CN110577515B - 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑1‑甲基哌嗪‑2‑酮二盐酸盐的合成方法。本发明提供的合成方法包括：将氢化钠与3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯和碘甲烷进行反应得到4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯；2)将4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑羧酸苄基酯与湿钯碳进行反应得到1‑甲基哌嗪‑2‑酮；3)将1‑甲基哌嗪‑2‑酮与3‑氧代氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯和乙酸进行反应得3‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯；4)将3‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯与浓盐酸进行反应得到4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑1‑甲基哌嗪‑2‑酮二盐酸盐。本发明提供的方法合成方法简单，合成路径段，产品收率高。

Description

一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合 成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法。
背景技术
哌嗪类化合物在有机合成和医学中的应用已引起了有机化学界和药学界的广泛关注,哌嗪环与传统的有机药物相比,具有更好氮平衡的对称结构.在有机合成中,作为活泼中间体,含哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物,这些化合物大多具有高效的药理活性,有些已经开发成为临床药物。哌嗪及其衍生物具有良好的生物活性，在农药、医药、印染工业及表面活性剂等领域有广泛的应用。因此，哌嗪类化合物的合成具有非常重要的意义。
一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，该合成方法合成路径短，产品收率高。
本发明提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；
2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；
3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
优选的，所述步骤1)中氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。
优选的，所述步骤2)中4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和湿钯碳的摩尔比为1：(0.1～0.3)。
优选的，所述步骤3)中1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)。
优选的，所述pH值调节剂为氨水。
优选的，所述步骤4)中3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)。
本发明还提供了上述合成方法合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
相比于现有技术，本发明以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯为原料，经四步反应合成了4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐，合成路径短，合成方法简单，产品产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的核磁氢谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
本发明提供了一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1)将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物1)，搅拌至均匀，-10～10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12～24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物2)；
2)将步骤1)得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1～2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮(化合物3)；
3)将步骤2)得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9～10，萃取后浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物4)；
4)将步骤3)得到的3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐(化合物5)。
具体合成路径如下：
Figure BDA0002187808400000021
具体的，将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀得到反应液，搅拌时间优选为1h，控制温度-10～10℃，缓慢滴加碘甲烷于反应液中，然后升温至室温，反应12～24h，薄层色谱分析原料反应完全，用水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺溶剂，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯。本发明中，氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比优选为1：(0.3～0.6)：(0.5～0.7)。
得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯后，将4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇，加入湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌反应1～2h，薄层色谱分析原料反应完毕，过滤后滤液浓缩至干得到1-甲基哌嗪-2-酮；
然后，将1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，室温搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌时间优选0.5～1h，-10～10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12～16h，薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2～3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用pH调节剂调节pH为9～10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；本发明中，pH调节剂优选为氨水，1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比优选为1：(1～1.2)：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)。
得到3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯后，将3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12～16h，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。本发明中3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比优选为1：(0.9～1.1)。浓盐酸的浓度优选为12M。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
(1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
(2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
(3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体230g，产率为79.3％。
(4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，室温下加入浓盐酸，室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体150g，产率为73.8％。
对本发明实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
实施例2
(1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
(2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。
(3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，30℃下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体218g，产率为75.1％。
(4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，冰水浴下加入浓盐酸，室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体163g，产率为79.9％。
实施例3
(1)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯的合成：
在5L的四口烧瓶中，加入1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中，并加入36.4g氢化钠，机械搅拌，分批次加入177g的3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，室温搅拌1h。在冰水浴中，缓慢滴加129.2g的碘甲烷于反应液中，自然升温至室温，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用500ml蒸馏水萃取反应液，浓缩掉部分N,N-二甲基甲酰胺，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取六次(6×1L)，浓缩干燥，得固体4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯直接进行下一步，产率按照100％。
(2)1-甲基哌嗪-2-酮的合成：
在5L的四口烧瓶中477g的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于2L的甲醇中，加入47.7g的湿钯碳，氢气置换三次，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤液浓缩至干得1-甲基哌嗪-2-酮固体直接进行下一步，产率按照100％。。
(3)3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
在5L的反应瓶中，将205.2g的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和114g的1-甲基哌嗪-2-酮加入到2L的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌0.5h，随后加入318g的三乙酰氧基硼氢化钠，控制体系反应温度，在冰水浴下加入90g乙酸，10℃下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入2L水淬灭反应，分液，浓缩溶剂，用盐酸调节pH为2-3，甲基叔丁基醚萃取得到原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；水相用氨水调节pH为9-10，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至干，得3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯固体201g，产率为69.3％。
(4)4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成：
在3L的四颈瓶中，将230g 3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯加入到1L的二恶烷加入中，室温下加入浓盐酸，50℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用二氯甲烷带水两次，加入1L乙醇带水两次，浓缩，加入1L乙醇浓缩至干。加入1L乙醇搅拌，出现固体，浓缩部分溶剂，加入1L丙酮打浆，过滤烘干得4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐固体145g，产率为71.0％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 将氢化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯，搅拌至均匀，-10~10℃温度下加入碘甲烷，然后升温至室温，反应12~24h，萃取、干燥后，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯；
2）将步骤1）得到的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯溶于甲醇后，加入湿钯碳，室温反应1~2h，过滤后滤液浓缩，得到1-甲基哌嗪-2-酮；
3）将步骤2）得到的1-甲基哌嗪-2-酮溶于1,2-二氯乙烷后，加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，搅拌至均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠，-10~10℃温度下加入乙酸，升温至室温反应12 ~16h，加入水淬灭反应后，水相采用pH值调节剂调节pH值至9~10，萃取后浓缩至干，得3-（4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
4）将步骤3）得到的3-（4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于二恶烷中，加入浓盐酸，室温反应12~16h，得到4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中氢化钠、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和碘甲烷的摩尔比为1：（0.3~0.6）：（0.5~0.7）。
3.根据权利要求1所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯和湿钯碳的摩尔比为1：（0.1~0.3）。
4.根据权利要求1所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中1-甲基哌嗪-2-酮、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的摩尔比为1：（1~1.2）：（1.3~1.7）：（1.3~1.7）。
5.根据权利要求1所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述pH值调节剂为氨水。
6.根据权利要求1所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤4）中3-（4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与浓盐酸的摩尔比为1：（0.9~1.1）。
7.根据权利要求1或6所述的一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述浓盐酸的浓度为12M。
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