CN103804350B - 一种高纯度泊马度胺的制备方法 - Google Patents

一种高纯度泊马度胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种高纯度泊马度胺的制备方法。其以3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为傅酸剂，N,Nˊ-羰基二咪唑为缩合剂进行缩合反应，得到3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺；然后在钯碳催化剂催化下进行氢化反应，经重结晶得到高纯度泊马度胺。本发明总收率为62%，反应所用物料价格低廉、简单易得；第二步催化氢化在常压下进行，两步反应只用到打浆、蒸馏、抽滤等简单操作，此类操作是常规的生产操作；反应过程和后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；第一步反应后处理所得母液可以直接回收套用，后处理的三废量少，本操作适合工业化生产。

Description

一种高纯度泊马度胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种高纯度泊马度胺的制备方法。
背景技术
泊马度胺（Pomalidomide）是沙利度胺（Thalidomide）的衍生物，其与沙利度胺具体同样的稳定性，是迄今为止活性最强的免疫调节药物，可调节T细胞并抑制其增殖，通过激活自然杀伤细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，发挥免疫调节作用，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要影响老年人。根据美国国家癌症研究所提供的信息，每年大约有21700名美国人被诊断为多发性骨髓瘤，并且会导致10710人死于该种疾病。美国食品药品管理局（FDA）2013年2月8日批准Pomalyst（泊马度胺）用于其它癌症药物治疗后病情仍有进展的多发性骨髓瘤患者的治疗。
泊马度胺化学名为3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，结构式为：
目前已报道的泊马度胺制备方法如下：
专利EP1907373（CN101253163）中公开了多种制备泊马度胺的方法，主要包括：
以2-硝基邻苯二甲酸为原料，先制备邻苯二甲酸酐，再与谷氨酰胺缩合得5-氨基-2-（3-硝基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸，经催化氢化和分子内关环得到泊马度胺，该路线从3-硝基邻苯二甲酸酐起三步总收率60%，催化氢化在压力40～50Psi下进行，反应压力较高，安全性较差，同时操作过程复杂，不利于工业化生产。
该专利还报道了以3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐和3-氨基戊二酰亚胺盐酸盐为原料进行缩合，收率为84%，由于两种原料的活性基团均较多，发生副反应的几率较大，放大过程难于控制，同时原料3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐市场供应较少，难以工业化生产。
多个专利（WO2003014315，WO2012149299，WO2006081251，US7629360等）及文献均报道了以3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐为原料，通过缩合，还原制备泊马度胺，缩合反应一般以醋酸为溶剂，还原反应以Pd/C为催化剂，在压力40～60Psi下进行氢化反应，反应压力较高，安全性较差。
专利CN103497174中报道了在常压下进行还原反应，在反应过程中使用Raney-Ni为催化剂，由于Raney-Ni接触空气后极易燃烧，所以此工艺路线存在很大的安全风险，难以实现工业化生产。
G.W.Muller等（Bioorg.Med.Chem.Lett.,9,1625）采用醋酸为溶剂，在回流条件下进行缩合反应，然后以丙酮为溶剂，Pd/C为催化剂进行氢化反应，由于丙酮与还原所生成的胺基发生还原氨化副反应，还原步骤收率仅有15%。
唐玫等（中国医药工业杂志，2009，10，721）采用四氢呋喃为溶剂进行缩合反应，后经铁粉还原得到泊马度胺，缩合反应由于原料反应不完全及四氢呋喃中溶解大量产品导致收率仅有54%，并且所得缩合产品中含有大量未反应完全的中间态，质量较差；在工业生产中铁粉还原过程放热剧烈难于控制，并产生大量铁泥及废水，处理成本较高，存在较大的环境安全隐患。
吴刚等（中国药物化学杂志，2013，2，108）以醋酸钠为碱，在乙酸中进行缩合，后经Pd/C-甲酸铵体系常温常压下还原得到泊马度胺，两步总收率49.8%。泊马度胺为活性药物成分，制药工业对其纯度及杂质含量要求较高，此报道未提及中间体及产品纯度，无法满足制药工业的要求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、安全性好、对环境友好，所得产品纯度高，并且适合工业化生产的高纯度泊马度胺的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的高纯度泊马度胺的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
（1）以甲苯为溶剂，三乙胺为傅酸剂，将作为原料的3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐加热回流分水，然后加入缩合剂N,N'-羰基二咪唑继续进行缩合反应生成3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺；
（2）在有机溶剂中，将上述3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺在常压下催化氢化，然后经重结晶得到高纯度的泊马度胺；
合成路线如下所示：
所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1：1.05。
所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1：1.2～1.5。
所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1：0.3～0.5，加入N,N'-羰基二咪唑的温度为20～25℃。
所述的步骤（2）中的催化剂为10%钯碳，有机溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为60～65℃。
本发明总收率为62%，反应所用的物料：3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、甲苯、N,N'-羰基二咪唑等价格低廉、简单易得；第二步催化氢化在常压下进行，两步反应只用到打浆、蒸馏、抽滤等简单操作，此类操作是常规的生产操作；反应过程和后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；第一步反应后处理所得母液可以直接回收套用，后处理的三废量少，本操作适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的高纯度泊马度胺的制备方法进行详细说明。
实施例1：
在一个带有机械搅拌器、温度计和分水器的500mL四口瓶中加入24.0g（0.124mol，1.0eq）3-硝基邻苯二甲酸酐、21.5g（0.130mol，1.05eq）3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和作为溶剂的240mL甲苯，搅拌形成悬浊液，然后加入15.0g（0.148mol，1.2eq）三乙胺，缓慢升温至回流分水，反应液变为紫色悬浊液，继续回流分水8小时，HPLC中控：待原料3-硝基邻苯二甲酸酐含量<0.5%，反应液温度降至20～25℃时，向反应瓶中加入6.0gN,N'-羰基二咪唑（0.037mol，0.3eq），缓慢升温至回流搅拌2小时，HPLC中控：待中间态含量<0.5%，反应液降温至20～25℃时，抽滤，母液保留套用，滤饼转入另一250mL反应瓶中，加入60mL甲醇和60mL水的混合物打浆2小时，抽滤，所得浅紫色固体湿品重48.2g，可直接用于下一步反应，按干燥品计算3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺为31.7g，收率84.2%，熔点：278.0～282.0℃（DSC），通过HPLC测定的产品纯度为98.35%，其中HPLC使用WatersXTerraMSC18柱（4.6*150mm、微粒大小=3.5微米、UV波长=210nm，中间态保留时间＝7.0分钟，产品保留时间=12.1分钟）以及用0.1%（v/v）磷酸水溶液和乙腈作为流动相梯度洗脱，流速为1.0毫升/分钟。产品用1HNMR表征，呈现下述化学位移：(DMSO-d6)δ:11.122(s,1H),8.342(d,J=8.1Hz,1H),8.229(d,J=7.2Hz,1H),8.122(t,J=7.8Hz,1H),5.215(dd,J=12.6,5.4Hz,1H),2.946-2.825(m,1H),2.631-2.571(m,2H),2.093-1.981(m,1H);MS(ESI)(m/z):274.4[M+H]+。
在一个带有机械搅拌器、温度计和通气装置的500mL四口瓶中加入31.7g（湿品48.2g，0.105mol，1.0eq）3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺、1.6g10%钯碳和作为溶剂的395mL1,4-二氧六环，搅拌形成悬浊液后氢气鼓泡，鼓泡速度1次/秒，升温至反应液温度60～65℃，继续搅拌6小时，HPLC中控：待原料和中间态含量均<0.5%，反应液温度降至30～35℃时，抽滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入158mL乙酸乙酯，搅拌2小时后抽滤，滤饼转移至另一500mL反应瓶中，加入158mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至55～60℃搅拌，在55～60℃下滴加316mL纯化水，升温至70～75℃搅拌2小时，降温至液温30～35℃，抽滤，湿品转至真空干燥箱50～55℃干燥，得3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺22.7g，浅黄色粉末状固体，收率79.5%，熔点：315.0～318.0℃（DSC），通过HPLC测定的产品纯度为99.73%，单杂<0.10%，其中HPLC使用WatersXTerraMSC18柱（4.6*150mm、微粒大小=3.5微米、UV波长=230nm，还原中间态保留时间=10.1，产品保留时间=11.5分钟）以及用0.1%（v/v）磷酸水溶液和乙腈作为流动相梯度洗脱，流速为1.0毫升/分钟。产品用1HNMR表征，呈现下述化学位移：(DMSO-d6)δ:11.042(s1H),7.476(t,J=7.8Hz,1H),7.016(t,J=6.6Hz,2H),6.491(s,2H),5.063(dd,J=12.6,5.1Hz,1H),2.939-2.726(m,1H),2.610-2.496(m,2H),2.038-2.000(m,1H);MS(ESI)(m/z):304.1[M+H]+。
实施例2：
在一个带有机械搅拌器、温度计和分水器的500mL四口瓶中加入24.0g（0.124mol，1.0eq）3-硝基邻苯二甲酸酐、21.5g（0.130mol，1.05eq）3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和作为溶剂的240mL甲苯，搅拌形成悬浊液，然后加入15.0g（0.148mol，1.2eq）三乙胺，缓慢升温至回流分水，反应液变为紫色悬浊液，继续回流分水8小时，HPLC中控：待原料3-硝基邻苯二甲酸酐含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，向反应瓶中加入10.0gN,N'-羰基二咪唑（0.062mol，0.5eq），缓慢升温至回流搅拌2小时，HPLC中控：待中间态含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼转入另一250mL反应瓶中，加入60mL甲醇和60mL水的混合物打浆2小时，抽滤，湿品重53.1g，按干燥品计算3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺为32.5g，收率86.2%，纯度97.11%（HPLC）。
在一个带有机械搅拌器、温度计和通气装置的500mL四口瓶中加入32.5g（湿品53.1g，0.107mol，1.0eq）3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺、1.7g10%钯碳和作为溶剂的405mL1,4-二氧六环，搅拌形成悬浊液后氢气鼓泡，鼓泡速度1次/秒，升温至反应液温度60～65℃，继续搅拌6小时，HPLC中控：待原料和中间态含量均<0.5%，反应液温度降至30～35℃时，抽滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入163mL乙酸乙酯，搅拌2小时后抽滤，滤饼转至另一500mL反应瓶中，加入163mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至55～60℃搅拌，在55～60℃下滴加326mL纯化水，升温至70～75℃搅拌2小时，降温至液温30～35℃，抽滤，湿品转至真空干燥箱50～55℃干燥，得3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺22.0g，收率75.0%，纯度99.60%（HPLC），单杂<0.10%。
实施例3：
在一个带有机械搅拌器、温度计和分水器的500mL四口瓶中加入24.0g（0.124mol，1.0eq）3-硝基邻苯二甲酸酐、21.5g（0.130mol，1.05eq）3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和作为溶剂的240mL甲苯，搅拌形成悬浊液，然后加入18.8g（0.186mol，1.5eq）三乙胺，缓慢升温至回流分水，反应液变为紫色悬浊液，继续回流分水8小时，HPLC中控：待原料3-硝基邻苯二甲酸酐含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，向反应瓶中加入10.0gN,N'-羰基二咪唑（0.062mol，0.5eq），缓慢升温至回流搅拌2小时，HPLC中控：待中间态含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼转入另一250mL反应瓶中，加入60mL甲醇和60mL水的混合物打浆2小时，抽滤，湿品重45.6g，按干燥品计算3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺为29.8g，收率79.2%，纯度97.35%（HPLC）。
在一个带有机械搅拌器、温度计和通气装置的500mL四口瓶中加入29.8g（湿品45.6g，0.098mol，1.0eq）3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺、1.5g10%钯碳和作为溶剂的373mL1,4-二氧六环，搅拌形成悬浊液后氢气鼓泡，鼓泡速度1次/秒，升温至反应液温度60～65℃，继续搅拌6小时，HPLC中控：待原料和中间态含量均<0.5%，反应液温度降至30～35℃，抽滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入149mL乙酸乙酯，搅拌2小时后抽滤，滤饼转至另一500mL的反应瓶中，加入149mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至55～60℃搅拌，在55～60℃下滴加298mL纯化水，升温至70～75℃搅拌2小时，降温至液温30～35℃，抽滤，湿品转至真空干燥箱50～55℃干燥，得3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺20.5g，收率76.3%，纯度99.54%（HPLC），单杂<0.10%。
实施例4：
在一个带有机械搅拌器、温度计和分水器的250mL四口瓶中加入12.0g（0.062mol，1.0eq）3-硝基邻苯二甲酸酐、10.7g（0.065mol，1.05eq）3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和作为溶剂的120mL甲苯（实例1母液回收），搅拌形成悬浊液，然后加入7.5g（0.072mol，1.2eq）三乙胺，缓慢升温至回流分水，反应液变为紫色悬浊液，继续回流分水8小时，HPLC中控：待原料3-硝基邻苯二甲酸酐含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，向反应瓶中加入3.0gN,N'-羰基二咪唑（0.019mol，0.3eq），缓慢升温至回流搅拌2小时，HPLC中控：待中间态含量<0.5%，反应液温度降至15～25℃时，抽滤，滤饼转入另一100mL反应瓶中，加入30mL甲醇和30mL水的混合物打浆2小时，抽滤，湿品重29.6g，按干燥品计算3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺为16.6g，收率88.3%，纯度96.42%（HPLC）。
在一个带有机械搅拌器、温度计和通气装置的250mL四口瓶中加入16.6g（湿品29.6g，0.055mol，1.0eq）3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺、0.9g10%钯碳和作为溶剂的208mL1,4-二氧六环，搅拌形成悬浊液后氢气鼓泡，鼓泡速度1次/秒，升温至反应液温度60～65℃，继续搅拌6小时，HPLC中控：待原料和中间态含量均<0.5%，反应液温度降至30～35℃时，抽滤，滤液减压浓缩，向残余物中加入83mL乙酸乙酯，搅拌2小时后抽滤，滤饼转至500mL的反应瓶中，加入83mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至55～60℃搅拌，在55～60℃下滴加166mL纯化水，升温至70～75℃搅拌2小时，降温至液温30～35℃，抽滤，湿品转至真空干燥箱50～55℃干燥，得3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺10.9g，收率73.1%，纯度99.65%（HPLC），单杂<0.10%。

Claims (5)

1.一种高纯度泊马度胺的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
（1）以甲苯为溶剂，三乙胺为傅酸剂，将作为原料的3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐加热回流分水，然后加入缩合剂N,N'-羰基二咪唑继续进行缩合反应生成3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺；
（2）在有机溶剂中，将上述3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺在常压下催化氢化，然后经重结晶得到高纯度的泊马度胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1：1.05。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1：1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1：0.3～0.5，加入N,N'-羰基二咪唑的温度为20～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的催化剂为10%钯碳，有机溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为60～65℃。
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Denomination of invention: Method for preparing high-purity pomalidomide

Effective date of registration: 20160615

Granted publication date: 20160413

Pledgee: Qianhai Shenzhen stone commercial factoring Co., Ltd.

Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd.

Registration number: 2016990000504

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