CN108911970A - 一种扁桃酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种扁桃酸的制备方法，将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中，一定温度下滴加一定浓度的液碱，滴加完毕保温数小时，待苯甲醛含量低于10wt％即可结束反应，后处理后得到所述的目标产物。本发明与现有技术相比，具有显著优点：(1)液碱的滴加时间容易控制；(2)反应温度低，副产物少；(3)反应时间缩短；(4)溶剂回收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体的合成方法，具体涉及一种扁桃酸的制备方法，属于医药中间体制备领域。
背景技术
扁桃酸又名苦杏仁酸、2-羟基-2-苯基乙酸、苯基乙醇酸、苯乙醇酸、Α-羟基甲苯甲酸、苯基羟基乙酸、化学名α-羟基苯乙酸。CAS号为：90-64-2，其结构式为：
扁桃酸，白色粉末状固体，在医药工业可用于头孢羟唑、血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑、匹莫林等的中间体，也可作防腐剂、杀菌剂，还可以是锆的特殊试剂，测定铜。是一种重要的医药、原料药、染料的中间体。
扁桃酸主要是由苯甲醛为原料碱性条件下进行迈克尔加成反应所得，其反应式如下所示：
上述反应一般是相转移催化反应，反应时间控制难，反应温度高，副产物多，收率仅有50～55％。
发明内容
为了克服上述反应中收率低，反应时间不易控制，反应温度高等问题，本发明提出了一种扁桃酸的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案概述如下：一种合成扁桃酸的合成方法，主要包括以下步骤：
1、迈克尔加成反应：将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中，一定温度下滴加一定浓度的液碱，滴加完毕保温数小时，HPLC跟踪，待苯甲醛含量低于10％即可结束保温，进行下一步处理。
2、后处理：上述反应结束后加入软水进行稀释，搅拌后静置分层，三氯甲烷层留置回收溶剂，水层先用三氯甲烷萃取一次，合并三氯甲烷，水层再用硫酸酸化至强酸性，用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次，将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品，三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿。将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中，升温待粗品全部溶解保温数小时，缓慢降温析出白色固体，抽滤，用石油醚洗涤，干燥、称重。
迈克尔加成反应中，苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1：(15～30)，苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)，苯甲醛与片碱的摩尔比为1：(0.15～0.3)，液碱的浓度为20％～35％，所述滴加温度30℃～50℃，滴加时间为2h～4h，保温温度为30℃～60℃，保温时间为1～4h。
后处理中，苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1～1.6)，苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35～0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1～0.23)，苯甲醛与石油醚的摩尔比为1：(0.24～0.46)，苯甲醛与甲苯的摩尔比为1：(0.18～0.4)，所述保温温度为80℃～110℃，保温时间为0.5h～2.5h。乙酸乙酯回收率达60％～85％,石油醚回收率达85％～95％,三氯甲烷回收率达50％～70％，甲苯可直接套用。
本发明与现有技术相比，具有显著优点：(1)液碱的滴加时间容易控制；(2)反应温度低，副产物少；(3)反应时间缩短；(4)溶剂回收率高。
具体实施方式
本发明所述的合成扁桃酸的合成方法，主要包括以下步骤：
(1)迈克尔加成反应：将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵、三氯甲烷投入反应器中，升温至30℃～50℃，滴加浓度为20％～35％的液碱，滴完后升温至30℃～60℃，保温1～4h。其中苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1：(15～30)，苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)，苯甲醛与片碱的摩尔比为1：(0.15～0.3)，液碱滴加2h～4h。
(2)后处理：上述反应结束后加入软水就行稀释，搅拌后静置分层，三氯甲烷层留置回收溶剂，水层先用三氯甲烷萃取一次，合并三氯甲烷，水层再用硫酸酸化至强酸性，用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次，将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品，三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿。苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1～1.6)，苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35～0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1～0.23)；将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中，升温至80℃～110℃待粗品全部溶解，保温0.5h～2.5h，缓慢降温析出白色固体，抽滤，用石油醚洗涤，干燥、称重。其中苯甲醛与石油醚的摩尔比为1：(0.24～0.46)，苯甲醛与甲苯的摩尔比为1：(0.18～0.4)，乙酸乙酯回收率达60％～85％,石油醚回收率达85％～95％,三氯甲烷回收率达50％～70％，甲苯可直接套用。
实施例1
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.3g，含量98.9％，收率63.7％。完全满足客户需求。
实施例2
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18g，含量99.1％，收率62.7％。完全满足客户需求。
实施例3
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量17.9g，含量99％，收率62.4％。完全满足客户需求。
实施例4
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.8g，含量98.6％，收率65.5％。完全满足客户需求。
实施例5
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量17.66g，含量99.2％，收率61.6％。完全满足客户需求。
实施例6
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.3g，含量98.5％，收率63.7％。完全满足客户需求。
实施例7
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.5g，含量99.3％，收率64.4％。完全满足客户需求。
实施例8
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18g，含量98.2％，收率62.7％。完全满足客户需求。
实施例9
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量17.9g，含量98.8％，收率62.3％。完全满足客户需求。
实施例10
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量52g，含量99.2％，收率63.7％。完全满足客户需求。
实施例11
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量51.8g，含量98.7％，收率63.3％。完全满足客户需求。
实施例12
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量51.8g，含量98.7％，收率63.3％。完全满足客户需求。
实施例13
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量51g，含量98.8％，收率62.3％。完全满足客户需求。
实施例14
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量51.5g，含量98.7％，收率62.9％。完全满足客户需求。
实施例
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量52.6g，含量98.9％，收率64.3％。完全满足客户需求。
实施例16
将57g苯甲醛、5.7g苄基三乙基氯化铵，171g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱285g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入812g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用143g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用71.25g浓硫酸酸化，用513g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次171g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入171g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用257g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量50.5g，含量99.6％，收率61.8％。完全满足客户需求。
实施例17
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.6g，含量99.4％，收率64.8％。完全满足客户需求。
实施例18
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.3g，含量98.6％，收率63.7％。完全满足客户需求。
实施例19
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.2g，含量99.2％，收率63.4％。完全满足客户需求。
实施例20
将20g苯甲醛、2g苄基三乙基氯化铵，60g三氯甲烷加入反应器中，升温至40℃，开始滴加35％的液碱100g，滴加2h，升温至50℃，保温3h，加入285g软水搅拌稀释，静置2h分层，分出下层三氯甲烷层，再用50g三氯甲烷萃取水层，分出三氯甲烷层，合并有机层回收三氯甲烷，水层用25g浓硫酸酸化，用180g乙酸乙酯分三次萃取水层，每次60g，50℃减压蒸馏得到粗品。将粗品加入60g甲苯溶剂中，升温至100℃，保温两小时，缓慢降至常温，析出白色固体，抽滤，用90g石油醚浸泡洗涤，干燥称重。产量18.4g，含量98.8％，收率64.1％。完全满足客户需求。
由上述实施例可知优选工艺条件为：迈克尔加成反应中所述苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1：(15～30)，苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)，苯甲醛与片碱的摩尔比为1：(0.15～0.3)，液碱的浓度为20％～35％。所述滴加温度30℃～50℃，滴加时间为2h～4h，保温温度为30℃～60℃，保温时间为1～4h；后处理中苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1～1.6)，苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35～0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1～0.23)，苯甲醛与石油醚的摩尔比为1：(0.24～0.46)，苯甲醛与甲苯的摩尔比为1：(0.18～0.4)。所述保温温度为80℃～110℃，保温时间为0.5h～2.5h。乙酸乙酯回收率达60％～85％,石油醚回收率达85％～95％,三氯甲烷回收率达50％～70％，甲苯可直接套用。
Claims (8)
1.一种扁桃酸的制备方法，其特征在于，将苯甲醛、苄基三乙基氯化铵加入三氯甲烷溶剂中，一定温度下滴加一定浓度的液碱，滴加完毕保温数小时，待苯甲醛含量低于10wt％即可结束反应，后处理后得到所述的目标产物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括如下步骤：反应结束后加入软水进行稀释，搅拌后静置分层，三氯甲烷层留置回收溶剂，水层先用三氯甲烷萃取一次，合并三氯甲烷，水层再用硫酸酸化至强酸性，用一定量的乙酸乙酯萃取水层三次，将乙酸乙酯层减压蒸馏得到粗品，三氯甲烷层减压蒸馏回收氯仿；将粗品扁桃酸加入甲苯溶剂中，升温待粗品全部溶解保温数小时，缓慢降温析出白色固体，抽滤，用石油醚洗涤，干燥。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲醛与苄基三乙基氯化铵的摩尔比为1：(15～30)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲醛与三氯甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲醛与碱的摩尔比为1：(0.15～0.3)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，液碱的浓度为20％～35wt％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述滴加温度30℃～50℃，滴加时间为2h～4h，保温温度为30℃～60℃，保温时间为1～4h。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，后处理中，苯甲醛与浓硫酸的摩尔比为1:(1～1.6)，苯甲醛与萃取所用的三氯甲烷的摩尔比为1:(0.35～0.6),苯甲醛与乙酸乙酯的摩尔比为1:(0.1～0.23)，苯甲醛与石油醚的摩尔比为1：(0.24～0.46)，苯甲醛与甲苯的摩尔比为1：(0.18～0.4)，所述保温温度为80℃～110℃，保温时间为0.5h～2.5h。
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| EP0987245A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Gerard Kessels S.A. | A method of preparing 2- and 4-hydroxymandelic acid |
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