CN102120732B - 高哌嗪及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)、4-哌啶酮盐酸盐水合物与胺基保护剂反应，制得胺基被保护的4-哌啶酮；(2)、胺基被保护的4-哌啶酮经肟化反应制得胺基被保护的4-哌啶酮肟；(3)、胺基被保护的4-哌啶酮肟经分子重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪；(4)、胺基被保护的5-羰基高哌嗪还原反应制得胺基被保护的高哌嗪。本发明以4-哌啶酮盐酸盐水合物为原料，经胺基保护、肟化、重排、还原、去保护制得高哌嗪，胺基被保护的高哌嗪在辅助剂存在下用硼氢化钠还原制得高哌嗪，避免常规方法制备工艺中使用的具有安全风险且成本较高的氢化锂铝。整个过程容易操控，各步反应条件温和，适合工业化规模生产，产率达75％，使用成本低廉的原料，有效降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是采用有机合成方法制备高哌嗪(或其衍生物)的方法。
背景技术
高哌嗪(homopiperazine)又名1，4-二氮环庚烷，分子式C5H12N2，相对分子质量100.16，白色至微黄色结晶；熔点42～45℃，沸点167℃，闪点64℃；易溶于水、乙醇、苯。仪器检测参数分别为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.71-2.66(m，8H，NCH2)，1.99(bs，2H，NH)，1.52(m，2H，CH2)ppm；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ51.4，47.8，33.3ppm。
高哌嗪及其衍生物是重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛。
1、高哌嗪作为医药中间体，可用以合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。西药以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，或用于合成的哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。如1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐，别名Fasudil，HA1077可以有效治疗慢性心绞病、白癜风、抑郁症、焦虑症、脑血管痉挛及脑血管痉挛引起的大脑局部缺血等症状。据ARMIGER H等人的报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。
2、高哌嗪由于分子中氨基上氢可被取代，可作为精细化工原料，广泛应用于抗氧剂、发泡剂、化妆品乳化剂、含能材料等；由高哌嗪生产的硝基化合物，几乎全部应用于含能材料的研究。(1)表面活性剂：高哌嗪分子中氨基上氢原子被长链烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作润湿剂、乳化剂、清洁剂、着色剂；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纤维可用作氧化着色剂，具有鲜明的色彩和高的牢固度性质，在染色中起重要的作用，特别是人类头发的染色；(2)合成树脂生产：含高哌嗪单体的聚合物具有许多独特的性能，如可提高产品的熔点并改善其溶解性。含有此种聚合物的树脂和合成纤维应用于多种特殊的领域中；(3)变色材料：含有氮杂冠醚结构单元的吲哚螺苯并吡喃则是一类新型的有机光致变色化合物，其在紫外光和可见光条件下能可逆地发生异构化，同时，冠醚部分选择性地络合特定的金属离子以后，在黑暗中也可以诱发其异构化。它们在功能上将是一类新型的光信息接受体，可用于光信息材料等。
高哌嗪的常规制法有以下三种方式：
1)、以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料该方法以葛德勒G-49A为催化剂，在氢气的加压下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间为1.5h，高哌嗪收率为32.4％。该工艺由于压力高，介质为易爆气体，操作不易控制，比较危险并且产率比较低。
2)、以N-(β-羟基)-1，3-丙二胺为原料该方法是在高温高压反应釜中进行的，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料转化率为93.2％以上，高哌嗪收率为90％。该反应副产物少，高哌嗪收率高，但条件苛刻，催化剂不易制备，反应后催化剂与反应产物不易分离。
3)、以N-(2’-氨乙基)丙二胺为原料有两种反应路线：第一种是亚胺通过分子内环化作用脱去一分子的氨，形成不饱和化合物再进过催化加氢还原成高哌嗪，反应温度为130℃，反应压力为4.5～6.6MPa，产率为32％；第二种是亚胺通过环合反应形成一种氨基，取代高哌嗪化合物后再对其进行氢解作用形成高哌嗪。催化剂为拉尼镍，产率仅4.8％。该工艺原料消耗高，收率低，成品高，副产物多，设备腐蚀严重。
发明内容
本发明针对不足，提出一种高哌嗪及其衍生物的制备方法，该制备方法操作容易控制，产率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种高哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)、4-哌啶酮盐酸盐水合物与胺基保护剂反应，制得胺基被保护的4-哌啶酮；
(2)、胺基被保护的4-哌啶酮经肟化反应制得胺基被保护的4-哌啶酮肟；
(3)、胺基被保护的4-哌啶酮肟经分子重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪；
(4)、胺基被保护的5-羰基高哌嗪还原反应制得胺基被保护的高哌嗪。
优选的，该制备方法还包括，将胺基被保护的高哌嗪经水解制得高哌嗪。
优选的，步骤(1)中，胺基保护剂选自苯甲酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、对甲苯磺酰氯。
优选的，步骤(3)中，分子重排过程为：胺基被保护的4-哌啶酮肟溶解后在对甲苯磺酰氯和氢氧化钠作用下进行分子重排。
优选的，溶解胺基被保护的4-哌啶酮肟的溶剂选自：水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚。
优选的，步骤(4)中，还原反应所用的还原剂为硼氢化钠。
优选的，步骤(4)中，为加快反应速度，还原反应中添加了盐酸、氢溴酸、碘、乙酸、甲酸、甲磺酸或三氟化硼。
优选的，为加快反应速度，所述水解过程中添加了盐酸、氢溴酸或酰胺。
与现有技术相比，本发明以4-哌啶酮盐酸盐水合物为原料，经胺基保护、肟化、重排、还原、去保护制得高哌嗪，胺基被保护的高哌嗪在辅助剂(如：盐酸、氢溴酸、碘、乙酸、甲酸、甲磺酸或三氟化硼)存在下用硼氢化钠还原制得高哌嗪，避免常规方法制备工艺中使用的具有安全风险且成本较高的氢化锂铝。整个过程容易操控，各步反应条件温和，适合工业化规模生产，产率达75％，使用成本低廉的原料，有效降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例各步骤中反应产物的量不影响其他步骤的使用，如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时，可以多次制备以满足其他步骤所需的量。
如下所示的反应过程，本发明采用式1化合物(即为：4-哌啶酮盐酸盐水合物)为原料，加入适当的胺基保护剂如苯甲酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、对甲苯磺酰氯等处理，制得式2化合物(即为：胺基保护的4-哌啶酮)；胺基保护的4-哌啶酮在碱存在下用式3化合物(即为：盐酸羟胺)肟化制得式4化合物(即为：胺基保护的4-哌啶酮肟)；胺基保护的4-哌啶酮肟在乙醇、甲醇或丙酮的溶液中用对甲苯磺酰氯和氢氧化钠重排制得式5化合物(即为：胺基保护的5-羰基高哌嗪)；胺基保护的5-羰基高哌嗪用硼氢化钠及辅助剂还原制得式6化合物(即为：胺基保护的高哌嗪)；胺基保护的高哌嗪用盐酸、氢溴酸等水解胺基保护的高哌嗪制得式7化合物(即为：高哌嗪)。
实施例1制备1-苄氧羰基-4-哌啶酮，参照文献(GREENE T.W.所著《PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS》，华东理工大学有机教研组翻译，华东理工大学出版社2004年10月第一版第7章494-653页)
将4-哌啶酮盐酸盐水合物(7.68千克)与碳酸钾(20.7千克)，0℃下，加入水(50升)，搅拌均匀后，加入二氯甲烷(40升)，再滴加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(12.4千克)的二氯甲烷(80升)溶液，室温反应两小时。反应液分液，水层用二氯甲烷萃取(2×15升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到11.5千克无色油状的1-苄氧羰基-4-哌啶酮。
实施例2制备1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟
将实施例1制得的1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟(7.2千克)用约乙醇(40升)溶解，加入碳酸钾(6.4千克)水(20升)溶液，0℃下滴入盐酸羟胺(2.57千克)水(20升)溶液，室温搅拌3小时。减压浓缩乙醇，加入乙酸乙酯萃取，(4×15升)，合并有机相，干燥、浓缩得到白色固体1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟。
实施例3制备1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪
将实施例2制得的1-苄氧羰基-4-哌啶酮肟(4.2千克)与对甲苯璜酰氯(3.55千克)用50升丙酮溶解，0℃下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(7.4升，2.5当量)，65℃下反应3小时。减压浓缩丙酮，加入水20升，用乙酸乙酯萃取(4×15升)，合并有机层，干燥、浓缩，得到白色固体1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪。
实施例4制备1-苯甲氧羰基高哌嗪
将实施例3制得的1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪(3.15千克)与硼氢化钠(1.2千克)用50升四氢呋喃溶解、分散，于0℃下缓慢滴加入100升四氢呋喃溶解的碘(3.54千克)溶液，3小时滴毕，待溶液中棕色褪去，呈乳白色时，置于72℃下回流反应24小时。冷却反应体系，置于0℃下，搅拌下小心加入甲醇(20升)至反应液变澄清，浓缩干溶剂，加入1mol盐酸200升使得反应液pH小于2，室温搅拌4小时。乙酸乙酯萃取(2×20升)，水层，用KOH调碱至pH大于13，用二氯甲烷萃取(5×100升)，合并有机相，干燥、浓缩。得到淡黄色固体1-苯甲氧羰基高哌嗪。
实施例5制备高哌嗪，参照文献(GREENE T.W.所著《PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》，华东理工大学有机教研组翻译，华东理工大学出版社2004年10月第一版第7章494-653页)
将实施例4制得的1-苯甲氧羰基高哌嗪(1.23千克)加入10升水，0℃下小心加入浓盐酸(10升)，待放热稳定后，回流反应2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(2×3升)，水相用10M氢氧化钠调节pH＝10，乙酸乙酯萃取(5×3升)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得高哌嗪375克，收率75％。熔点：43.4～44.1℃，沸点：166.8～167.7℃，含量：99.3％。产物的检测参数如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.71-2.66(m，8H，NCH2)，1.99(bs，2H，NH)，1.52(m，2H，CH2)ppm；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ51.4，47.8，33.3ppm。
Claims (8)
1.一种高哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
⑴、4-哌啶酮盐酸盐水合物与胺基保护剂反应，制得胺基被保护的4-哌啶酮；
⑵、胺基被保护的4-哌啶酮经肟化反应制得胺基被保护的4-哌啶酮肟；
⑶、胺基被保护的4-哌啶酮肟经分子重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪；
⑷、胺基被保护的5-羰基高哌嗪还原反应制得胺基被保护的高哌嗪。
2.一种高哌嗪的制备方法，其特征在于：如权利要求1所述方法制得胺基被保护的高哌嗪，再水解制得高哌嗪。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤⑴中，胺基保护剂选自苯甲酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤⑶中，分子重排过程为：胺基被保护的4-哌啶酮肟溶解后在对甲苯磺酰氯和氢氧化钠作用下进行分子重排。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：溶解胺基被保护的4-哌啶酮肟的溶剂选自：水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤⑷中，还原反应所用的还原剂为硼氢化钠。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤⑷中，还原反应中添加了盐酸、氢溴酸、碘、乙酸、甲酸、甲磺酸或三氟化硼。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述水解过程中添加了盐酸、氢溴酸或酰胺。
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