JPWO2008004416A1

JPWO2008004416A1 - 光学活性３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造方法ならびに該化合物の使用

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Publication number: JPWO2008004416A1
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Authority: JP
Inventors: 田中　大輔; 大輔田中; 利行根来
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Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2009-12-03
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Abstract

糖尿病合併症治療薬として期待されるラニレスタット等のテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン誘導体を短工程で経済的かつ収率よく製造できる新規な光学活性中間体である式（ＩＩＩ）：（式中、ＲはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される化合物およびその製造方法。

Description

本発明は、糖尿病合併症治療薬等の原薬の中間体として有用な新規な光学活性３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造法、ならびにその中間体を用いて糖尿病合併症治療薬として有用なラニレスタットを製造する方法に関する。

強力なアルドース還元酵素阻害作用を有する糖尿病合併症治療薬として期待されるテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン誘導体が文献に開示されている（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。そして、この誘導体の中から選ばれたラニレスタット［Ranirestat；AS-3201；（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン］が臨床開発されている。

文献には、下記式（XI）で表される化合物の製造方法が記載されており、該化合物（式中、Ｒ^４はカルボキシル基の保護基を意味する。）の各エナンチオマーへの分割が、光学活性酸［例えば（＋）−ショウノウ酸，（１Ｓ）−（＋）−又は（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸，Ｌ−（＋）−又はＤ−（−）−酒石酸，Ｌ−ピログルタミン酸，（Ｓ）−（−）−又は（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸，リン酸水素（Ｓ）−（＋）−又は（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル，（−）−又は（＋）−２’−ニトロタルトラニル酸，Ｄ−（＋）−タルトラニル酸，（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸，（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸，（−）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸等］を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われるとの記載がある（例えば、特許文献１参照）。

しかし、式（XI）で表される化合物（式中、Ｒ^４はカルボキシル基の保護基を意味する。）のジアステレオマー塩の具体的な開示はないし、該ジアステレオマー塩を使って下記式(VI')の化合物を直接製造することの示唆もない。

文献には、下記のラセミ化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）が、光学活性アミンを用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、分別結晶により２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこの塩を分解することにより２種のエナンチオマーに分割することができるとの記載がある（例えば、特許文献２参照）。

（式中、Ｒ^１はカルボキシル基の保護基を意味し、Ｒ^４は加水素分解により脱離しうる基又はtert-ブトキシカルボニル基を意味する。ただし、Ｒ^４が加水素分解により脱離しうる基であるとき、Ｒ^１は加水分解により脱離しうる保護基である。）
しかし、式（Ia）においてＲ^４が水素原子である化合物の光学分割に関する記載や示唆はない。

（式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。）
しかし、エチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートのラセミ体の光学分割に関する記載や示唆はない。

文献に開示されている光学活性な２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート類の製造法は、ラセミ中間体の光学分割を行った後、光学分割剤として使用した光学活性アミンを酸で除去する工程が必須であり、下図に示すとおり工程数が多い（例えば、特許文献２および非特許文献１参照）。

（式中、Ｒ^ａはベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基、Ｒ^ｂはエチル基などのカルボキシル基の保護基を意味する。）

特開平５−１８６４７２号公報特開平６−１９２２２２号公報 J. Med. Chem., 1998年, 41, p.4118〜4129

糖尿病合併症治療薬として期待されるラニレスタットの原薬を効率よく製造できる方法を提供する。詳しくは、ラニレスタットの鍵中間体のひとつである光学活性な２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート類を従来法に比べて一層効率よく製造できる方法を提供する。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（１）３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類（ＩＩ）の光学分割剤は（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸が最適であること、（２）３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類（ＩＩ）を製造する工程と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸による光学分割の工程を連続して行って（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（ＩＩＩ）が製造できること、および（３）該光学分割で得られる（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（ＩＩＩ）から直接（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート類（ＩＶ）を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味し；Ｒ^ｃは水素原子または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し；但し、Ｒ^ｃが水素原子であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはアミノ基を意味し；Ｒ^ｃが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基を意味し；ＣＳＡはカンファースルホン酸を意味する。）
即ち、本願発明によれば、以下の製造方法が提供される。

［項１］下記式（ＩＩＩ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応させて下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を製造する方法。

［項２］式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲがエチル基である項１の製造方法。

［項３］式（ＩＩＩ）で表される化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの酢酸水溶液に塩基を添加して反応を行う項１または項２の製造方法。

［項４］塩基が酢酸ナトリウムである項３の製造方法。

［項５］（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、項１〜項４いずれか一項に記載の式（IV）で表わされる化合物の製造工程、および該工程で製造された式（IV）で表わされる化合物を（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。

［項６］（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって；
（１）項１〜項４いずれか一項に記載の式（IV）で表わされる化合物の製造工程；
（２）式（IV）で表わされる化合物の１−ピロリル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（３）前記工程（２）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとを反応させて（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。

［項７］下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物。

［項８］Ｒがエチル基である項７の化合物。

［項９］項７の化合物の製造方法であって、アルコール類に溶解した下記式（ＩＩ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との混合物から項７の化合物を結晶化させる工程、および該結晶を単離する工程を含む製造方法。

［項１０］項７の化合物の製造方法であって、下記式（Ｉ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味し；Ｒ^ｃは水素原子または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し；Ｒ^ｃが水素原子であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはアミノ基を意味し；Ｒ^ｃが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基を意味する。）
で表される化合物を水素化分解して下記式（ＩＩ）：

（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を製造する工程、前工程で生成した式（ＩＩ）の化合物を単離することなく（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との塩を形成させ、そしてその塩を光学分割して項７の化合物の結晶を製造する工程、および該結晶を単離する工程を含む製造方法。

［項１１］（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの合成のための項７または項８に記載の化合物の使用。

［項１２］（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、項７または項８に記載の化合物を中間体または出発物質として用いる製造方法。

［項１３］項７または項８に記載の化合物が項１〜項４いずれか一項に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする、項１２に記載の製造方法。

式（ＩＩＩ）の化合物は、好収率かつ高純度で得られる新規な３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類の光学活性酸塩であり、この塩を用いることで、公知の従来法と比べて少ない工程数でラニレスタットを効率よく製造することができる。すなわち、公知の方法と比べて以下のメリットがある。（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸による式（ＩＩ）の化合物の光学分割は、光学活性な酸を用いる光学分割方法の中で最も効率がよい方法であり、かつ公知の他の中間体の光学分割方法（前述の特許文献２および非特許文献１に開示されている光学活性アミンによる光学分割法）の分割収率や光学収率と比べて遜色がない。加えて、該光学分割方法で得られるジアステレオマー塩は２工程前の化合物から連続操作で製造可能である。そして、前述の公知の製法では、光学分割剤（光学活性アミン）をジアステレオマー塩から除去して遊離の中間体を単離する工程が必須であるのに対し、本発明の製法では、そのような単離工程が必要でなく、光学分割したジアステレオマー塩を直接次の中間体へと好収率で変換することができる。ここにおいて、式（ＩＩ）の化合物は水溶性が高いため、光学分割後のジアステレオマー塩から遊離の光学活性体を回収することは難しい。したがって、本発明によりこの回収操作を回避できたことは、ラニレスタットの効率的な製造に大きく寄与している。

式(ＩＩＩ)の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

ここで本願明細書における用語について以下に説明する。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。

（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、あるいは（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸と表記されることがあり、その化学構造式は以下に示すとおりである。

「置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基」とは、ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、シアノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよいベンジル基を意味する。その具体例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。

「置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基」とは、前記の置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。

次に、本発明の製造方法について以下に説明する。

式（ＩＩ）の化合物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との混合物をアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）から結晶化させ、析出した結晶を濾取すると、式（ＩＩＩ）のジアステレオマー塩が選択的に得られる。この分別結晶は、好ましくはエタノールを用いて、常法に従って行うことができる。通常、式（ＩＩ）の化合物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との混合物をアルコール類に加熱溶解し、該溶液を必要に応じて濃縮した後冷却すると式（ＩＩＩ）の化合物が結晶化する。加熱温度は特に限定されないが、通常は、アルコール類が還流するまで加熱する。冷却時に式（ＩＩＩ）の化合物の結晶を種晶として加えてもよい。（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸の使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して１当量が好ましい（但し、厳密に１当量に限定されるものではない）。式（ＩＩ）の化合物１ｇの分別結晶に用いるアルコール類の量は、通常、３〜５０ｍｌである。しかし、この光学分割で多量のアルコール類を使った場合は、式（ＩＩ）の化合物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸を溶解後、該溶液が式（ＩＩ）の化合物１ｇあたり４〜６ｍｌになるまで濃縮するのが好ましい。冷却速度は、特に限定されないが、通常は０.２５〜２．５℃／ｍｉｎである。通常、室温から０℃程度まで冷却を行う。結晶化が困難であるときは、アルコール類に代えて、アセトンなどのアセトン類を用いるのも有効である。分別結晶で得られた結晶は、必要に応じて、常法に従ってアルコール類から再結晶するとさらに光学純度の高い結晶が得られる。

式（ＩＩ）の化合物は、前述の特許文献１並びに特許文献２に記載の公知の製造法、あるいは後記参考例１〜４に記載の新規な製造法で造法することができる。光学分割剤として用いる（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸は市販されている。

Ｒ^ｃが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ^ｄが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉ−１）の化合物］は、下図に示す新規な製造法で製造することができる。

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味し、Ｒ^ｅは置換されていてもよいベンジル基を意味する。）

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応で使用する溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられ、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。本工程では、必ずしも塩基を必要とはしないが、塩基を用いるとより効率よく反応が進行する。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、特に限定されないが、式（Ｖ）の化合物に対して触媒量から過剰量までの量を選択できる。反応温度は通常０〜１００℃であり、１０〜３０℃が好ましい。

式（Ｖ）の化合物は、特開昭６０−１６９８９号公報に記載の方法、或いはこれに準じた方法により、マロン酸ジエチルと２−クロロアセトアミドを塩基の存在下に反応させて１工程で製造することができる。

式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。

Ｒ^ｃが水素原子であり、Ｒ^ｄがアミノ基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉ−３）の化合物］は、下図に示す製造法で製造することができる。

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味し、Ｒ^ｆは置換されていてもよいベンジル基またはtert-ブチルオキシカルボニル基を意味する。）

Ｒ^ｆがtert-ブチルオキシカルボニル基である式（Ｉ−２）の化合物を適当な溶媒中で酸と反応させると式（Ｉ−３）の化合物が生成する。この反応で用いられる溶媒の具体例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、酢酸、水などが挙げられ、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。反応に用いる酸の具体例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、これらのうち、塩化水素あるいはトリフルオロ酢酸が好ましい。好ましい反応温度は０〜３０℃である。

Ｒ^ｆが置換されていてもよいベンジル基である式（Ｉ−２）の化合物を適当な溶媒中でパラジウム炭素エチレンジアミン錯体などの触媒を用いて短時間で水素化分解すると式（Ｉ−３）の化合物が生成する。溶媒の具体例としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどが挙げられ、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。好ましい溶媒はエタノールである。反応温度は通常０〜８０℃である。好ましい反応時間は触媒の種類、反応温度、撹拌方法などに依存するが、通常、室温で１〜４時間である。

式（Ｉ−２）の化合物は、前述の式（Ｉ−１）の化合物の製法と同様にして製造される。

式（Ｉ−１）並びに式（Ｉ−３）の化合物（これらの化合物は塩を形成していてもよい）を接触水素化分解または接触水素移動によって分解すると式（ＩＩ）の化合物が生成する。接触水素化分解は、パラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒存在下、適当な溶媒中、水素雰囲気下に常圧または加圧下で行われる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、水などが挙げられ、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。接触水素化分解に中性の溶媒を用いる場合は、塩化水素、トリフルオロ酢酸などの酸を加えてもよい。反応温度は通常２０〜８０℃である。接触水素移動による分解は、J. Heterocyclic Chem. 18, 31 (1981)およびIndian J. Chem. 42B, 1774 (2003)に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法で行うことができる。水素源としてギ酸アンモニウム、ギ酸、シクロヘキセン、ヒドラジンなどを用い、溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、水などが挙げられ、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。

後記の実施例３に示すとおり、式（Ｉ−１）の化合物を水素化分解して式（ＩＩ）の化合物を製造する工程と、式（ＩＩ）の化合物を光学分割して式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程を連続して実施することが可能である。

Ｒ^ｃが水素原子であり、Ｒ^ｄが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物は、特許文献１並びに特許文献２に開示されている製造方法で製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させると、式（ＩＶ）の化合物が生成する。溶媒は水と有機溶媒の混合溶媒が好ましく、有機溶媒の具体例としては、酢酸エチル、メタノール、酢酸などが挙げられる。溶媒の混合比率は用いる式（ＩＩＩ）の化合物の種類によって変動するが、水に対する有機溶媒の量が１〜９０％である混合溶媒が好ましい。特に好ましい混合溶媒は水と酢酸の混合溶媒（酢酸水溶液）であり、更に１〜５０％の酢酸水溶液が好ましい。混合溶媒の使用量は、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇに対し３〜２０ｍｌである。酢酸水溶液を用いる場合、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）を添加するとよい。塩基の量は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して約１〜１.２当量が好ましい。反応温度は、通常、室温〜１００℃である。

前記特許文献１、特許文献２および非特許文献１には、式（ＩＶ）の化合物が、記載の糖尿病合併症治療薬として期待されるラニレスタットの中間体または出発物質として利用できると記載されている。そして、後記の実施例４〜７に示すとおり、本願発明の式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を経由してラニレスタットへと誘導される。また、特開平８−１７６１０５号公報には、式（ＩＶ）の化合物を出発原料として製造することができる２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミドが糖尿病合併症治療薬として有用な２−カルボキシコハク酸イミド誘導体の中間体であることが記載されている。２，５−ジオキソピロリジン骨格は糖尿病関連疾患治療薬や中枢神経系作用薬などの医薬として有用な化合物の部分構造でよく見られる化学構造であることから、化学修飾可能な側鎖を持つ本願発明の式（ＩＩＩ）の化合物は新規な医薬の創製において有用な中間体あるいは出発原料となり得る。

以下に実施例を挙げて本願発明を更に具体的に説明するが、本願発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の確認は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）、炭素１３核磁気共鳴スペクトル（¹³C NMR）、質量スペクトル（MS）の解析により行った。核磁気共鳴スペクトルには、テトラメチルシランを内部標準として用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーの充填剤はシリカゲルを用いた。
（実施例１）

エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造：
エチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（8.00 g）と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（10.0 g）をエタノール（80 ml）に加温しながら溶かした後、全量が約45 mlになるまでこの溶液を減圧濃縮した。これを氷冷下で静置し、生じた結晶を濾取し、エタノールで洗った。この結晶をエタノールから再結晶し、目的物（4.70 g）を結晶として得た。
融点: 229-230 ℃ (分解). [α]_D ²⁷ +10.2° (c 1.03, MeOH). ¹H NMR（400 MHz, D₂O, 23 ℃）δ：4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.28 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.22 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 14.8 Hz), 2.46-2.37 (1H, m), 2.16 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.09-2.00 (1H, m), 1.84 (1H, d, J = 18.8 Hz), 1.68-1.61 (1H, m), 1.49-1.42 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, s), 0.83 (3H, s).
（実施例２）

エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の光学純度：
３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（4.0 g）と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（5.0 g）との混合物をエタノール（20 ml）から結晶化させて製造した目的物の結晶（4.0 g、分割収率88 %）の光学純度は98 %eeであった。この結晶をエタノールから再結晶すると、光学純度99. 9%eeの結晶（3.8 g、分割収率84 %）が得られた。

参考例１
エチル３−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ］−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
エチル２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（3.92 g）の酢酸エチル（60 ml）溶液に、ジベンジルアゾジカルボキシレート（7.27 g）次いで炭酸カリウム（317 mg）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、エチル３−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ］−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（10.1 g, 94%）を非晶質として得た。
¹H NMR（300 MHz, DMSO-d₆, 120 ℃）δ：11.4 (1H, br), 9.66 (1H, br), 7.35-7.25 (10H, m), 5.15-5.02 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.17 (1H, d, J = 18.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz).

参考例２
エチル３−ヒドラジノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
参考例１の化合物（1.00 g）のエタノール（30 ml）溶液に５％パラジウム炭素エチレンジアミン錯体（100 mg）を加えた。これを水素雰囲気下（常圧）、室温で２．５時間激しく撹拌した。この間、反応の進行と共に発生する二酸化炭素を取り除くため、反応容器中のガスを数回水素で置換した。反応混合物をセライト濾過し、エタノールでセライトを洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、目的物（432 mg, 定量的）を油状物として得た。¹H NMR（300 MHz, DMSO-d₆, 25 ℃）δ：4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.96 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).

参考例３
エチル３−ヒドラジノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート一塩酸塩の製造：
エチル２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（2.96 g）の酢酸エチル（25 ml）溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（4.19 g）次いで炭酸カリウム（4.78 g）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１５分撹拌した後、セライト濾過、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、エチル３−［Ｎ，Ｎ’−ビス（tert-ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（5.77 g, 83%）を非晶質として得た。
¹H NMR（300 MHz, DMSO-d₆, 120 ℃）δ：11.3 (1H, br), 8.80 (1H, br), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.41 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.17 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.41 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz).
エチル３−［Ｎ，Ｎ’−ビス（tert-ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（5.77 g）の酢酸エチル（20 ml）溶液に４mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（25 ml）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、目的物（3.02 g, 76%）を粉末として得た。元素分析と結晶構造解析の結果より目的物が一塩酸塩であることを確認した。
融点: 189-190 ℃ (分解). ¹H NMR（300 MHz, DMSO-d₆, 25 ℃）δ：12.1 (1H, br), 9.58 (3H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.15 (2H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz). 元素分析計算値 C₇H₁₂ClN₃O₄: C, 35.38; H, 5.09; Cl, 14.92; N, 17.68. 実測値: C,35.28; H,5.02; Cl,14.83; N,17.68.

参考例４
エチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
参考例３の化合物（274 mg）、酢酸（10 ml）および水（5 ml）の混合物に酸化白金（25.5 mg）を加え、これを水素雰囲気下（常圧）、５０℃で６時間激しく撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、少量の酢酸でセライトを洗浄した。濾液と洗液の混合溶液に酢酸ナトリウム（164 mg）を加えて濃縮した。残留する酢酸と水を除くため残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を濾去し、酢酸エチル溶液を濃縮して得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、目的物（122 mg, 66%）を結晶として得た。
（実施例３）

エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造：
参考例１の化合物（2.04 g）の酢酸（30 ml）溶液に酸化白金（393 mg）を加え、これを水素雰囲気下（常圧）、50℃で8時間激しく撹拌した。この間、反応の進行と共に発生する二酸化炭素を取り除くため、反応容器中のガスを数回水素で置換した。反応混合物をセライト濾過し、少量の酢酸でセライトを洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、残留する酢酸を除くため残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を濾去し、酢酸エチル溶液を濃縮して粗生成物（918 mg）を得た。粗生成物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（1.09 g）をエタノール（40 ml）に加温しながら溶かした後、全量が4-5 mlになるまでこの溶液を減圧濃縮した。これを室温で静置し、生じた結晶を濾取し、エタノールで洗い、目的物（356 ｍg, 20%）を結晶として得た。
（実施例４）

エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（418 mg）を25％酢酸水溶液（4 ml）に溶かした。これに酢酸ナトリウム（82 mg）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（0.143 ml）を加え、70℃で1.5時間撹拌した。放冷後、この混合物に酢酸エチル（20 ml）を加え、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）で精製し、目的物（230 mg, 97%）を油状物として得た。この生成物の¹H NMRによる分析値は、非特許文献１に記載のそれと一致した。
¹H NMR（400 MHz, CDCl₃, 23 ℃）δ：9.05 (1H, br), 6.94 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.26 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃）δ：172.7, 170.5, 166.8, 120.0, 110.1, 68.6, 63.9, 41.9, 13.8. MS (APCI): 237(M+H).
（実施例５）

別法による、エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（2.25 g）を25％酢酸水溶液（8 ml）に溶かした。これにＮａＨＣＯ_３（0.5 g）を加え、ついで２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（0.74 g）を加え、70℃で1.5時間撹拌した。放冷後、この混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を３０％食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して目的物（1.2 g, 94%）を油状物として得た。
（実施例６）

別法による、エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（1.0 g）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（0.32 g）、水（5 ml）および酢酸エチル（8 ml）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いて食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して約83%の収率で約5％の不純物を含む目的物を得た。
（実施例７）

（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造：
（１）エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（767 mg）の酢酸エチル（10 ml）溶液にトリクロロアセチルクロリド（1.1 ml）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで放冷後、トリクロロアセチルクロリド（1.1 ml）を加え、この混合物を3時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで水冷し、残留したトリクロロアセチルクロリドを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く分解した。水層がアルカリ性であることを確認後、これを酢酸エチル（5 ml）で３回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し油状の粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）で精製し、エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（1.17 g、94%）を得た。
¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、22 ℃) δ: 12.4 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 1.2, 4.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.6, 2.8 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 2.4, 4.4 Hz), 4.25−4.08 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz).
（２）４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン（0.93 g）とトリエチルアミン（1.3 ml）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、エチル（Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（1.16 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）溶液を室温で滴下した。この混合物を室温で8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/L塩酸（3回）、水（4回）、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し黄色油状の粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル = 2 : 1）で精製し、（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン（831 mg、65%）を得た。更に、これをn-ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、目的物の結晶（385 mg）を得た。
Mp: 189-191 ℃. ¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、22 ℃) δ: 12.2 (br s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0, 3.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.0, 9.6 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H, J = 2.8, 4.0 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.57 (s, 2H).

比較例１.１
Ｌ−（＋）−酒石酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割：
Ｌ−（＋）−酒石酸とエチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート、およびＬ−（＋）−酒石酸とエチル（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートとがいずれもアセトニトリル中で塩を結晶化することを確認した。すなわち、アセトニトリルを溶媒として用いるＬ−（＋）−酒石酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割が困難である可能性が高いことを確認した。

比較例１.２
Ｓ−（＋）−マンデル酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割：
３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（3.0 g）とＳ−（＋）−マンデル酸（2.5 g）との塩をアセトニトリル（4 ml）中で結晶化させ、目的物の塩（2.0 g、分割収率75 %、光学純度92 %ee）を得た。この塩はアセトニトリルによく溶けるため再結晶による更なる精製が困難であった。また、アセトニトリルに代わる適切な結晶化溶媒が見つからなかった。

比較例１.３
（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割：
３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート（3.0 g）と（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（6.1 g）との塩をアセトニトリル（11 ml）中で結晶化させ、目的物の塩（3.2 g、分割収率69 %、光学純度97 %ee）を得た。この塩はアセトニトリルによく溶けるため再結晶による更なる精製が困難であった。また、アセトニトリルに代わる適切な結晶化溶媒が見つからなかった。

比較例１.４
その他の光学活性な酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割：
アセトニトリルを溶媒として用い、（＋）−ショウノウ酸、Ｌ−ピログルタミル酸［（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸］、Ｌ−リンゴ酸によるエチル３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの光学分割を試みたが、いずれも塩が得られなかった。

比較例２
エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩からのエチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：
５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（10 ml）にエチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートの（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩（2.09 g）を加えた。このとき、激しく発泡した。次にＮａＣｌを加え、酢酸エチル（30 ml）で３回抽出した。１回目の抽出で目的物を0.5 g（54 %）得た。さらに酢酸エチル（30 ml）で２回抽出を行い、２回目の抽出で0.2 g、３回目の抽出で0.07 gの目的物を得た。総量0.77 g（83 %）。
エチル（Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートは水に極めて溶けやすいため、有機溶媒による水溶液からの抽出効率が悪い。

本発明の式（ＩＩＩ）の化合物は、糖尿病合併症治療薬として有用なラニレスタットの中間体として工業的利用価値が高く、この化合物を使うことでラニレスタットが効率よく製造される。

Claims

下記式（ＩＩＩ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応させて下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を製造する方法。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲがエチル基である請求項１の製造方法。
式（ＩＩＩ）で表される化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの酢酸水溶液に塩基を添加して反応を行う請求項１または請求項２の製造方法。
塩基が酢酸ナトリウムである請求項３の製造方法。
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、請求項１〜４いずれか一項に記載の式（IV）で表わされる化合物の製造工程、および該工程で製造された式（IV）で表わされる化合物を（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって；
（１）請求項１〜４いずれか一項に記載の式（IV）で表わされる化合物の製造工程；
（２）式（IV）で表わされる化合物の１−ピロリル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（３）前記工程（２）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとを反応させて（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。
下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物。
Ｒがエチル基である請求項７の化合物。
請求項７の化合物の製造方法であって、アルコール類に溶解した下記式（ＩＩ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味する。）
で表される化合物と（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との混合物から請求項７の化合物を結晶化させる工程、および該結晶を単離する工程を含む製造方法。
請求項７の化合物の製造方法であって、下記式（Ｉ）：

（式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を意味し；Ｒ^ｃは水素原子または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し；Ｒ^ｃが水素原子であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはアミノ基を意味し；Ｒ^ｃが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であるとき、Ｒ^ｄは置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基を意味する。）
で表される化合物を水素化分解して下記式（ＩＩ）：

（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を製造する工程、前工程で生成した式（ＩＩ）の化合物を単離することなく（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸との塩を形成させ、そしてその塩を光学分割して請求項７の化合物の結晶を製造する工程、および該結晶を単離する工程を含む製造方法。
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの合成のための請求項７または請求項８に記載の化合物の使用。
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、請求項７または請求項８に記載の化合物を中間体または出発物質として用いる製造方法。
請求項７または請求項８に記載の化合物が請求項１〜４いずれか一項に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。