CN101979383A - 一种盐酸羟苄唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种盐酸羟苄唑的合成方法。以苯甲醛为起始原料，经与氯仿在氢氧化钠作用下相转催化合成α-苯羟乙酸，后者再与邻苯二胺缩合、精制、成盐得到盐酸羟苄唑，总收率：36％。本发明经多次生产的结果证明：工艺稳定可靠，合成的原料与现有的成品对照，外观、质量较优，而成本仅为市场价的1/5，即原料价从1.5万元/kg降至3000元/kg，从而增强了该产品在市场上的竞争能力，取得显著的经济效益。

Description

一种盐酸羟苄唑的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种盐酸羟苄唑的合成方法。
背景技术
盐酸羟苄唑(I)，化学名为2-(α-羟基苄基)苯骈咪唑盐酸盐，外观为白色或类白色晶性粉末，无臭。味微苦，水溶液性呈酸性，易溶于乙醇，略溶于水，在氯仿或丙酮中几乎不溶，熔点应为196～202℃，熔融同时分解。分子式：C14H12N2O·HCl，分子量：260.71，其分子结构式为
Figure BSA00000284932600011
盐酸羟苄唑是治疗流行性出血性结膜炎的有效新药，它对其他病毒性结膜炎、角膜炎和细菌性结膜炎亦有疗效，属国内首创，国外尚未报道的药物。它能选择性抑制被感染细胞的微小RNA病毒聚合酶，药物浓度为10μg/ml能抑制急性流行性出血性结、角膜炎(俗称“红眼病”)病毒(属微小RNA病毒)。作用机制是在感染细胞内抑制病毒配码的依赖RNA的RNA聚合酶，使病毒RNA合成受阻，从而发挥抑制病毒作用。
自八十年代末盐酸羟苄唑投放市场以来，由于其确切的疗效，深受患者欢迎。关于其合成方法国内尚无报道。并且原料价格昂贵，来源困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸羟苄唑的合成方法。
1990年我厂对该原料的合成工艺进行了研究，并设计了以苯甲醛为起始原料的合成路线。并对各步反应进行了探讨，找到了较佳的反应条件，经多次生产的结果证明：工艺稳定可靠，合成的原料与省外对照，外观、质量较优。
本发明的盐酸羟苄唑生产方法如下：
原料：
苯甲醛(≥95％)     100～336g     甲苯              80～200ml
氯仿               65～240ml     38％浓盐酸溶液    26～32ml
氢氧化钠           120～240g     乙二醇            50～130ml
邻苯二胺(≥98％)   100～250g     28％浓氨水        5～15ml
苄基三乙氯化铵     0.8～3.6g     70％异丙醇        64～192ml
乙酸乙酯           145～440ml    丙酮              150～450ml
98％硫酸           1～10ml       异丙醇            320～960ml
乙醚               156～468ml
生产工艺：
本发明以苯甲醛为起始原料、经与氯仿在氢氧化钠作用下相转催化合成α-苯羟乙酸，后者再与邻苯二胺缩合、精制成盐，得到盐酸羟苄唑，合成路线为：
Figure BSA00000284932600021
1、α-苯羟乙酸的制备：在反应釜中将苯甲醛、苄基三乙氯化铵混合后加入氯仿，加热并搅拌，在回流条件下加入氢氧化钠溶液，使温度保持在56±2℃下搅拌2hr后冷却反应液，静置分去下层油状物，水层用乙酸乙酯洗涤，分出水层用硫酸溶液调节pH＝2.5，再用乙醚萃取，蒸去溶媒，残留物用甲苯重结晶，抽滤干燥得白色粉状产物，即为α-苯羟乙酸。
2、羟苄唑的制备：在反应釜中加入邻苯二胺、4mol盐酸溶液、乙二醇、α-苯羟乙酸、加热回流2.5hr，反应温度110℃。反应结束后冷却反应液，加6mol氨水中和至pH＝9，抽滤得粗品，再用70％异丙醇重结晶，抽滤减压干燥得白色片状结晶，即为羟苄唑。
3、成盐：取精致的羟苄唑加入反应釜中，再加入丙酮和异丙醇，加热回流溶解，通入干燥的氯化氢气体直至反应液pH＝3，抽滤、干燥得白色颗粒。
4、粉碎：使用“粉碎机”把盐酸羟苄唑粉碎成细粉(筛目：80目)。
5、半成品取样检验，合格后按所需规格进行内分装、外包装。
本发明经多次生产的结果证明：工艺稳定可靠，合成的原料与现有的成品对照，外观、质量较优，而成本仅为市场价的1/5，即原料价从1.5万元/kg降至3000元/kg(仅此一项，直接使我厂的羟苄唑滴眼液成本降低了30％)，从而增强了该产品在市场上的竞争能力，取得显著的经济效益。具有原料易得，易于合成，收率稳定等特点。
附图说明
图1是本发明的生产工艺流程图。
具体实施方式
实施例1：
本发明的盐酸羟苄唑生产方法如下：
原料：
苯甲醛(≥95％)      100g       甲苯            80ml
氯仿                65ml       38％浓盐酸溶液  26ml
氢氧化钠            120g       乙二醇          50ml
邻苯二胺(≥98％)    100g       28％浓氨水      5ml
苄基三乙氯化铵      0.8g       70％异丙醇      64ml
乙酸乙酯            145ml      丙酮            150ml
98％硫酸            1ml        异丙醇          320ml
乙醚                156ml
合成方法：(如图1所示)
1、α-苯羟乙酸的制备：在反应釜中将苯甲醛、苄基三乙氯化铵混合后加入氯仿，加热并搅拌，在回流条件下加入氢氧化钠溶液，使温度保持在56±2℃下搅拌2hr后冷却反应液，静置分去下层油状物，水层用乙酸乙酯洗涤，分出水层用硫酸溶液调节pH＝2.5，再用乙醚萃取，蒸去溶媒，残留物用甲苯重结晶，抽滤干燥得白色粉状产物，即为α-苯羟乙酸。
2、羟苄唑的制备：在反应釜中加入邻苯二胺、4mol盐酸溶液、乙二醇、α-苯羟乙酸、加热回流2.5hr，反应温度110℃。反应结束后冷却反应液，加6mol氨水中和至pH＝9，抽滤得粗品，再用70％异丙醇重结晶，抽滤减压干燥得白色片状结晶，即为羟苄唑。
3、成盐：取精致的羟苄唑加入反应釜中，再加入丙酮和异丙醇，加热回流溶解，通入干燥的氯化氢气体直至反应液pH＝3，抽滤、干燥得白色颗粒。
4、粉碎、混合：使用“粉碎机”把盐酸羟苄唑粉碎成细粉(筛目：80目)，细粉投入混合机内，旋转混合10分钟。
5、半成品取样检验，合格后按所需规格进行内分装、外包装。
实施例2：
原料：
苯甲醛(≥95％)    290g    甲苯            100ml
氯仿              80ml    38％浓盐酸溶液  30ml
氢氧化钠          170g    乙二醇          90ml
邻苯二胺(≥98％)  135g    28％浓氨水      10ml
苄基三乙氯化铵    2.3g    70％异丙醇      96ml
乙酸乙酯          300ml   丙酮            280ml
98％硫酸          5ml     异丙醇          650ml
乙醚              320ml
合成方法与实施例1相同。
实施例3：
原料：
苯甲醛(≥95％)    336g    甲苯              200ml
氯仿              240ml   38％浓盐酸溶液    32ml
氢氧化钠          240g    乙二醇            130ml
邻苯二胺(≥98％)  250g    28％浓氨水        15ml
苄基三乙氯化铵    3.6g    70％异丙醇        192ml
乙酸乙酯          440     丙酮              450ml
98％硫酸          10ml    异丙醇            960ml
乙醚              468ml
合成方法与实施例1相同。

Claims (1)

1.一种盐酸羟苄唑的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：
1)α-苯羟乙酸的制备：在反应釜中将苯甲醛100～336g、苄基三乙氯化铵0.8～3.6g混合后加入氯仿，加热并搅拌，在回流条件下加入氢氧化钠120～240g制成的溶液，使温度保持在56±2℃下搅拌2hr后冷却反应液，静置分去下层油状物，水层用乙酸乙酯145～440ml洗涤，分出水层用1～10ml硫酸溶液调节pH＝2.5，再用156～468ml乙醚萃取，蒸去溶媒，残留物用80～200ml甲苯重结晶，抽滤干燥得白色粉状产物，即为α-苯羟乙酸；
2)羟苄唑的制备：在反应釜中加入邻苯二胺100～250g、38％浓盐酸溶液26～32ml、乙二醇50～130ml、α-苯羟乙酸160～420g、加热回流2.5hr，反应温度110℃，反应结束后冷却反应液，加28％浓氨水5～15ml中和至pH＝9，抽滤得粗品，再用70％异丙醇64～192ml重结晶，抽滤减压干燥得白色片状结晶，即为羟苄唑；
3)成盐：取精致的羟苄唑加入反应釜中，再加入150～450ml丙酮和320～960ml异丙醇，加热回流溶解，通入干燥的氯化氢气体直至反应液pH＝3，抽滤、干燥得白色颗粒盐酸羟苄唑；
4)粉碎：把盐酸羟苄唑粉碎成细粉，得盐酸羟苄唑成品。
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