CN114105985A - 不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于药物合成技术领域，提供了一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体，本发明利用Ir‑ZhaoPhos催化不对称氢化得到手性化合物2，对映体选择性高、转化效率高(S/C＝5000‑10000)，收率高，反应条件温和，有利于降低成本，接着将该手性化合物2与N‑甲基‑2‑氯乙胺盐酸盐进行N‑烷基化反应得到化合物3，然后在强碱性条件下环化得到卢美哌隆中间体4，工艺步骤少，合成效率高，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体。
背景技术
卢美哌隆(通用名：Lumateperone tosylate，商品名为Caplyta)，化学名为：1-(4-fluorophenyl)-4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1Hpyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)butan-1-one,4-methylbenzene-sulfon ate。卢美哌隆甲磺酸盐的分子量：393.50；CAS登记号：1187020-80-9(Lumateperone tosylate),313368-91-1(Lumateperone)；结构式为式I所示：
抗精神病药卢美哌隆Lumateperone由生物制药企业Intra-CellularTherapies开发，2019年12月获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，用于成人精神分裂症的治疗。卢美哌隆Lumateperone是精神分裂症治疗领域的首创新药，可协同作用于5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸能系统，其独特的作用机制使得该药不仅能改善精神分裂症患者的阳性症状，亦对阴性症状及抑郁症状有效，常见的不良反应有镇静、头痛、腹泻、口干等。
现有技术文献：非专利文献(J.Med.Chem.2014,57,2670-2682),报道以3,4-二氢-1H-2-喹喔啉酮为原料，经亚硝化、还原、Fischer吲哚反应构建含六氢-γ-咔唑四环结构，然后经氰基硼氢化钠还原、酰胺甲基化、酰胺还原、酰胺水解得到消旋的顺式四环母核，然后与卤代酮N-烷基化反应，得到消旋体卢美哌隆，最后经手性HPLC拆分得到目标产物卢美哌隆(Scheme 1,路线一)。该路线原料昂贵，路线长，使用大量潜在的剧毒试剂氰基硼氢化钠作为还原剂，废液对环境有影响，最后的步骤使用手性拆分得到目标产物，产率低，利用率低。路线二以盐酸邻溴苯肼伪原料，经Fisher吲哚反应、硅氢还原、N-酰化反应、钯催化C-N键偶联反应、N-烷基化反应、亚胺水解和酰胺化反应、酰胺烷基化、酰胺还原、烷氧酰胺水解得到四元环母核，然后经手性HPLC制备得到手性的四元环母核，最后与烷基酮N-烷基化反应得到目标产物卢美哌隆。该路线同样路线长，使用大量的还原剂，使用贵金属钯催化偶联，最后使用手性HPLC拆分得到关键母核，同样产率低、产品利用率低(Scheme 1,路线二)。以上路线都不具有工业应用价值。
专利(WO 2008112280)技术路线如Scheme 2所示。同样以2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐为原料合成邻溴六氢-γ-咔唑，接着硅氢化还原、(S)-(+)-扁桃酸成盐拆分得到光学纯的邻溴八氢-γ-咔唑，然后哌啶环N-烷氧羰基化，氢化吲哚环N上烷基化、铜催化Ullman偶联构建四元环，最后硼氢化还原酰胺，得到卢美哌隆关键中间体。
专利(CN 113024554 A)报道的技术路线,通过2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐一水化合物反应得到6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐，随后通过三氟乙酸和三乙基硅氢还原得到相应的消旋化合物6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐，接着通过(S)-(+)-扁桃酸拆分得到手性的(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐。然后与氯甲酸乙酯反应得到相应的(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯，最后与2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐反应，通过CuI偶联得到卢美哌隆关键中间体。(Scheme 3)
专利(WO 2020112941 A)的技术路线如Scheme 4所示。该路线与J.Med.Chem.路线的不同之处在于四氢吡啶环上N保护基换成苄氧羰基，使用钯催化C-N偶联构建四环结构，然后再钯碳催化氢化还原和脱苄氧羰基后得到消旋体，再与L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸成盐拆分、游离，得到光学纯的化合物。该路线使用昂贵的钯催化偶联，拆分步骤过于靠后，造成物料的浪费。
专利(CN 112062767 A)报道的技术路线如Scheme 5所示，以邻溴六氢-γ-咔唑为底物，经Ru/JosiphosSL-J505-1不对称氢化，酒石酸结晶得到手性的邻溴八氢-γ-咔唑，经Boc2O保护，N-烷基化反应，CuI催化Ullmann偶联，酰胺还原，脱Boc反应，还原胺化，格氏加成反应得到卢美哌隆。该技术路线关键步骤利用不对称氢化、酒石酸结晶合成手性的邻溴八氢-γ-咔唑，使用的手性配体JosiphosSL-J505-1价格昂贵，且不对称催化转化数(S/C＝1000)不高，工业应用价值有限。
由此可见，现有的卢美哌隆中间体的制备方法存在成本高昂、工艺复杂、环境友好性差以及收率低的问题。
发明内容
本发明实施例提供一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，旨在解决现有的卢美哌隆中间体的制备方法存在成本高昂、工艺复杂、环境友好性差以及收率低的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，包括：
将化合物1进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2，反应如下：
将化合物2在碱性条件下与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化得到化合物3，反应如下：
将化合物3通过C-N烷基化反应得到卢美哌隆中间体4，反应如下：
本发明实施例还提供一种卢美哌隆中间体，结构如下：
本发明实施例还提供另一种卢美哌隆中间体，结构如下：
本发明实施例利用Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化得到手性化合物2，对映体选择性高、转化效率高(S/C＝5000-10000)，收率高，反应条件温和，有利于降低成本，接着将该手性化合物2与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化反应得到化合物3，然后在强碱性条件下环化得到卢美哌隆中间体4，工艺步骤少，合成效率高，更有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，所述卢美哌隆中间体为(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯4。其结构如图所示：
所述不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法包括以下步骤：
步骤S1：将化合物1进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2，反应如下：
在本发明实施例中，所述步骤S1，具体为：
在化合物1中加入酸添加剂、反应溶剂以及催化剂，于反应温度为0～80℃以及氢气压力为0.1～8.0Mpa的条件下进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2。
其中，所述酸添加剂为对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的一种。
其中，所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯中的一种。
其中，所述催化剂为Ir-ZhaoPhos，金属前体为[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4中的一种，配体为(S,RFc)-ZhaoPhos。
步骤S2：将化合物2在碱性条件下与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化得到化合物3，反应如下：
在本发明实施例中，所述步骤S2，具体为：
在化合物2中加入碱、催化剂、有机溶剂与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化处理，得到化合物3。
其中，反应温度为-40～100℃。
其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DABCO中一种或几种。
其中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、苄基三丁基碘化铵中的一种或几种。
其中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环中的一种或几种。
步骤S3：将化合物3通过C-N烷基化反应得到卢美哌隆中间体4，反应如下：
在本发明实施例中，所述步骤S3，具体为：
在化合物3中加入碱以及有机溶剂，进行亲核取代环化处理，得到卢美哌隆中间体4。
其中，反应温度为-40～100℃。
其中，所述碱为叔丁醇钾、氢化钠、甲基锂、丁基锂中的一种或几种。
其中，所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
具体地，技术路线如Scheme 6所示：以2-氟苯肼盐酸盐和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯为起始原料，经Fisher吲哚反应合成6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯1，然后经Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化得到手性化合物2，接着与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化反应得到化合物3，然后在强碱性条件下环化得到卢美哌隆中间体4。该技术路线步骤少，合成效率高，更有利于工业化生产。
本发明实施例还提供了一种卢美哌隆中间体，结构如下：
本发明实施例还提供另一种卢美哌隆中间体，结构如下：
以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。
实施例1:
氮气氛围下，反应瓶中加入盐酸苯肼(2.9g,20mmol)和1-乙氧羰基-4-哌啶酮(3.4g,20mmol)，乙醇(50mL)，90℃下回流4h，冷却至室温，浓缩，加水析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得到目标产物1(4.8g,92％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(td,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.87(dd,J＝11.1,8.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,2H),2.86(s,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.1,148.9(d,J＝241.9Hz),134.9,129.0(d,J＝3.4Hz),123.4(d,J＝13.0Hz),119.0(d,J＝6.3Hz),113.5(d,J＝2.5Hz),106.6,105.8(d,J＝16.3Hz),60.9,40.9,22.9,14.6.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1.HRMS(ESI/ion trap)m/z:[M+H]+calcd forC14H16FN2O2 +:263.1190,found:263.1191.
实施例2：
氮气氛围下，在封口瓶中加入[Ir(cod)Cl]2(6.7mg,0.01mmol)，(S,RFc)-ZhaoPhos(18.2mg,0.021mL)和二氯甲烷(2mL)，室温下搅拌15分钟，原位络合得到Ir-ZhaoPhos溶液[0.01M]。在安剖氢化瓶中加入化合物1(1.31g,5mmol),对甲苯磺酸(904mg,5.25mmol)，二氯甲烷(50mL)，最后加入Ir-ZhaoPhos溶液(100μL,0.001mmol)，氢气压力设置为50–65atm,室温下反应结束后，旋去二氯甲烷，加入乙酸乙酯和水溶解，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，水相调pH至7-8，二氯甲烷萃取，得到粗品2(77％ee)，经重结晶精制后得到光学纯化合物2(0.94g,72％yield,>99％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(dd,J＝9.7,8.4Hz,1H),6.65(ddd,J＝8.1,7.5,4.6Hz,1H),4.11(ddq,J＝14.3,7.2,3.5Hz,2H),4.01(dt,J＝6.8,4.9Hz,1H),3.97–3.66(m,2H),3.60–3.52(m,1H),3.48–3.38(m,1H),3.36–3.13(m,2H),1.90(ddt,J＝14.1,9.3,4.6Hz,1H),1.77(dt,J＝14.2,4.6Hz,1H),1.24(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.6,149.4(d,J＝240.4Hz),137.7(d,J＝12.9Hz),133.9(d,J＝7.5Hz),119.6(d,J＝23.1Hz),114.7(d,J＝17.5Hz),61.3,58.2,43.7,41.3,39.7,27.9,14.8.
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HRMS(ESI/ion trap)m/z:[M+H]+calcd for C14H18FN2O2 +:265.1347,found:265.1349.
实施例3：
氮气氛围下，三口烧瓶中依次加入化合物2(2.62g,10mmol)，N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐(1.56g,12mmol)，碘化钾(0.83g,5mmol)，碳酸钾(2.07g,15mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，100℃回流过夜，冷却至室温，过滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯溶解，亚硫酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，得到粗品3(3.3g)。
实施例4：
氮气氛围下，将粗品3(3.2g)溶于干燥的DMF(30mL)，分批缓慢加入氢化钠(60％)(0.48g,12mmol)，加毕室温搅拌30分钟，升温至90℃反应14h，TLC检测原料基本反应完全，冷却至室温，浓缩，加入甲醇水溶液，缓慢搅拌冷却析晶，过滤干燥得化合物4(2.4g,80％yield)。.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.69(t,J＝10.8Hz,1H),6.63(d,J＝10.7Hz,1H),6.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.20(q,J＝9.3Hz,2H),3.91-3.76(m,1H),3.82-3.55(m,2H),3.43-3.28(m,2H),3.29-3.07(m,2H),2.93-2.84(m,5H),1.96-1.77(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.29(t,J＝9.2Hz,3H).MS(ESI)m/z 302.3[M+H]+
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，包括：
将化合物1进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2，反应如下：
将化合物2在碱性条件下与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化得到化合物3，反应如下：
将化合物3通过C-N烷基化反应得到卢美哌隆中间体4，反应如下：
2.如权利要求1所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，所述将化合物1进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2的步骤，包括：
在化合物1中加入酸添加剂、反应溶剂以及催化剂，于反应温度为0～80℃以及氢气压力为0.1～8.0Mpa的条件下进行Ir-ZhaoPhos催化不对称氢化处理，得到化合物2。
3.如权利要求2所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，
所述酸添加剂为对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的一种；
所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯中的一种；
所述催化剂为Ir-ZhaoPhos，金属前体为[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4中的一种，配体为(S,RFc)-ZhaoPhos。
4.如权利要求1所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，所述将化合物2在碱性条件下与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化得到化合物3的步骤，包括：
在化合物2中加入碱、催化剂、有机溶剂与N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐进行N-烷基化处理，得到化合物3。
5.如权利要求4所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，
反应温度为-40～100℃；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DABCO中一种或几种；
所述催化剂为碘化钾、碘化钠、苄基三丁基碘化铵中的一种或几种；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，所述将化合物3通过C-N烷基化反应得到卢美哌隆中间体4的步骤，包括：
在化合物3中加入碱以及有机溶剂，进行亲核取代环化处理，得到卢美哌隆中间体4。
7.如权利要求6所述的不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法，其特征在于，
反应温度为-40～100℃；
所述碱为叔丁醇钾、氢化钠、甲基锂、丁基锂中的一种或几种；
所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
8.卢美哌隆中间体，其特征在于，结构如下：
9.卢美哌隆中间体，其特征在于，结构如下：
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| CN112062767A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 |
| CN113024554A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-25 | 上海法默生物科技有限公司 | 一种卢美哌隆中间体的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-13 CN CN202111522383.5A patent/CN114105985B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114105985B (zh) | 2024-04-16 |
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