(II)与伯胺或仲胺反应制备洛伐他汀酰胺(III)

其中R是氢或乙基或丁基或环丙基；R1是乙基或丁基或环丙基；

b.使用六烷基二硅脲保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)

其中R2、R3、R4是叔丁基或甲基；

c.使用甲基化剂使上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得辛伐他汀酰胺二硅醚(V)；

d.酸催化下上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护，生成辛伐他汀酰胺(VI)；

e.上述辛伐他汀酰胺在碱性溶液中水解生成辛伐他汀酸(VIII)；

f.闭环内酯化生成辛伐他汀(I)。

2、根据权利要求1所述的方法，特征在于：其中步骤b中六烷基二硅脲保护剂采用双(三甲基硅)脲制备化合物洛伐他汀酰胺二(三甲基硅)醚(VII)

该化合物在甲基化反应后，加水终止反应的过程中，保护基自动脱落，直接形成辛伐他汀酰胺。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤f中闭环内酯化，是辛伐他汀酸在非质子有机溶剂中，直接在热气流的作用下喷雾干燥，同时闭环内酯化，生成＜0.2％低二聚体含量的辛伐他汀(I)粗品。

4、根据权利要求1所述的方法，其中步骤a所述的伯胺或仲胺是指正丁胺或环丙胺或二乙胺。

5、根据权利要求1所述的方法，其中步骤c所述甲基化剂是指正丁基锂、吡咯烷和碘甲烷。

6、根据权利要求1所述的方法，其中步骤d所述脱保护用的酸性催化剂是指甲烷磺酸或四丁基氟化铵或乙酸或盐酸。

7、根据权利要求1所述的方法，其中步骤e所述的碱性溶液是指氢氧化钠溶液。

8、根据权利要求1、2所述的方法，产品通过活性炭、硅胶纯化，降低辛伐他汀中的二聚体含量及洛伐他汀含量。