CN108911970A - 一种扁桃酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种扁桃酸的制备方法,将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中,一定温度下滴加一定浓度的液碱,滴加完毕保温数小时,待苯甲醛含量低于10wt%即可结束反应,后处理后得到所述的目标产物。本发明与现有技术相比,具有显著优点:(1)液碱的滴加时间容易控制;(2)反应温度低,副产物少;(3)反应时间缩短;(4)溶剂回收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体的合成方法,具体涉及一种扁桃酸的制备方法,属于医药中间体制备领域。
背景技术
扁桃酸又名苦杏仁酸、2-羟基-2-苯基乙酸、苯基乙醇酸、苯乙醇酸、Α-羟基甲苯甲酸、苯基羟基乙酸、化学名α-羟基苯乙酸。CAS号为:90-64-2,其结构式为:
扁桃酸,白色粉末状固体,在医药工业可用于头孢羟唑、血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑、匹莫林等的中间体,也可作防腐剂、杀菌剂,还可以是锆的特殊试剂,测定铜。是一种重要的医药、原料药、染料的中间体。
扁桃酸主要是由苯甲醛为原料碱性条件下进行迈克尔加成反应所得,其反应式如下所示:
上述反应一般是相转移催化反应,反应时间控制难,反应温度高,副产物多,收率仅有50~55%。
发明内容
为了克服上述反应中收率低,反应时间不易控制,反应温度高等问题,本发明提出了一种扁桃酸的合成方法。
为了解决上述技术问题,本发明的技术方案概述如下:一种合成扁桃酸的合成方法,主要包括以下步骤:
1、迈克尔加成反应:将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中,一定温度下滴加一定浓度的液碱,滴加完毕保温数小时,HPLC跟踪,待苯甲醛含量低于10%即可结束保温,进行下一步处理。
2、后处理:上述反应结束后加入软水进行稀释,搅拌后静置分层,三氯甲烷层留置回收溶剂,水层先用三氯甲烷萃取一次,合并三氯甲烷,水层再用硫酸酸化至强酸性,用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次,将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品,三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿。将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中,升温待粗品全部溶解保温数小时,缓慢降温析出白色固体,抽滤,用石油醚洗涤,干燥、称重。
迈克尔加成反应中,苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1:(15~30),苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1:(0.3~0.6),苯甲醛与片碱的摩尔比为1:(0.15~0.3),液碱的浓度为20%~35%,所述滴加温度30℃~50℃,滴加时间为2h~4h,保温温度为30℃~60℃,保温时间为1~4h。
后处理中,苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1~1.6),苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35~0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1~0.23),苯甲醛与石油醚的摩尔比为1:(0.24~0.46),苯甲醛与甲苯的摩尔比为1:(0.18~0.4),所述保温温度为80℃~110℃,保温时间为0.5h~2.5h。乙酸乙酯回收率达60%~85%,石油醚回收率达85%~95%,三氯甲烷回收率达50%~70%,甲苯可直接套用。
本发明与现有技术相比,具有显著优点:(1)液碱的滴加时间容易控制;(2)反应温度低,副产物少;(3)反应时间缩短;(4)溶剂回收率高。
具体实施方式
本发明所述的合成扁桃酸的合成方法,主要包括以下步骤:
(1)迈克尔加成反应:将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵、三氯甲烷投入反应器中,升温至30℃~50℃,滴加浓度为20%~35%的液碱,滴完后升温至30℃~60℃,保温1~4h。其中苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1:(15~30),苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1:(0.3~0.6),苯甲醛与片碱的摩尔比为1:(0.15~0.3),液碱滴加2h~4h。
(2)后处理:上述反应结束后加入软水就行稀释,搅拌后静置分层,三氯甲烷层留置回收溶剂,水层先用三氯甲烷萃取一次,合并三氯甲烷,水层再用硫酸酸化至强酸性,用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次,将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品,三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿。苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1~1.6),苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35~0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1~0.23);将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中,升温至80℃~110℃待粗品全部溶解,保温0.5h~2.5h,缓慢降温析出白色固体,抽滤,用石油醚洗涤,干燥、称重。其中苯甲醛与石油醚的摩尔比为1:(0.24~0.46),苯甲醛与甲苯的摩尔比为1:(0.18~0.4),乙酸乙酯回收率达60%~85%,石油醚回收率达85%~95%,三氯甲烷回收率达50%~70%,甲苯可直接套用。
实施例1
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.3g,含量98.9%,收率63.7%。完全满足客户需求。
实施例2
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18g,含量99.1%,收率62.7%。完全满足客户需求。
实施例3
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量17.9g,含量99%,收率62.4%。完全满足客户需求。
实施例4
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.8g,含量98.6%,收率65.5%。完全满足客户需求。
实施例5
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量17.66g,含量99.2%,收率61.6%。完全满足客户需求。
实施例6
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.3g,含量98.5%,收率63.7%。完全满足客户需求。
实施例7
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.5g,含量99.3%,收率64.4%。完全满足客户需求。
实施例8
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18g,含量98.2%,收率62.7%。完全满足客户需求。
实施例9
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量17.9g,含量98.8%,收率62.3%。完全满足客户需求。
实施例10
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量52g,含量99.2%,收率63.7%。完全满足客户需求。
实施例11
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量51.8g,含量98.7%,收率63.3%。完全满足客户需求。
实施例12
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量51.8g,含量98.7%,收率63.3%。完全满足客户需求。
实施例13
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量51g,含量98.8%,收率62.3%。完全满足客户需求。
实施例14
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量51.5g,含量98.7%,收率62.9%。完全满足客户需求。
实施例
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量52.6g,含量98.9%,收率64.3%。完全满足客户需求。
实施例16
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵,171g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱285g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入812g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用143g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用71.25g浓硫酸酸化,用513g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次171g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用257g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量50.5g,含量99.6%,收率61.8%。完全满足客户需求。
实施例17
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.6g,含量99.4%,收率64.8%。完全满足客户需求。
实施例18
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.3g,含量98.6%,收率63.7%。完全满足客户需求。
实施例19
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.2g,含量99.2%,收率63.4%。完全满足客户需求。
实施例20
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵,60g三氯甲烷加入反应器中,升温至40℃,开始滴加35%的液碱100g,滴加2h,升温至50℃,保温3h,加入285g软水搅拌稀释,静置2h分层,分出下层三氯甲烷层,再用50g三氯甲烷萃取水层,分出三氯甲烷层,合并有机层回收三氯甲烷,水层用25g浓硫酸酸化,用180g乙酸乙酯分三次萃取水层,每次60g,50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中,升温至100℃,保温两小时,缓慢降至常温,析出白色固体,抽滤,用90g石油醚浸泡洗涤,干燥称重。产量18.4g,含量98.8%,收率64.1%。完全满足客户需求。
由上述实施例可知优选工艺条件为:迈克尔加成反应中所述苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1:(15~30),苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1:(0.3~0.6),苯甲醛与片碱的摩尔比为1:(0.15~0.3),液碱的浓度为20%~35%。所述滴加温度30℃~50℃,滴加时间为2h~4h,保温温度为30℃~60℃,保温时间为1~4h;后处理中苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1~1.6),苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35~0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1~0.23),苯甲醛与石油醚的摩尔比为1:(0.24~0.46),苯甲醛与甲苯的摩尔比为1:(0.18~0.4)。所述保温温度为80℃~110℃,保温时间为0.5h~2.5h。乙酸乙酯回收率达60%~85%,石油醚回收率达85%~95%,三氯甲烷回收率达50%~70%,甲苯可直接套用。
Claims (8)
1.一种扁桃酸的制备方法,其特征在于,将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中,一定温度下滴加一定浓度的液碱,滴加完毕保温数小时,待苯甲醛含量低于10wt%即可结束反应,后处理后得到所述的目标产物。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述的后处理包括如下步骤:反应结束后加入软水进行稀释,搅拌后静置分层,三氯甲烷层留置回收溶剂,水层先用三氯甲烷萃取一次,合并三氯甲烷,水层再用硫酸酸化至强酸性,用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次,将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品,三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿;将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中,升温待粗品全部溶解保温数小时,缓慢降温析出白色固体,抽滤,用石油醚洗涤,干燥。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1:(15~30)。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1:(0.3~0.6)。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,苯甲醛与碱的摩尔比为1:(0.15~0.3)。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,液碱的浓度为20%~35wt%。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述滴加温度30℃~50℃,滴加时间为2h~4h,保温温度为30℃~60℃,保温时间为1~4h。
8.如权利要求2所述的方法,其特征在于,后处理中,苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1~1.6),苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35~0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1~0.23),苯甲醛与石油醚的摩尔比为1:(0.24~0.46),苯甲醛与甲苯的摩尔比为1:(0.18~0.4),所述保温温度为80℃~110℃,保温时间为0.5h~2.5h。
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CN101979383A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-02-23 | 昆明振华制药厂有限公司 | 一种盐酸羟苄唑的合成方法 |
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