CN103497174A - 泊利度胺的制备和精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备泊利度胺（pomalidomide，3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺）的方法，包括缩合反应、催化氢化、精制等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，产品纯度好，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

泊利度胺的制备和精制方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体是一种泊利度胺的制备和精制方法。      
背景技术
多发性骨髓瘤(multiplemgeloma , MM )是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用，其起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要发病于中老年人群。泊利度胺（Pomalidomide）是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2013 年2月获美国 FDA批准上市，商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物，泊利度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞，抑制癌细胞的生长。 
泊利度胺化学名为3-氨基-N-( 2，6-二氧代-3-哌啶基) -邻苯二甲酰亚胺，是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，比沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小。 
泊利度胺的结构式为： 
    泊利度胺的制备文献报道有多条途径，Muller GW等（EP20060786385）以3-硝基邻苯二甲酸为原料，先制备邻苯二甲酸酐，然后与谷氨酰胺缩合得5- 氨基-2-( 3- 硝基邻苯二甲酰亚胺基) -5- 氧代戊酸，还原得5- 氨基-2-( 3- 氨基邻苯二甲酰亚胺基) -5-氧代戊酸，最后经分子内环合得泊利度胺。该路线使用叔丁醇钾等强碱性试剂，分子内环合反应较为困难，产物未经精制，总收率偏低。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE004
唐玫等(中国医药工业杂志, 2009, 40, 721)用N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺为原料，采用EDC和HOBt为缩合剂，得到(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯，然后经脱Boc，再与3-硝基-邻苯二甲酸酐在碱性条件下缩合，最后经铁粉还原得到泊利度胺，其中碱性缩合和还原的收率分别为54%和67%，其中EDC价格昂贵，铁粉还原易产生铁泥等三废，不适于工业化生产。  
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE006
吴刚等（中国药物化学杂志，2013, 4，108）采用相同的原料，将CDI替代EDC和HOBt制得( 2,6-二氧代-3-哌啶基) 氨基甲酸叔丁酯，然后用HCl/EtOAc脱去Boc，然后以醋酸钠为碱，在乙酸中与3-硝基-邻苯二甲酸酐缩合，最后经Pd/C甲酸铵体系还原得到泊利度胺。最后一步使用甲酸铵，须经DMSO溶解处理，操作较为繁杂。
发明内容
为了解决现有泊利度胺制备操作繁杂，收率较低，终产品纯度不高的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。 
本发明的反应式为： 
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE010
一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤：
1） 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2） 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品；
3） 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。
所述的方法，其特征在于步骤1）中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。 
所述的方法，其特征在于步骤2）中，以Raney Ni为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、1个大气压下进行催化氢化。 
所述的方法，其特征在于步骤3）中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热回流半小时，趁热抽滤，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。 
所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤3）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。 
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。 
具体实施方式
实施例1： 
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)，α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g),乙腈(50ml)，乙酸(10ml)投入反应瓶中，升温回流4小时，冷却至室温，回收溶剂，加入50ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到16.7g，收率83%， 熔点> 200℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.17( s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H ), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H)。
实施例2： 
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)， α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 二氧六环 (50ml)，甲酸(20ml)投入反应瓶中，升温回流4小时，冷却至室温，回收溶剂，加入50ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到17.8g，收率85%，熔点> 200℃;。
实施例3： 
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12.9g)， α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(11.0g), 甲苯 (60ml)，对甲苯磺酸(10g)投入反应瓶中，升温回流8小时，冷却至室温，回收溶剂，加入150ml水，析出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，减压干燥，得到18.8g，收率93.5%，熔点> 200℃。
实施例4： 
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，乙醇400 mL，THF 400mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 甲醇和50mLTHF的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.5克，收率92.6%；熔点>200℃，(DMSO-d6)δ: 11.1(s, 1H), 7.49(dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.03(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.07 (dd, 1H, J = 13.0, 5.5 Hz), 2.92-2.85(m, 1H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.04-1.99(m, 1H); HPLC 含量 99.3%；LC-MS(ESI)(m/z): 296 [M+Na]+。
实施例5 
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，丙酮400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 异丙醇和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.6克，收率93.3%，理化性质同实施例4所得化合物，HPLC 含量 99.2%。
实施例6 
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，DMF 400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入50 mL 乙腈和50 mL2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.3克，收率91.1%，HPLC 含量 99.5%。
实施例7 
将氢化溶剂替换为DMF和二氧六环，其他同实施例6，获得泊利度胺12.4克，收率91.8%，HPLC含量为99.5%。
实施例8 
将氢化溶剂替换为丙酮和二氧六环，其他同实施例5，获得泊利度胺12.5克，收率92.5%，HPLC含量为99.3%。
实施例9 
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，乙醇400 mL，THF 400mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入10mLDMSO和80mL水的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.7克，收率94.0%，HPLC含量为99.4%。
实施例10 
将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(15g)，丙酮400 mL，THF 400 mL投入氢化釜中，加入Raney Ni 1.5g，抽真空通氢气置换3次，室温下常压氢化反应8小时，抽滤除去催化剂，回收溶剂，得到黄色固体。加入10 mL DMF和70 mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂，回流搅拌半小时，趁热抽滤，得到黄色粉末12.5克，收率92.5 %，HPLC含量 99.5%；
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤：
1） 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2） 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品；
3） 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。
2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中，以Raney Ni为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、1个大气压下进行催化氢化。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热处理，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤3）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
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