KR101044880B1 - 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법 - Google Patents

항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 3의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 항궤양제 화합물의 중간체인 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112008041926420-pat00001
[화학식 2]
Figure 112008041926420-pat00002
[화학식 3]
Figure 112008041926420-pat00003
상기 식에서, R은 C1 -6 알킬이다.

Description

항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법{Process for Preparing Intermediate Compound for Synthesizing an Antiulcerant}
본 발명은 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
위 십이지장 궤양은 정신적 스트레스, 식습관, 자극성 음식의 섭취 등 다양한 원인에 의하여 발병되는 소화기 질환으로서 그 직접적 원인은 위산의 과다 분비로 인하여 위점막의 손상에서 비롯된다. 따라서 그 치료제로는 위산을 중화시키기 위한 제산제, 항펩신제, 위점막 보호제, 위산 분비를 억제하기 위한 항콜린제, 부교감신경차단제, 위점막보호제 및 H2수용체 길항제 등이 있다. 근래에 들어서는 제산제나 중추신경작용제 위궤양 치료제는 약효가 만족스럽지 못하고 장기 복용시 부작용 발생의 우려로 인하여 새로운 작용 기전의 위 십이지장 궤양 치료제인 H2수용체 길항제의 사용이 증가되고 있는 추세이다.
또한 오메프라졸 등 PPI제제들은 기존의 H2수용체 길항제인 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등의 효과를 훨씬 능가하는 우수한 항궤양 효과가 입증되어 각종 제형으로 개발되어 널리 사용되고 있다. 한편 본 발명의 발명자들은 신규한 PPI화합물을 개발하기 위하여 오랫동안 연구하여온 결과 기존의 PPI화합물에 비하여 부작용은 낮추고 높은 치료효과를 갖는 화합물인 일라프라졸을 발명하였으며, 동 발명을 한국(대한민국 특허 179401호) 및 전세계에 특허등록받은 바 있다. 하기 반응식 1은 일라프라졸의 일반적인 제조방법이다.
[반응식 1]
Figure 112008041926420-pat00004
Figure 112008041926420-pat00005
Figure 112008041926420-pat00006
상기 반응식 1에서는 화학식 2인 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(100g, 0.61mole)과 테트라히드로퓨란(1200ml) 및 숙신알데히드(57.34g, 0.67mole)를 넣고 10℃ 이하로 냉각하여 테트라히드로퓨란(200ml)에 녹인 염화티타늄(11.57g, 0.06mole)용액을 넣고 60℃에서 15시간 교반하는 단계 및 물을 첨가하고 층분리한 후 결정화하여 화학식 3의 화합물인 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤지미다졸을 얻는 제조방법을 개시하고 있다. 한편 기존의 제조방법은 낮은 수율(약 21%)과 순도가 낮아 다음 반응에 부반응물이 많이 생성되며 긴 반응시간 등의 단점이 있으며, 고비용의 숙신알데히드를 사용함으로써 높은 제조원가를 갖는 단점이 있어왔다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써, 본 발명은 기존의 제조방법에 비해 낮은 생산비용으로도 반응시간 단축과 고순도의 화합물을 수득할 수 있을 뿐만 아니라 높은 수율을 나타내는 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물인 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸을 반응시켜 항궤양제 화합물의 중간체인 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008041926420-pat00007
[화학식 2]
Figure 112008041926420-pat00008
[화학식 3]
Figure 112008041926420-pat00009
상기 식에서, R은 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 제조방법의 일 구체예에 있어서, 산 및 반응용매하에 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물인 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸을 고리화하는 단계; 염기성 수용액을 첨가하여 중화 후 유기층을 층분리하는 단계; 및 상기 유기층을 건조하여 농축한 후 결정화용매를 사용하여 상기 화학식 3의 화합물을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 또 다른 일 구체예에 있어서, 상기 고리화 단계 후에, 고리화 반응물에 추출용매를 첨가하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 또 다른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물인 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸에 산 및 반응용매를 첨가한 후 교반하는 고리화 단계; 상기 고리화 반응물에 추출용매를 첨가한 후 염기성 수용액으로 중화 후 층분리하는 단계; 및 상기 층분리된 유기층을 건조제로 건조하여 농축한 후 결정화용매를 사용하여 목적화합물을 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 고리화 단계에서 사용될 수 있는 산은 술폰산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글루코산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캄포술폰산, 퀸산, o-메틸렌만델산, 히드로겐벤젠술폰산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 바람직하게는 술폰산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글루코산, p-히드록시벤조산, 살리실산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 특히 바람직하게는 초산, 톨루엔술폰산을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 고리화 단계에서 사용될 수 있는 반응용매는 물, 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 저급알칸올, 아세톤, 에테르, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 물, 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 저급알칸올, 아세톤 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 물, 크실렌, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고리화반응시 온도는 특히 한정되는 것은 아니나, 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 보다 바람직하게는 상온 내지 80℃에서 혼합물들을 임의로 교반하여 이를 수행할 수 있다. 또한 교반시간은 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 1 내지 10시간 교반할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고리화반응에 있어, 버퍼제를 추가적으로 사용할 수 있으며 예컨대 무수초산나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고리화 반응 후에 반응물을 추가적으로 냉각시킬 수 있으며, 냉각시 온도는 특히 한정되는 것은 아니나, -15 내지 50℃, 바람직하게는 -15 내지 30℃, 보다 바람직하게는 0 내지 상온, 특히 바람직하게는 5℃로 냉각시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 추출단계에서 사용될 수 있는 추출용매는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 저급알칸올, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 및 1,2-디클로로에탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 보다 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중화 및/또는 층분리단계에서 사용될 수 있는 염기성 수용액은 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산칼슘 수용액, 소듐메톡사이드 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 피리딘 수용액, 암모니아수, 트리에틸아민 수용액 및 에틸디이소프로필아민 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 탄산칼륨 수용액 및 탄산칼슘 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 보다 바람직하게는 수산화나트륨 수용액을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 사용가능한 건조제는 특히 제한되는 것은 아니나, 특히 무수황산마그네슘 및 무수황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 사용가능한 결정화 용매는 특히 제한되는 것은 아니나, 특히 n-헥산, n-헵탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 특히 바람직하게는 n-헥산, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실을 포함하는 C1 -6 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 메틸일 수 있다.
본 발명에 따른 항궤양제 화합물의 중간체인 화학식 3의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112008041926420-pat00010
상기 화학식 1은 상업적으로 사용가능한 화합물이지만, 항궤양제 화합물 합성시 화학식 2와 반응하여 화학식 3으로 제조되는 것에 사용된 예가 없다. 이때 화학식 1의 R은 C1 -6 알킬이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
물(100ml)과 무수초산나트륨(16.02g, 0.20mole)을 넣고 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(32.27g, 0.20mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(28.4g, 0.21mole), 초산(100ml)을 넣은 후 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 테트라히드로퓨란(420ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 물(130ml)을 첨가하여 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물인 화학식 3의 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤지미다졸을 수득하고, 이를 확인하였다.
M.P. 311.8℃. Direct inlet MS (EI) for C11H9N3S m/z (relative intensity) 215 (M+, 100).
1H NMR (200MHz, DMSO) δ 6.22 (t, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.25 (t, 2H), 12.46 (b, 1H)
수율: 35.7g(85%)
[실시예 2]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(20g, 0.12mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨 란(15.9g, 0.12mole) 및 초산(60ml)을 넣은 후 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 물(150ml)과 테트라히드로퓨란(300ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 15.5g(60%)
[실시예 3]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(20g, 0.12mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨 란(15.9g, 0.12mole), 초산(60ml) 및 무수초산나트륨(9.8g, 0.12mole)을 넣은 후 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 물(150ml)과 테트라히드로퓨란(300ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 18.07g(70%)
[실시예 4]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(20g, 0.12mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨 란(15.9g, 0.12mole) 및 초산(60ml)을 넣고 물(120ml)과 1,2-디클로로에탄(180ml)을 넣은 후 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축 후 5℃로 냉각하고, 테트 라히드로퓨란(300ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 물(150ml)을 첨가하여 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 17.3g(67%)
[실시예 5]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(20g, 0.12mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨 란(15.9g, 0.12mole) 및 물(240ml)을 넣은 후 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각 후 테트라히드로퓨란(300ml)을 첨가하고 층분리하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 13.4g(52%)
[실시예 6]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(20g, 0.12mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨 란(15.9g, 0.12mole)을 넣고 물(180ml)과 1,2-디클로로에탄(180ml)을 넣은 후 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응물을 농축 후 상온으로 냉각하고, 테트라히드로퓨란(300ml)을 첨가하였다. 층분리 후 유기층을 무수황산마그네슘으 로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 17.8g(69%)
[실시예 7]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(30g, 0.18mole), 무수초산나트륨(14.9g, 0.18mole)을 넣고 초산(90ml), 물(180ml), 테트라히드로퓨란(135ml) 및 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(47.9g, 0.36mole)을 넣은 후 60℃에서 7시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 24.62g(63%)
[실시예 8]
물(100ml)과 무수초산나트륨(16.02g, 0.19mole)을 넣고 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(32.27g, 0.19mole)와 2,5디에톡시테트라히드로퓨란(28.4g, 0.21mole), 초산(100ml)을 넣은 후 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 테트라히드로퓨란(300ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 물(130ml)을 첨가하여 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 29.4g(70%)
[실시예 9]
2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(15g, 0.09mole)과 1,2-디클로로에탄(150ml), 물(150ml)을 넣고, 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(13.2g, 0.1mole)과 파라톨루엔술폰산(5.18g, 0.03mole), 테트라히드로퓨란(100ml)을 넣은 후 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각 후 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 10.16g(52%)
[실시예 10]
크실렌(100ml)과 무수초산나트륨(16.02g, 0.20mole)을 넣고 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(32.27g, 0.20mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(28.4g, 0.21mole) 및 초산(100ml)을 넣은 후 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축 후 50℃로 냉각하고, 물(240ml)과 테트라히드로퓨란(420ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 14.7g(35%)
[실시예 11]
물(100ml)과 무수초산나트륨(16.02g, 0.20mole)을 넣고 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸(32.27g, 0.20mole)과 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(28.4g, 0.21mole) 및 초산(100ml)을 넣은 후 10℃에서 10시간 교반하였다. 반응물을 -15℃로 냉각 후 테트라히드로퓨란(420ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 물(130ml)을 첨가하여 층분리하고 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.
수율: 22.3g(53%)

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물인 2-머캅토-5-아미노벤지미다졸을 반응시켜 하기 화학식 3의 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤지미다졸을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008041926420-pat00011
    [화학식 2]
    Figure 112008041926420-pat00012
    [화학식 3]
    Figure 112008041926420-pat00013
    상기 식에서, R은 C1 -6 알킬이다.
  2. 산 및 반응용매하에 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물인 2- 머캅토-5-아미노벤지미다졸을 고리화하는 단계;
    염기성 수용액을 첨가하여 중화 후 유기층을 층분리하는 단계; 및
    상기 유기층을 건조하여 농축한 후 결정화용매를 사용하여 하기 화학식 3의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008041926420-pat00014
    [화학식 2]
    Figure 112008041926420-pat00015
    [화학식 3]
    Figure 112008041926420-pat00016
    상기 식에서, R은 C1 -6 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 고리화 단계 후에, 고리화 반응물에 추출용매를 첨가하는 단계를 추가적으로 포함하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 추출용매는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, C1-4 저급알칸올, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 제조방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 산은 술폰산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글루코산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캄포술폰산, 퀸산, o-메틸렌만델산, 히드로겐벤젠술폰산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 제조방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 반응용매는 물, 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, C1-4 저급알칸올, 아세톤, 에테르, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산칼슘 수용액, 소듐메톡사이드 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 피리딘 수용액, 암모니아수, 트리에틸아민 수용액 및 에틸디이소프로필아민 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 결정화 용매는 n-헥산, n-헵탄, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조방법.
  10. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 고리화반응이 0 내지 150℃에서 1 내지 10시간 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제2항 또는 제3항에 있어서, 고리화 반응후에 반응물을 -15 내지 50℃로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 고리화반응시 버퍼제로서 무수초산나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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