CN103497174A - 泊利度胺的制备和精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备泊利度胺(pomalidomide,3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺)的方法,包括缩合反应、催化氢化、精制等步骤,该工艺路线新颖,步骤短,反应收率高,产品纯度好,具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,具体是一种泊利度胺的制备和精制方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiplemgeloma , MM )是一种难治愈的恶性B细胞疾病,患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用,其起因于骨髓中的浆细胞,属血癌的一种,主要发病于中老年人群。泊利度胺(Pomalidomide)是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂,于2013 年2月获美国 FDA批准上市,商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物,泊利度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞,抑制癌细胞的生长。
泊利度胺化学名为3-氨基-N-( 2,6-二氧代-3-哌啶基) -邻苯二甲酰亚胺,是沙利度胺的新一代衍生物,其化学性质比沙利度胺更稳定,具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用,比沙利度胺临床应用更安全,不良反应更小。
泊利度胺的结构式为:
泊利度胺的制备文献报道有多条途径,Muller GW等(EP20060786385)以3-硝基邻苯二甲酸为原料,先制备邻苯二甲酸酐,然后与谷氨酰胺缩合得5- 氨基-2-( 3- 硝基邻苯二甲酰亚胺基) -5- 氧代戊酸,还原得5- 氨基-2-( 3- 氨基邻苯二甲酰亚胺基) -5-氧代戊酸,最后经分子内环合得泊利度胺。该路线使用叔丁醇钾等强碱性试剂,分子内环合反应较为困难,产物未经精制,总收率偏低。
唐玫等(中国医药工业杂志, 2009, 40, 721)用N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺为原料,采用EDC和HOBt为缩合剂,得到(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯,然后经脱Boc,再与3-硝基-邻苯二甲酸酐在碱性条件下缩合,最后经铁粉还原得到泊利度胺,其中碱性缩合和还原的收率分别为54%和67%,其中EDC价格昂贵,铁粉还原易产生铁泥等三废,不适于工业化生产。
吴刚等(中国药物化学杂志,2013, 4,108)采用相同的原料,将CDI替代EDC和HOBt制得( 2,6-二氧代-3-哌啶基) 氨基甲酸叔丁酯,然后用HCl/EtOAc脱去Boc,然后以醋酸钠为碱,在乙酸中与3-硝基-邻苯二甲酸酐缩合,最后经Pd/C甲酸铵体系还原得到泊利度胺。最后一步使用甲酸铵,须经DMSO溶解处理,操作较为繁杂。
发明内容
为了解决现有泊利度胺制备操作繁杂,收率较低,终产品纯度不高的缺点,本发明提供一种新的制备方法,该制备工艺简便,产品纯度和收率均较高,适合工业化生产。
本发明的反应式为:
一种泊利度胺的制备和精制方法,其特征在于包括以下步骤:
1) 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应,制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;
2) 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品;
3) 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制,制得高纯度泊利度胺。
所述的方法,其特征在于步骤1)中,所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液,有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
所述的方法,其特征在于步骤2)中,以Raney Ni为催化剂,溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物,在室温、1个大气压下进行催化氢化。
所述的方法,其特征在于步骤3)中,将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热回流半小时,趁热抽滤,所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
所述的方法,其特征在于步骤1)至步骤3)中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
本发明工艺路线新颖,工艺条件合理,反应步骤短,操作简单,反应收率高,三废少,具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
实施例1:
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g),α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g),乙腈(50ml),乙酸(10ml)投入反应瓶中,升温回流4小时,冷却至室温,回收溶剂,加入50ml水,析出白色固体,抽滤,固体用水洗涤,减压干燥,得到16.7g,收率83%, 熔点> 200℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.17( s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H ), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H)。
实施例2:
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g), α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 二氧六环 (50ml),甲酸(20ml)投入反应瓶中,升温回流4小时,冷却至室温,回收溶剂,加入50ml水,析出白色固体,抽滤,固体用水洗涤,减压干燥,得到17.8g,收率85%,熔点> 200℃;。
实施例3:
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g), α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 甲苯 (60ml),对甲苯磺酸(10g)投入反应瓶中,升温回流8小时,冷却至室温,回收溶剂,加入150ml水,析出白色固体,抽滤,固体用水洗涤,减压干燥,得到18.8g,收率93.5%,熔点> 200℃。
实施例4:
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g),乙醇400 mL,THF 400mL投入氢化釜中,加入Raney Ni 1.5g,抽真空通氢气置换3次,室温下常压氢化反应8小时,抽滤除去催化剂,回收溶剂,得到黄色固体。加入50 mL 甲醇和50mLTHF的混合溶剂,回流搅拌半小时,趁热抽滤,得到黄色粉末12.5克,收率92.6%;熔点>200℃,(DMSO-d6)δ: 11.1(s, 1H), 7.49(dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.03(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.07 (dd, 1H, J = 13.0, 5.5 Hz), 2.92-2.85(m, 1H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.04-1.99(m, 1H); HPLC 含量 99.3%;LC-MS(ESI)(m/z): 296 [M+Na]+。
实施例5
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g),丙酮400 mL,THF 400 mL投入氢化釜中,加入Raney Ni 1.5g,抽真空通氢气置换3次,室温下常压氢化反应8小时,抽滤除去催化剂,回收溶剂,得到黄色固体。加入50 mL 异丙醇和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂,回流搅拌半小时,趁热抽滤,得到黄色粉末12.6克,收率93.3%,理化性质同实施例4所得化合物,HPLC 含量 99.2%。
实施例6
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g),DMF 400 mL,THF 400 mL投入氢化釜中,加入Raney Ni 1.5g,抽真空通氢气置换3次,室温下常压氢化反应8小时,抽滤除去催化剂,回收溶剂,得到黄色固体。加入50 mL 乙腈和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂,回流搅拌半小时,趁热抽滤,得到黄色粉末12.3克,收率91.1%,HPLC 含量 99.5%。
实施例7
将氢化溶剂替换为DMF和二氧六环,其他同实施例6,获得泊利度胺12.4克,收率91.8%,HPLC含量为99.5%。
实施例8
将氢化溶剂替换为丙酮和二氧六环,其他同实施例5,获得泊利度胺12.5克,收率92.5%,HPLC含量为99.3%。
实施例9
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g),乙醇400 mL,THF 400mL投入氢化釜中,加入Raney Ni 1.5g,抽真空通氢气置换3次,室温下常压氢化反应8小时,抽滤除去催化剂,回收溶剂,得到黄色固体。加入10mLDMSO和80mL水的混合溶剂,回流搅拌半小时,趁热抽滤,得到黄色粉末12.7克,收率94.0%,HPLC含量为99.4%。
实施例10
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g),丙酮400 mL,THF 400 mL投入氢化釜中,加入Raney Ni 1.5g,抽真空通氢气置换3次,室温下常压氢化反应8小时,抽滤除去催化剂,回收溶剂,得到黄色固体。加入10 mL DMF和70 mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂,回流搅拌半小时,趁热抽滤,得到黄色粉末12.5克,收率92.5 %,HPLC含量 99.5%;
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种泊利度胺的制备和精制方法,其特征在于包括以下步骤:
1) 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应,制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;
2) 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品;
3) 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制,制得高纯度泊利度胺。
2. 如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)中,所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液,有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)中,以Raney Ni为催化剂,溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物,在室温、1个大气压下进行催化氢化。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)中,将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热处理,所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)至步骤3)中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
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