CN105315262A - 吲哚-3-羧酸苯并咪唑-2-甲酯衍生物及其合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法，以吲哚-3-甲酸及其衍生物和2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物为原料，在脱水缩合剂和催化剂存在下，在室温条件下脱水生成酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物，其化学结构如下。？式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以是—H，—F，—Cl，—Br，—CF3，—CCl3，—CN，—N(CH3)2，—N(C2H5)2，—NO2，—SO3H，—CH2CH3，—CH3，—OH，—OCH3，—NH2，—NHCH3，—COCH3，—COOH，—COOCH3，—CONH2，CONHCH3。？该方法原料易得，操作简单，反应条件温和、产率高且易于纯化。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及到吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法，以吲哚-3-甲酸及其衍生物和2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物为原料在脱水缩合剂和催化剂的存在下，一步反应生成酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
背景技术：
吲哚类和苯并咪唑类衍生物是杂环化合物中重要的两类，因其具有良好的生物活性、药理活性且易生物降解，使其在化学农药和医药的发展中占据了重要位置。此外，许多研究表明，含有吲哚和苯并咪唑结构片段的化合物具有良好的抗肿瘤活性，如吲哚衍生物多韦替尼和苯并咪唑衍生物莫特沙尼都是已经上市的有效的抗癌药物。有文献(SinghS,OjhaH,TiwariAK,etal.Design,synthesis,andinvitroantiproliferativeactivityofbenzimidazoleanaloguesforradiopharmaceuticalefficacy[J].CancerBiotherapyandRadiopharmaceuticals,2010,25(2):245-250.)报道合成了一类含吲哚-苯并咪唑衍生物的化合物具有抗肿瘤活性，但是，目前吲哚-苯并咪唑类化合物种类较少。酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物在国内外没有文献报道过，且以吲哚-3-甲酸及其衍生物和2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物为原料在脱水缩合剂和催化剂的存在下，一步反应生成酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物的合成方法简便易行，分离纯化简单。因此，酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物可能成为抗肿瘤的候选药物。
发明内容：
本发明提供了酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成方法。
本发明所涉及的化合物具有如下结构通式：
式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以是—H，—F，—Cl，—Br，—CF3，—CCl3，—CN，—N(CH3)2，—N(C2H5)2，—NO2，—SO3H，—CH2CH3，—CH3，—OH，—OCH3，—NH2，—NHCH3，—COCH3，—COOH，—COOCH3，—CONH2，CONHCH3。
本发明方法是以吲哚-3-甲酸及其衍生物和2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物在脱水缩合剂二环己基碳二亚胺和催化剂4-二甲氨基吡啶的存在下一步反应生成酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。
根据本发明，该系列化合物的制备方法如下：
具体实施方式：
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入0.81g吲哚-3-甲酸(5mmol)，室温条件下搅拌半小时后，加入0.75g(5mmol)2-羟甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量绿色沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.32g(1H-苯并咪唑-2-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率90.41％。
实施例2：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入0.81g吲哚-3-甲酸(5mmol)，室温条件下搅拌半小时后，加入0.98g(5mmol)2-羟甲基-6-硝基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量土黄色沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.50g(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率89.30％。
实施例3：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入1.20g5-溴吲哚-3-甲酸(5mmol)，室温条件下搅拌半小时后，加入0.75g(5mmol)2-羟甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量土黄色沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.59g(1H-苯并咪唑-2-基)甲基-5-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率85.95％。
实施例4：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入1.03g(5mmol)5-硝基吲哚-3-甲酸，室温条件下搅拌半小时后，加入0.75g(5mmol)2-羟甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.28g(1H-苯并咪唑-2-基)甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率76.19％。
实施例5：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入0.81g(5mmol)吲哚-3-甲酸，室温条件下搅拌半小时后，加入0.82g(5mmol)2-羟甲基-5-甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.24g(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率81.58％。
实施例6：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入1.20g5-溴吲哚-3-甲酸(5mmol)，室温条件下搅拌半小时后，加入0.82g(5mmol)2-羟甲基-5-甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量土黄色沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.48g(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-5-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率77.08％。
实施例7：在三口瓶中依次加入1.24g(6mmol)二环己基碳二亚胺、0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，然后加入25mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入0.96g5-甲氧基吲哚-3-甲酸(5mmol)，室温条件下搅拌半小时后，加入0.75g(5mmol)2-羟甲基苯并咪唑，然后在室温条件下搅拌8h，停止反应，过滤，旋蒸滤液，干燥，再将其溶于二氯甲烷中，室温条件下静置，直至析出大量沉淀，过滤，滤饼水洗，真空干燥得1.15g(1H-苯并咪唑-2-基)甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酯，产率71.43％。
Claims (6)
1.酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物及其合成，以吲哚-3-甲酸及其衍生物和2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物为原料，在脱水缩合剂和催化剂的存在下，在室温条件下脱水生成酯键连接的吲哚-苯并咪唑衍生物，反应通式如下所示：
。
2.根据权利要求1中方法所述，式中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以是—H，—F，—Cl，—Br，—CF3，—CCl3，—CN，—N(CH3)2，—N(C2H5)2，—NO2，—SO3H，—CH2CH3，—CH3，—OH，—OCH3，—NH2，—NHCH3，—COCH3，—COOH，—COOCH3，—CONH2，CONHCH3。
3.根据权利要求1中方法所述，反应中吲哚-3-甲酸及其衍生物与2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物的物料摩尔比为1：0.5至1：50；吲哚-3-甲酸及其衍生物与溶剂的质量比为1：1至1：100；吲哚-3-甲酸及其衍生物与缩合剂的物料摩尔比为1：1.1至1：50，吲哚-3-甲酸及其衍生物与催化剂的物料摩尔比为1：0.1至1：50。
4.根据权利要求1中方法所述，反应时间为6至20小时，反应温度为0至60℃。
5.根据权利要求1中方法所述，其特征在于，缩合剂为二环己基碳二亚胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求1中方法所述，其特征在于，加料顺序为：二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、吲哚-3-甲酸及其衍生物、2-羟甲基苯并咪唑及其衍生物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160210 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |