CN103497174A - 泊利度胺的制备和精制方法 - Google Patents
泊利度胺的制备和精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103497174A CN103497174A CN201310321789.6A CN201310321789A CN103497174A CN 103497174 A CN103497174 A CN 103497174A CN 201310321789 A CN201310321789 A CN 201310321789A CN 103497174 A CN103497174 A CN 103497174A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- solvent
- sharp degree
- degree amine
- thf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 title abstract description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 3-nitrophthalic acid acid anhydride Chemical class 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004845 hydriding Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- NSEVIVKAZHFLBF-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCC(=O)N1 NSEVIVKAZHFLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ZQRLBDIQWNJBTF-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1C2C(C(=O)OC2=O)C=CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1C2C(C(=O)OC2=O)C=CC1 ZQRLBDIQWNJBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备泊利度胺（pomalidomide，3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺）的方法，包括缩合反应、催化氢化、精制等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，产品纯度好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体是一种泊利度胺的制备和精制方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiplemgeloma , MM )是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用，其起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要发病于中老年人群。泊利度胺（Pomalidomide）是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2013 年2月获美国 FDA批准上市，商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物，泊利度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞，抑制癌细胞的生长。
泊利度胺化学名为3-氨基-N-( 2，6-二氧代-3-哌啶基) -邻苯二甲酰亚胺，是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，比沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小。
泊利度胺的结构式为：
泊利度胺的制备文献报道有多条途径，Muller GW等（EP20060786385）以3-硝基邻苯二甲酸为原料，先制备邻苯二甲酸酐，然后与谷氨酰胺缩合得5- 氨基-2-( 3- 硝基邻苯二甲酰亚胺基) -5- 氧代戊酸，还原得5- 氨基-2-( 3- 氨基邻苯二甲酰亚胺基) -5-氧代戊酸，最后经分子内环合得泊利度胺。该路线使用叔丁醇钾等强碱性试剂，分子内环合反应较为困难，产物未经精制，总收率偏低。
唐玫等(中国医药工业杂志, 2009, 40, 721)用N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺为原料，采用EDC和HOBt为缩合剂，得到(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯，然后经脱Boc，再与3-硝基-邻苯二甲酸酐在碱性条件下缩合，最后经铁粉还原得到泊利度胺，其中碱性缩合和还原的收率分别为54%和67%，其中EDC价格昂贵，铁粉还原易产生铁泥等三废，不适于工业化生产。
吴刚等（中国药物化学杂志，2013, 4，108）采用相同的原料，将CDI替代EDC和HOBt制得( 2,6-二氧代-3-哌啶基) 氨基甲酸叔丁酯，然后用HCl/EtOAc脱去Boc，然后以醋酸钠为碱，在乙酸中与3-硝基-邻苯二甲酸酐缩合，最后经Pd/C甲酸铵体系还原得到泊利度胺。最后一步使用甲酸铵，须经DMSO溶解处理，操作较为繁杂。
发明内容
为了解决现有泊利度胺制备操作繁杂，收率较低，终产品纯度不高的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。
本发明的反应式为：
一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤：
1） 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2） 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品；
3） 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。
所述的方法，其特征在于步骤1）中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
所述的方法，其特征在于步骤2）中，以Raney Ni为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、1个大气压下进行催化氢化。
所述的方法，其特征在于步骤3）中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热回流半小时，趁热抽滤，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤3）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
实施例1：
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)，α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g),乙腈(50ml)，乙酸(10ml)投入反应瓶中，升温回流4小时，冷却至室温，回收溶剂，加入50ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到16.7g，收率83%， 熔点> 200℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.17( s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H ), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H)。
实施例2：
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)， α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 二氧六环 (50ml)，甲酸(20ml)投入反应瓶中，升温回流4小时，冷却至室温，回收溶剂，加入50ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到17.8g，收率85%，熔点> 200℃;。
实施例3：
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)， α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 甲苯 (60ml)，对甲苯磺酸(10g)投入反应瓶中，升温回流8小时，冷却至室温，回收溶剂，加入150ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到18.8g，收率93.5%，熔点> 200℃。
实施例4：
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，乙醇400 mL，THF 400mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 甲醇和50mLTHF的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.5克，收率92.6%；熔点>200℃，(DMSO-d6)δ: 11.1(s, 1H), 7.49(dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.03(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.07 (dd, 1H, J = 13.0, 5.5 Hz), 2.92-2.85(m, 1H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.04-1.99(m, 1H); HPLC 含量 99.3%；LC-MS(ESI)(m/z): 296 [M+Na]+。
实施例5
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，丙酮400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 异丙醇和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.6克，收率93.3%，理化性质同实施例4所得化合物，HPLC 含量 99.2%。
实施例6
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，DMF 400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 乙腈和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.3克，收率91.1%，HPLC 含量 99.5%。
实施例7
将氢化溶剂替换为DMF和二氧六环，其他同实施例6，获得泊利度胺12.4克，收率91.8%，HPLC含量为99.5%。
实施例8
将氢化溶剂替换为丙酮和二氧六环，其他同实施例5，获得泊利度胺12.5克，收率92.5%，HPLC含量为99.3%。
实施例9
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，乙醇400 mL，THF 400mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入10mLDMSO和80mL水的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.7克，收率94.0%，HPLC含量为99.4%。
实施例10
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，丙酮400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入10 mL DMF和70 mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.5克，收率92.5 %，HPLC含量 99.5%；
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤：
1） 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2） 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品；
3） 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中，以Raney Ni为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、1个大气压下进行催化氢化。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热处理，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤3）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310321789.6A CN103497174B (zh) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | 泊利度胺的制备和精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310321789.6A CN103497174B (zh) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | 泊利度胺的制备和精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103497174A true CN103497174A (zh) | 2014-01-08 |
| CN103497174B CN103497174B (zh) | 2015-10-28 |
Family
ID=49862461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310321789.6A Active CN103497174B (zh) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | 泊利度胺的制备和精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103497174B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804350A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-05-21 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 |
| CN104910132A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 天津永生生物技术有限公司 | 一种泊马度胺及其中间体的制备方法 |
| CN104926786A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种3-硝基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法 |
| CN109678840A (zh) * | 2014-08-20 | 2019-04-26 | 河北菲尼斯生物技术有限公司 | 泊马度胺的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1239959A (zh) * | 1996-07-24 | 1999-12-29 | 赛尔金有限公司 | 取代的2－(2,6－二氧哌啶－3－基)－邻苯二甲酰亚胺和－1－氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法 |
| US20130143922A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Nigel H. Greig | Thio compounds |
-
2013
- 2013-07-29 CN CN201310321789.6A patent/CN103497174B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1239959A (zh) * | 1996-07-24 | 1999-12-29 | 赛尔金有限公司 | 取代的2－(2,6－二氧哌啶－3－基)－邻苯二甲酰亚胺和－1－氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法 |
| US20130143922A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Nigel H. Greig | Thio compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吴刚等: "抗肿瘤药 pomalidomide 的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》, vol. 23, no. 2, 30 April 2013 (2013-04-30) * |
| 谭川江等: "以骨架镍为催化剂由5-硝基苯并咪唑酮制备5-氨基苯并咪唑酮", 《精细化工》, vol. 24, no. 8, 31 August 2007 (2007-08-31) * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804350A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-05-21 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 |
| CN103804350B (zh) * | 2014-03-11 | 2016-04-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 |
| CN104910132A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 天津永生生物技术有限公司 | 一种泊马度胺及其中间体的制备方法 |
| CN104926786A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种3-硝基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法 |
| CN104926786B (zh) * | 2014-03-21 | 2017-07-28 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种3‑硝基‑n‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法 |
| CN109678840A (zh) * | 2014-08-20 | 2019-04-26 | 河北菲尼斯生物技术有限公司 | 泊马度胺的制备方法 |
| CN109678840B (zh) * | 2014-08-20 | 2023-12-01 | 河北菲尼斯生物技术有限公司 | 泊马度胺的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103497174B (zh) | 2015-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103497174B (zh) | 泊利度胺的制备和精制方法 | |
| US20170174625A1 (en) | Preparation method of nintedanib | |
| CN106279104B (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
| CN104860923B (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| WO2015103927A1 (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
| CN102964323A (zh) | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 | |
| CN109678840A (zh) | 泊马度胺的制备方法 | |
| CN102120732B (zh) | 高哌嗪及其衍生物的制备方法 | |
| CN106187890B (zh) | 一种利用钯-铜共催化合成吖啶酮衍生物的方法 | |
| CN114605381A (zh) | 一种泊马度胺的制备方法 | |
| CN103193763A (zh) | 一种来那度胺的新制备方法 | |
| Baucom et al. | Effective conversion of heteroaromatic ketones into primary amines via hydrogenation of intermediate ketoximes | |
| Majumdar et al. | Facile regioselective synthesis of functionalized heterocycle-tethered spiro compounds via an intramolecular electrophilic ipso-iodocyclization process | |
| Xu et al. | Study on a New Method for Synthesis of Mirabegron | |
| Amiri et al. | Synthesis of 3-Oxoisoindoline-1-carboxamides through Sequential Four-Component Ugi Reaction/Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen | |
| CN104177293A (zh) | 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法 | |
| CN103804350B (zh) | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 | |
| CN102796074B (zh) | 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法 | |
| CN104945345A (zh) | 手性吗啡啉类化合物及其制备方法,手性氨基酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115974746B (zh) | 一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法 | |
| CN102491954B (zh) | 利奈唑胺的制备方法 | |
| CN102924452B (zh) | 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法 | |
| CN109608368B (zh) | N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法 | |
| CN119241551A (zh) | 萘并二氮杂卓并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN105315287A (zh) | 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |