CN1686998A - 邻氯扁桃酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备邻氯扁桃酸的改进的方法。以邻氯苯甲醛和氯仿为原料，在浓碱和相转移催化剂的作用下，经充分反应，乙酸乙酯萃取后，除去乙酸乙酯，加入碱和水，并用甲苯萃取从邻氯扁桃酸钠水溶液中除去杂质，再酸化，乙酸乙酯萃取，甲苯结晶的办法，一锅法制备邻氯扁桃酸。该方法使用便宜易得的氯仿代替了溴仿，大大降低了生产成本，且整个制备过程不需要取出邻氯扁桃酸的粗品，操作轻松，产品质量高，适合工业应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地说，本发明涉及一种制备邻氯扁桃酸的改进方法。
背景技术
邻氯扁桃酸，又名α-羟基苯乙酸(2-chloromandelic acid)，分子式C8H7O3Cl，分子量为186.5。其中R-邻氯扁桃酸用以合成新药克拉匹多(clopidogrel)，克拉匹多是西方预防心绞痛和中风的最有效药物，在2000年的全球药品销量榜上排名第10。
邻氯扁桃酸的制备方法在文献《美国化学会志》(J Am Chem Soc)S.S.Jenking1931.53.2341中有过报道，是将邻氯苯甲醛和氰氢酸反应生成邻氯扁桃腈，然后邻氯扁桃腈水解制得邻氯扁桃酸。该方法在反应中使用了剧毒化合物氰氢酸，在操作上不安全，且产率只有41％。
文献四面体通讯(Tetra Lett)M Mizuno 1998.39.9209中也报道了一种制备邻氯扁桃酸的方法，该方法以邻氯苯甲酸为原料，在三乙胺的作用下，和二倍量的二乙偶磷氰酸酯(DEPC)反应，然后在酸性条件下水解，得邻氯扁桃酸，收率为89％，但第一步反应需在-20℃条件下进行，且需消耗二倍量的DEPC，而DEPC的价格较高，因此目前难以工业化。
专利CN1256263A提供了一种邻氯扁桃酸的制备方法，让邻氯苯甲醛和溴仿在浓碱和相转移催化剂作用下，反应充分，经乙酸乙酯提取，制得邻氯扁桃酸粗品，再在甲苯或苯中重结晶，制得邻氯扁桃酸。该方法虽然避免了氢氰酸，但使用了价格很高的不常使用的溴仿，且必须先把粗品取出，增加了劳动强度。
针对现有的技术的不足，本发明者们通过采用原料便宜易得，毒性较少的氯仿代替溴仿，并改良了精制技术，一锅法获得高质量的邻氯扁桃酸，从而完成实现了本发明。
发明内容
本发明目的在于提供了一种原料便宜易得，操作容易，产品纯度高的直接制得邻氯扁桃酸的合成和精制方法。
本发明是这样实现的：
将邻氯苯甲醛，氯仿和相转移催化剂混合后升温，搅拌下滴加40％～60％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；其中，邻氯苯甲醛与氯仿的摩尔比例为1∶2～1∶4，邻氯苯甲醛与相转移催化剂的摩尔比例为1∶0.01～1∶0.1，邻氯苯甲醛与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶3～1∶6，反应温度为30～65℃；反应结束后，用盐酸调节反应溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反应溶液后，减压浓缩除去乙酸乙酯，在残留的油状物中直接加入固体氢氧化钠和水，制得邻氯扁桃酸钠水溶液；再用有机溶剂萃取除去上述水溶液中的杂质，邻氯苯甲醛与有机溶剂的体积比为1∶0.5～1∶5，然后用盐酸调节反应溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反应溶液后，减压浓缩除去乙酸乙酯，加入甲苯结晶，抽滤，烘干，一锅法制备得到邻氯扁桃酸产品。
上述邻氯苯甲醛和氯仿的摩尔比例优选1∶2～1∶3；
上述邻氯苯甲醛与相转移催化剂的摩尔比例优选1∶0.04～1∶0.06；
上述邻氯苯甲醛和氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比例优选1∶4～1∶6；
上述采用的相转移催化剂为：三甲基苄基氯化铵(TMBA)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、四乙基氯化铵(TEAC)、四乙基溴化铵(TEAB)、四丁基溴化铵(TBAB)，三辛基甲基氯化铵(TOMA)、十六烷基三甲基氯化铵(HTMA)中的一种，优选：三甲基苄基氯化铵(TMBA)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)；
上述反应温度优选58℃～62℃；
制得邻氯扁桃酸钠水溶液时，加入的水与邻氯苯甲醛的体积比为1∶2～1∶10，加入的氢氧化钠使水溶液pH＝7～14；
所用的有机溶剂为苯，甲苯，对二甲苯，间二甲苯，邻二甲苯，均三甲苯，环己烷，氯仿中的一种，优选采用甲苯或氯仿；
上述邻氯苯甲醛与萃取邻氯扁桃酸钠水溶液的有机溶剂的体积比优选1∶0.7～1∶1.5；
有益效果
1，本发明避免使用了氢氰酸等类似剧毒的物质。
2，本发明使用便宜易得的氯仿代替了溴仿，后者的价格是前者的十倍左右，大大降低了生产成本。
3，本发明通过使用甲苯、氯仿等从邻氯扁桃酸钠水溶液中萃取除去杂质的方法，所得产品的色泽好，纯度高达99％。
4，本发明采用一锅法工艺，全部过程从投料后到出产品，不需分离中间产品，降低了劳动强度。
5，本发明中使用的有机溶剂如乙酸乙酯、甲苯均可回收利用，减少了环境污染，降低了生产成本。
具体的实施方式
实施例1：
在1000ml的三口烧瓶中，加入100ml(0.887mol)邻氯苯甲醛，160ml(1.87mol)氯仿和三乙基苄基氯化铵(TEBA)粉末10g(0.044mol)，升温到60℃，在此温度下搅拌下慢慢滴加预先配好的250ml50％的氢氧化钠溶液，滴加结束，保温1小时，加入500ml水稀释并将反应液冷却到室温，分出下层氯仿。用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH到1，加入250ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分别用120ml和60ml乙酸乙酯萃取两次，合并三次萃取乙酸乙酯，减压浓缩除去乙酸乙酯400ml，得黄色油状邻氯扁桃酸粗品。
实施例2：
实施例1中残留的黄色油状邻氯扁桃酸粗品中加入40g固体氢氧化钠和200ml水，80ml甲苯，加热到80℃，保温1小时，冷却，分出水相，水相再用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH到1，加入250ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分别用120ml和60ml乙酸乙酯各萃取一次，合并三次萃取乙酸乙酯。减压蒸发除去乙酸乙酯后，加入250ml甲苯，搅拌冷却到室温，并加入少许邻氯扁桃酸晶体作晶种，抽滤析出的晶体，烘干，得91.5g白色晶状产品，二步总收率55.3％，mp：87.0℃～88.5℃。
实施例3
在250ml的三口烧瓶中，加入20ml(0.177mol)邻氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基苄基氯化铵(TEBA)2g(0.009mol)，升温到60℃，在此温度下搅拌下慢慢滴加预先配好的50ml50％的氢氧化钠溶液，其余按实施例1的方法，得黄色油状邻氯扁桃酸粗品，在剩余的黄色油状物中加入甲苯250ml，抽滤得到黄色发粘固体，烘干后得16.3g，mp＜80℃，将此固体用30ml甲苯重结晶，得微黄色精制产品14.5g，二步总收率43.9％，mp：82.5℃～84.5℃。
实施例4
在250ml的三口烧瓶中，加入20ml(0.177mol)邻氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基苄基氯化铵(TEBA)2.0g(0.009mol)，升温到60℃，在此温度下搅拌下慢慢滴加预先配好的有良好保温的50ml60％的氢氧化钾溶液，其余按实施例1，例2的方法，得19.2g白色晶状产品，二步总收率58.2％，mp：87.3℃～88.6℃。
实施例5-10
在250ml的三口烧瓶中，加入20ml(0.177mol)邻氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和相转移催化剂，升温到60℃，在此温度下搅拌下慢慢滴加预先配好的有良好保温的50ml50％的氢氧化钠溶液，其余按实施例1，例2的方法，实验结果见下表：
表1：不同相转移催化剂的实验结果
| 实施例 | 催化剂/质量/g | 邻氯扁桃酸 | |||
| 质量/g | 收率 | 熔点/℃ | 色泽 | ||
| 5 | TMBA/1.9 | 18.1 | 54.8 | 88.0～89.4 | 白 |
| 6 | TEAC/1.5 | 17.8 | 53.9 | 87.2～88.7 | 白 |
| 7 | TEAB/1.9 | 18.2 | 55.0 | 87.6～89.2 | 白 |
| 8 | TBAB/2.9 | 18.2 | 55.0 | 87.3～88.5 | 白 |
| 9 | TOMA/3.7 | 17.6 | 53.3 | 87.5～89.0 | 白 |
| 10 | HTMA/2.9 | 18.0 | 54.5 | 87.7～89.1 | 白 |
实施例11
250ml的三口烧瓶中，加入20ml(0.177mol)邻氯苯甲醛，32ml(0.38mol)氯仿和三乙基苄基氯化铵(TEBA)2g(0.009mol)，升温到60℃，在此温度下搅拌下慢慢滴加预先配好的50ml50％的氢氧化钠溶液，其余按实施例1的方法，得黄色油状物。在残留的黄色油状物中加入8g氢氧化钠和40ml水，20ml氯仿，加热到80℃，保温1小时，冷却，分出水相，水相再用3mol/L盐酸溶液调节溶液pH到1，加入50ml乙酸乙酯萃取，分出水相和乙酸乙酯，水相再分别用30ml和15ml乙酸乙酯各萃取一次，合并三次萃取乙酸乙酯。减压蒸发除去乙酸乙酯后，加入50ml甲苯，搅拌冷却到室温，并加入少许邻氯扁桃酸晶体作晶种，抽滤析出的晶体，烘干，得17.8g白色晶状产品，二步总收率53.9％，mp：87.2℃～88.6℃。
实施例12-17
将萃取邻氯扁桃酸钠水溶液的甲苯换成其它溶剂，其余操作同例11，结果见表2。
表2：不同溶剂萃取的实验结果
| 实施例 | 萃取溶剂 | 邻氯扁桃酸 | |||
| 质量/g | 收率 | 熔点/℃ | 色泽 | ||
| 12 | 苯 | 17.5 | 53.0 | 88.0～89.4 | 白 |
| 13 | 对二甲苯 | 17.9 | 54.2 | 87.3～88.5 | 白 |
| 14 | 间二甲苯 | 18.2 | 55.0 | 87.1～88.4 | 白 |
| 15 | 邻二甲苯 | 18.4 | 55.7 | 87.8～89.0 | 白 |
| 16 | 均三甲苯 | 18.0 | 54.5 | 87.6～89.0 | 白 |
| 17 | 环己烷 | 17.4 | 52.7 | 87.2～88.8 | 白 |
Claims (11)
1、一种邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将邻氯苯甲醛，氯仿和相转移催化剂混合后升温，搅拌下滴加质量比为40％～60％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；其中，邻氯苯甲醛与氯仿的摩尔比例为1∶2～1∶4，邻氯苯甲醛与相转移催化剂的摩尔比例为1∶0.01～1∶0.1，邻氯苯甲醛与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶3～1∶6，反应温度为30～65℃；
2)反应结束后，用盐酸调节反应溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反应溶液后，减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物邻氯扁桃酸的粗品；
3)在残留的油状物中直接加入固体氢氧化钠和水，制得邻氯扁桃酸钠水溶液；
4)再用有机溶剂萃取除去上述水溶液中的杂质，邻氯苯甲醛与有机溶剂的体积比为1∶0.5～1∶5；
5)然后用盐酸调节反应溶液pH到酸性，用乙酸乙酯萃取反应溶液后，减压浓缩除去乙酸乙酯，加入甲苯结晶，抽滤，烘干，制得邻氯扁桃酸产品。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的邻氯苯甲醛和氯仿的摩尔比例为1∶2～1∶3。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的邻氯苯甲醛与相转移催化剂的摩尔比例为1∶0.04～1∶0.06。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的邻氯苯甲醛和氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比例为1∶4～1∶6。
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所采用的相转移催化剂为：三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵，三辛基甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的一种。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所采用的相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵中的一种。
7、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为58℃～62℃。
8、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中制得邻氯扁桃酸钠水溶液时，加入的水与邻氯苯甲醛的体积比为1∶2～1∶10，加入的氢氧化钠使水溶液pH＝7～14。
9、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用的有机溶剂为苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、均三甲苯、环己烷、氯仿中的一种。
10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所用的有机溶剂为甲苯或氯仿。
11、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的邻氯苯甲醛与萃取邻氯扁桃酸钠水溶液的有机溶剂的体积比为1∶0.7～1∶1.5。
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