JP2008505175A - ピロロトリアジン化合物の製造法 - Google Patents

ピロロトリアジン化合物の製造法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、ピロール誘導体をアミノ化しおよび下式（Ｖ）のピロロトリアジン化合物を製造する方法に関する。

Description

本発明は、抗癌剤やキナーゼ阻害薬として実用性を有する医薬化合物の合成の、成分もしくは先駆物質として有用なピロロトリアジン化合物の製造法に関する。また本発明は、ピロロトリアジン類や他のＮ−アミノ化複素環式化合物の合成に有用なピロール化合物をアミノ化する有効な方法も包含する。
ピロロトリアジン含有化合物は、抗癌剤並びにキナーゼ阻害薬として有用であることが知られている。たとえば、一般に Bristol Myers Squibb Co. に譲渡されている、ＷＯ００／７１１２９、ＷＯ０３／０４２１７２、ＷＯ０４／０１３１４５、ＷＯ０４／００９７８４、ＷＯ０４／００９６０１、ＷＯ０３／０９０９１２、ＷＯ０３／０９１２２９およびＵＳ６６７０３５７を参照。これらの特許出願、特許および公報を引用することにより、それぞれの全開示が本明細書に導入される。
（発明の概要）
本発明は、特許請求の範囲に記載のピロロトリアジン化合物の各種製造法に指向される。ピロロトリアジン化合物は、下記式Ｖで示される。
Figure 2008505175
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲa、ＳＲa、Ｓ(＝Ｏ)Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲe、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲe、ＮＲbＲc、ＮＲbＳ(＝Ｏ)２Ｒe、ＮＲbＰ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲe、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)ＯＲe、ＮＲdＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲdＳ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、ＮＲdＰ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)Ｒa またはＮＲbＰ(＝Ｏ)２Ｒe；
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＮＲd−、−ＮＲdＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲd−、−ＮＲdＣ(＝Ｏ)ＮＲd−、−ＮＲdＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲd−、−ＮＲdＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＲdＳ(＝Ｏ)２ＮＲd−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲd−、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは結合；
Ｒ２は、
ａ）水素、但し、Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲd−または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲd−のとき、Ｒ２は水素でない；
ｂ）アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル；
および
ｃ）複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール
から選ばれ、但し、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノのとき、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１とＲ２は共に合して、３〜７員の必要に応じて置換される炭素環式環または３〜７員の必要に応じて置換される複素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
Ｒaは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲbとＲcはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
Ｒeはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである。
また本発明は、ピロロトリアジン類や他のＮ−アミノ化複素環式化合物の合成に有用なピロール誘導体をアミノ化する方法にも指向される。
（発明の詳細）
略語
以下に示す製造法および実施例を含め、記載を容易にするため、下記の略語を本明細書で使用する。
ＡＰ＝ＨＰＬＣの領域パーセント
ｔ−Ｂu＝ターシャリブチル
Ｍe＝メチル
ｄｅｃ．＝分解
Ｅt＝エチル
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
ＯＭe＝メトキシル
ＯＥt＝エトキシル
Ｂoc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅt３Ｎ＝トリエチルアミン
ＣＳＡ＝樟脳スルホン酸
ＭeＳＯ３Ｈ＝メタンスルホン酸
ＥtＳＯ３Ｈ＝エタンスルホン酸
ＴsＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＰhＳＯ３Ｈ＝フェニルスルホン酸
４−ＮＯ２−ＰhＳＯ３Ｈ＝４−ニトロフェニルスルホン酸
ＫＯｔＢu＝カリウムｔ−ブトキシド
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
mL＝ミリリットル
ｇ＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
m mol＝ミリモル
ＲＴまたはｒｔ＝室温
Sat または sat'd＝飽和
aq. ＝水性
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐまたはＭＰ＝融点
定義
本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本明細書の基または語句に規定の最初の定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通じて個別的または別の基の一部として用いる該基または語句に適用される。
語句“アルキル”および“ａｌ”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を指称する。“アルキル”の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。語句“Ｃ１−Ｃ４アルキル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルが挙げられる。“置換アルキル”とは、有効な結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指称する。
上記置換基の具体例としては、これらに限定されないが、以下に示す群：水素、ハロゲン（たとえば１個のハロゲン置換基または多数個のハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３あるいはＣl３をもつアルキル基などの基を形成）、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲa、ＳＲa、Ｓ(＝Ｏ)Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲe、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲe、ＮＲbＲc、ＮＲbＳ(＝Ｏ)２Ｒe、ＮＲbＰ(＝Ｏ)２Ｒe、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲe、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)ＯＲe、ＮＲdＣ(＝Ｏ)ＮＲbＲc、ＮＲdＳ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、ＮＲdＰ(＝Ｏ)２ＮＲbＲc、ＮＲbＣ(＝Ｏ)Ｒa またはＮＲbＰ(＝Ｏ)２Ｒe の１個以上が挙げられ、ここで、Ｒaは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環またはアリール；Ｒb，ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、あるいはＲbとＲcはそれらが結合するＮと共に合して、複素環を形成してもよく；およびＲeはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環またはアリールである。上記置換基の具体例において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基は、それ自体も必要に応じて置換されてもよい。
語句“アルケニル”とは、炭素数２〜１２のかつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。“置換アルケニル”とは、有効な結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。
語句“アルキニル”とは、炭素数２〜１２のかつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。“置換アルキニル”とは、有効な結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。
語句“シクロアルキル”とは、１〜４つの環を有しかつ環１つ当りの炭素数３〜８の完全飽和環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。“置換シクロアルキル”とは、有効結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ−結合もしくは縮合環式置換基、特にスピロ−結合シクロアルキル、スピロ−結合シクロアルケニル、スピロ−結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも包含され、この場合、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体も必要に応じて置換されてもよい。
語句“シクロアルケニル”とは、１〜４つの環を有しかつ環１つ当りの炭素数３〜８の部分不飽和環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。“置換シクロアルケニル”とは、有効結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ−結合もしくは縮合環式置換基、特にスピロ−結合シクロアルキル、スピロ−結合シクロアルケニル、スピロ−結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも包含され、この場合、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体も必要に応じて置換されてもよい。
語句“アリール”とは、１〜５つの芳香族環を有する環式芳香族炭化水素基、特にモノ環式またはジ環式基を指称し、たとえばフェニル、ビフェニルまたはナフチルが挙げられる。２つ以上の芳香族環を有する場合（ジ環式等）、アリール基の芳香族環は、１つの点で結合（たとえばビフェニル）、または縮合（たとえばナフチル、フェナントレニル等）していてもよい。“置換アリール”とは、いずれかの結合点が１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。また置換基の具体例として、縮合環式基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールも包含され、この場合、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体も必要に応じて置換されてもよい。
語句“複素環”および“複素環式”とは、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、“ヘテロアリール”）環式基（たとえば４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１６員トリ環式環系）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素へテロ原子は必要に応じて４級化されてよい。（語句“ヘテロアリーリウム（heteroarylium）”とは、４級窒素原子、すなわち正電荷を有するヘテロアリール基を指称する）。複素環式基は、環もしくは環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかで、分子の残部に結合しうる。
モノ環式複素環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
ジ環式複素環式基の具体例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。トリ環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
“置換複素環”および“複素環式”（たとえば“置換ヘテロアリール”）とは、有効結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。また置換基の具体例として、有効結合点のスピロ−結合もしくは縮合環式置換基、特にスピロ−結合シクロアルキル、スピロ−結合シクロアルケニル、スピロ−結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環も包含され、この場合、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それ自体も必要に応じて置換されてもよい。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素（Ｃl）、臭素（Ｂr）、フッ素（Ｆ）または沃素（Ｉ）を指称する。
語句“炭素環式”とは、芳香族または非芳香族３〜７員モノ環式および７〜１１員ジ環式基を指称し、ここで、環の全ての原子は炭素原子である。“置換炭素環式”とは、有効結合点が１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換された炭素環式基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されないが、ニトロ、シアノ、ＯＲa（ここで、Ｒaは前記と同意義である）、並びに上記シクロアルキルの置換基として例示したものが挙げられる。
官能基が“保護された”と記載されているとき、これは、該基が保護部位での望ましくない副反応を緩和、特に排除するため変性体になっていることを意味する。本明細書に記載の方法および化合物のための適当な保護基としては、何ら制限なく、標準教則本、たとえば Greene T. W. らの Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley , N. Y. （１９９９）に記載のものが挙げられる。
他に特別な指示がない限り、満たされていない原子価を持ついずれのヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な水素原子を有すると想定される。
本発明の化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本明細書において式Ｉ〜Ｖの化合物への言及は、他に特別な指示がない限り、その塩への言及も含まれると理解される。本明細書で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機酸および塩基によって形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。
加えて、化合物が塩基性成分（たとえば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性成分（たとえば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）が形成でき、これも本明細書で用いる語句“塩”に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩もたとえば、製造中に採用しうる単離または精製工程で使用しうる。かかる化合物の塩は、たとえば該化合物を、塩が析出するような媒体、または水性媒体中一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥によって形成することができる。
本発明の、塩基性成分（たとえば、これらに限定されないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環）を含有する化合物は、種々の有機および無機酸により塩を形成することができる。酸付加塩の具体例としては、アセテート（たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸により形成される塩）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパラテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、樟脳スルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、ヒドロキシエタンスルホネート（たとえば２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート（たとえば２−ナフタレンスルホネート）、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、ペクチネート、過硫酸塩、フェニルプロピオネート（たとえば３−フェニルプロピオネート）、リン酸塩、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（たとえば硫酸により形成される塩）、スルホネート、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（たとえばトシレート）、ウンデカノエート等が挙げられる。
本発明の、酸性成分（たとえば、これに限定されないが、カルボン酸）を含有する化合物は、種々の有機および無機塩基により塩を形成することができる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基（たとえば有機アミン）による塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ,Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキル硫酸（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの物質で４級化しうる。
また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明で意図される。本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、被験者に投与したとき、代謝または化学プロセスによる化学変換をうけて、式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその塩および／または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。
式Ｉ〜Ｖの化合物およびその塩は、その互変異性形態で（たとえばアミドまたはイミノエーテルとして）、存在しうる。かかる互変異性形態は全て、本発明の一部として意図される。
本発明化合物の全ての立体異性体（たとえば各種置換基上の不斉炭素に基づき存在しうるもの）は、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を包含し、これらも本発明の技術的範囲に属することが意図される。本発明化合物の個々の立体異性体はたとえば、他の異性体が実質的に無いか（たとえば純粋もしくは実質的純粋な、規定の活性を有する光学異性体の如き）、あるいはたとえばラセミ化合物としてまたは他の全ての立体異性体もしくは選定された他の立体異性体との混合物であってもよい。
本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨規格によって規定されるＳまたはＲ立体配置を有しうる。ラセミ形態は、たとえば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、何ら制限なく、たとえば光学活性酸による塩形成、次いで結晶化などの通常の方法を含む、いずれかの適当な方法によって、ラセミ化合物から得ることができる。
本発明化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋形態が意図される。本発明化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、並びに環式炭化水素または複素環式環のシスおよびトランス異性体の両方を包含する。
本明細書を通じて、基およびその置換基の選定は、安定な成分および化合物が得られるように行ってよい。
製造法
ピロロトリアジン化合物の製造法について、以下に示す反応式で説明する。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選定しうる。出発物質は、商業上入手可能かあるいは当業者によって容易に製造される。
式ＩＩＩのアミノ化試薬は、下記反応式１に従って製造することができ、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＯＭeまたはＯＥt、およびｎは１、２または３である。式ＩＶのベンゾイルヒドロキシルアミンの塩形状は、たとえば式（１）のベンゾイルクロリドを塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、Ｎ−Ｂoc−ヒドロキシアミンなどのヒドロキシルアミンと反応させた後、酸Ｈ−Ｙ、たとえばＭeＳＯ３Ｈ、ＥtＳＯ３Ｈ、ＴsＯＨ、ＣＳＡ、４−ＮＯ２−ＰhＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＨＣl、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＰhＳＯ３ＨまたはＨＢrを付加することによって、得ることができる。式ＩＩＩの遊離ヒドロキシルアミンは、式ＩＶの塩をＣＨ２Ｃl２などの有機溶媒中、aq．ＮaＨＣＯ３などの塩基で処理することにより、製造することができる。
反応式１：
Figure 2008505175
式Ｖのピロロトリアジンは、下記反応式２に従って製造することができ、ここで、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎおよびＲ６は前記と同意義、およびＤは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲp（ここで、ＲpはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールで、好ましいＲpはＭeまたはＥt）である。式ＩＩのアミノピロールは、式ＩのピロールをＮＭＰなどの中性溶媒中、ＫＯｔＢuなどの塩基の存在下、式ＩＩＩのアミノ化試薬と反応させることにより合成することができる。化合物ＩＩの式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２のアミドによる環化を、好ましくは酸の存在下で行って、式Ｖの化合物を形成する。
反応式２：
Figure 2008505175
別法として、式Ｖの化合物は、下記反応式３に従って製造することができ、ここで、
Ｒ１，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎおよびＲ６は前記と同意義である。式ＩａのピロールをＮＭＰなどの中性溶媒中、ＫＯｔＢuなどの塩基の存在下、式ＩＩＩのアミノ化試薬と反応させた後、冷却下ＫＯＨなどの塩基で処理して、化合物ＩＩａを形成する。
化合物ＩＩａをｒｔにて、ＫＯＨなどのａｑ．塩基と反応させて、化合物ＩＩｂを形成する。化合物ＩＩｂをａｑ．溶媒中、式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（ここで、ＷはＣlまたはＯＨ）のアシル化剤、たとえばギ酸と反応させて、化合物ＩＩｃを形成する。化合物ＩＩｃをＭeＯＨなどの有機溶媒中、加熱下でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて環化し、化合物Ｖを形成する。
化合物Ｉａは、置換ピロールのホルミル化により、たとえばオキシ塩化リンおよびＤＭＦとの反応によって得ることができる。メチルピロールは、ホルミルピロールの還元により、たとえば水素化リチウムアルミニウムとの反応によって得ることができる。
反応式３：
Figure 2008505175
さらに、下記反応式４で示されるように、式Ｉｂのピロール誘導体をＮＭＰなどの中性溶媒中、ＫＯｔＢuなどの塩基の存在下、式ＩＩＩのアミノ化試薬と反応させて、式ＩＩｄの化合物を形成することができる。化合物ＩＩｄの式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２のアミドによる環化を、好ましくは酸の存在下で行って、式Ｖａの化合物を形成する。反応式４において、Ｒ３およびＲ６は前記と同意義；Ｒ５は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールもしくは置換アリール、複素環もしくは置換複素環、ＯＲa、ＳＲaまたはＮＲbＲc；およびＲpはアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールで、好ましいＲpはＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはＭeまたはＥtである。
反応式４：
Figure 2008505175
次に実施例を挙げて、本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は、例示のもので本発明を制限するものではない。
実施例で用いるＨＰＬＣ条件は、以下の通りである。
カラム：Waters XTerra ＲＰ−１８，４．６×５０mm、３．５ミクロン
移動相：溶剤Ａ，０．２％水性Ｈ３ＰＯ４；溶剤Ｂ，ＭeＣＮ／水（９０／１０）
流速：２．５mL／分
直線勾配時間：８分（出発溶剤Ｂ％＝１；最終溶剤Ｂ％＝１００）
波長：２５６nm
実施例１：化合物２の製造
Figure 2008505175
 ３０mLのジクロロメタン中のＮ−Ｂoc−ヒドロキシアミン（６．８０ｇ、５０ミリモル）の溶液に室温にて、トリエチルアミン（５．８２ｇ、５７ミリモル）を加える。溶液を０℃に冷却する。かかる溶液に０〜５℃にて、ジクロロメタン（４０mL）中の３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリド（(Ｒ４)ｎが３,４,５−トリメトキシである化合物１、１１．９ｇ、５２ミリモル）の溶液を３５分にわたってゆっくり加える。
得られる混合物を０〜５℃で５分間攪拌し、次いで１５〜２０℃まで１ｈ加温する。水（４５mL）を加えて、反応を抑える。２０分間攪拌後、有機層を分離し、水性ＮaＨＣＯ３（１％、３５mL）で洗い、次いでｒｔにてメタンスルホン酸（８．１５ｇ、８４．９ミリモル）で１６ｈ処理する。混合物をヘプタン（２０mL）で２０分間処理する。白色固体を濾取し、ヘプタン／ジクロロメタン（１：２、３５mL）で洗う。湿潤ケークを４０℃で１６ｈ減圧乾燥して、１４．４ｇ（８７％）の生成物２（Ｘ＝３,４,５−トリメトキシ）を白色固体で得る。Ｍｐ１５７〜１５９℃（dec.）。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ9.06 (br s, 3 H), 7.25 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H). 13C NMR (DMSO-D6, 100MHz) 163.7, 152.8 (2 C), 142.6, 121.0, 106.5 (2 C), 60.1, 56.0 (2 C), 39.9.
実施例２：化合物３の製造
Figure 2008505175
 ジクロロメタン（４０mL）中のＯ−４−メトキシルベンゾイルヒドロキシルアミン・メタンスルホネート塩（(Ｒ４)ｎが４−ＯＭeである化合物２、４．５５ｇ、１７．３ミリモル）のスラリーにｒｔにて、ＮaＨＣＯ３水溶液（６％、２０mL）を加える。１５分間攪拌後、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２０mL）で抽出する。
コンバインした有機層をヘプタン（３０mL）で処理し、約３０mLに濃縮する。得られるスラリーをｒｔで１ｈ攪拌する。白色固体を濾取し、ヘプタン（１０mL）で洗う。湿潤ケークをｒｔで２０ｈ減圧乾燥して、２．６ｇ（８９％）の化合物３（(Ｒ４)ｎ＝４−ＯＭe）を白色固体で得る。ｍｐ３４−３５℃。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.58 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 100MHz) 167.4, 163.8, 131.5 (2 C), 120.3, 113.9 (2 C), 55.5.
実施例３：化合物３の別法製造
Figure 2008505175
 ２００mLのジクロロメタン中のＮ−Ｂoc−ヒドロキシアミン（５０．０ｇ、３６８ミリモル）の溶液に室温にて、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ミリモル）を加える。溶液を０℃に冷却する。かかる溶液に０〜５℃にて、ジクロロメタン（３２０mL）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（(Ｒ４)ｎが４−ニトロである化合物１、６９．１ｇ、３６５ミリモル）の溶液を６５分にわたりゆっくり加える。
得られる混合物を０〜５℃で５分間攪拌し、次いで１５〜２０℃まで加温する。水（３００mL）を加えて、反応を抑える。５分間攪拌後、有機層を分離し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（４％、２００mL）で洗い、次いでｒｔにてメタンスルホン酸（５２．６ｇ、５４８ミリモル）で２０ｈ処理する。混合物をｒｔにて水性Ｋ２ＨＰＯ４（２０％、６１０ｇ）で５〜１０分間処理する。混合物にテトラヒドロフラン（５２０mL）を加える。有機層を分離し、塩水（２５％、５３０ｇ）で洗い、Ｎa２ＳＯ４（５０ｇ）上で３０分間乾燥する。
Ｎa２ＳＯ４を濾去後、濾液を２５〜３５℃で約３５５ｇに減圧濃縮する。混合物に結晶化のため、ヘプタン（４４０mL）をゆっくり加える。固体を濾取し、ＴＨＦ／ヘプタン（１：２、９０mL）で洗い、２５〜３５℃で減圧乾燥して、やや黄色生成物の化合物３（(Ｒ４)ｎ＝４−ニトロ、５６．６ｇ、８５％、９９．２ＡＰ）を得る。Ｍｐ．８５℃（dec．）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.32 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.21(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 2 H). 13C NMR (CDCl3, 100MHz) 1675.5, 150.8, 133.3, 130.6 (2 C), 123.7 (2 C).
実施例４：化合物５の製造
Figure 2008505175
ＮＭＰ（１−メチル・２−ピロリジノン、１．３mL）中の化合物４（２２５mg、１ミリモル）の溶液に２０℃にて、カリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦの溶液（１Ｍ、１．１mL）を加える。１５分後、かかる溶液に２０℃にて攪拌しながら、ＮＭＰ（０．８mL）中のアミノ化試薬３（１．１ミリモル）の溶液を加える。混合物を２０℃で２０分〜６ｈ攪拌する。化合物４の変換率を、ＨＰＬＣ分析で測定する。反応混合物を塩水（７％、４mL）およびトルエン（４mL）で処理する。
有機層を分離し、水性層をトルエン（４mL）で抽出する。コンバインした有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５％、３mL）および水（２mL）で洗う。溶液を濃縮して、粗化合物５（〜２４０mg）を得る。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.57 (s, 1 H), 4.85 (br s, 2 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 4.26 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (s, 3 H), 1.39 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.33 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). 13C NMR (CDCl3, 100MHz) 164.7, 162.9, 132.4, 130.7, 120.0, 111.9, 60.8, 60.0, 14.8, 14.7, 14.4.
(Ｒ４)ｎが４−ニトロ、４−Ｆ、３−Ｃl、４−Ｃl、４−Ｂr、４−ＯＭe、２,６−ジメトキシ、３,４,５−トリメトキシまたは２,４−ジメトキシであるアミノ化試薬３を用いて、同様な変換を行い、対応する変換率を上記に示す。
実施例５：化合物５の別法製造
Figure 2008505175
 アミノ化試薬塩（(Ｒ４)ｎが４−メチルである化合物２、８２０mg、３．３ミリモル）、ジクロロメタン（９mL）、および水性ＮaＨＣＯ３（６％、５mL）の混合物を、ｒｔで１５分間攪拌する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（２ｇ）上で乾燥する。硫酸ナトリウム固体を濾去した後、濾液にＤＭＦ（２．２mL）を加える。
濾液をｒｔにて減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、アミノ化試薬３（実施例３に示す遊離塩基、(Ｒ４)ｎは４−メチル）／ＤＭＦの溶液を得る。別の反応容器に、化合物３（２２５mg、１ミリモル）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．１mL）、およびカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０８mL）を加える。この混合物に、上記のアミノ化試薬３／ＤＭＦ（０．９mL）をｒｔで加える。ｒｔで１．５ｈ攪拌後、反応混合物を塩水（７％、４mL）およびトルエン（４mL）で処理する。有機層を分離し、水性層をトルエン（４mL）で抽出する。コンバインした有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５％、３mL）および水（２mL）で洗う。溶液の濃縮により、粗化合物５（２４０mg、ＨＰＬＣにより純度９４％）を得る。
(Ｒ４)ｎがＨであるアミノ化試薬３を用いて、同様な変換を行ったところ、変換率は９１％である。
実施例６：化合物６の製造
Figure 2008505175
 粗化合物５（２１ｇ）を、ホルムアミド（１６０mL）およびリン酸（８５％、１．４５ｇ）で処理する。混合物を１２０〜１２５℃に１８ｈ加熱し、次いで９０℃に冷却する。
かかる混合物に結晶化のため、水（１４０mL）を４５分にわたりゆっくり加える。混合物をｒｔに１〜４ｈ冷却する。固体を濾取し、水（８０mL×２）およびトルエン（１２０mL）で洗い、５５℃で減圧乾燥して、化合物６（１３．８ｇ、７０％、９９．４ＡＰ）を得る。Ｍｐ２１５℃（dec．）。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ11.65 (br s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 4.24 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.61 (s, 3 H), 1.30 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (DMSO-D6, 100MHz) δ163.4, 155.1, 140.0, 123.2, 122.9, 117.7, 114.0, 59.6, 14.2, 11.0.

Claims (18)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ；
    Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは結合；
    Ｒ２は、
    ａ）水素、但し、Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−のとき、Ｒ２は水素でない；
    ｂ）アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキニルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル；および
    ｃ）複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール
    から選ばれ、但し、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノのとき、Ｒ２は存在せず；
    Ｒ１とＲ２は共に合して、３〜７員の必要に応じて置換される炭素環式環または３〜７員の必要に応じて置換される複素環式環を形成してもよく；
    ＤはＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ；
    Ｒａは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
    Ｒｅはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである］
    の化合物の製造法であって、
    式Ｉ：
    Figure 2008505175
     の化合物を塩基の存在下、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩの化合物を形成することを特徴とする製造法。
  2. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、該ベンゾイルヒドロキシルアミンの医薬的に許容しうる塩と塩基の反応によって製造される請求項１に記載の製造法。
  3. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、式ＩＶ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；
    ｎは１、２または３；
    ＹはＭｅＳＯ３−、ＥｔＳＯ３−、４−Ｍｅ−ＰｈＳＯ３−、
    Figure 2008505175
     ４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、−Ｃｌ、−Ｈ２ＰＯ４、−ＮＯ３、−ＨＳＯ４、ＰｈＳＯ３−または−Ｂｒである］
    の塩と塩基の反応によって製造される請求項１に記載の製造法。
  4. 式Ｖ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ；
    Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは結合；
    Ｒ２は、
    ａ）水素、但し、Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−のとき、Ｒ２は水素でない；
    ｂ）アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル；および
    ｃ）複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール
    から選ばれ、但し、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノのとき、Ｒ２は存在せず；
    Ｒ１とＲ２は共に合して、３〜７員の必要に応じて置換される炭素環式環または３〜７員の必要に応じて置換される複素環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
    Ｒａは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
    Ｒｅはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである］
    の化合物の製造法であって、
    （ａ）式Ｉ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義；およびＤは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｐ、ここで、ＲｐはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールから選ばれる］
    の化合物を塩基の存在下、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３およびＤは前記と同意義である］
    の化合物を形成し；次いで
    （ｂ）該式ＩＩの化合物を式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２（式中、Ｒ６は前記と同意義である）のアミドと反応させて、式Ｖの化合物を形成する
    ことを特徴とする製造法。
  5. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、該ベンゾイルヒドロキシルアミンの医薬的に許容しうる塩と塩基の反応によって製造される請求項４に記載の製造法。
  6. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、式ＩＶ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；
    ｎは１、２または３；および
    ＹはＭｅＳＯ３−、ＥｔＳＯ３−、４−Ｍｅ−ＰｈＳＯ３−、
    Figure 2008505175
     ４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、−Ｃｌ、−Ｈ２ＰＯ４、−ＮＯ３、−ＨＳＯ４、ＰｈＳＯ３−または−Ｂｒである］
    の塩と塩基の反応によって製造される請求項４に記載の製造法。
  7. Ｒ６がＨで、ＲｐがＭｅまたはＥｔである請求項４に記載の製造法。
  8. 式Ｖ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ；
    Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは結合；
    Ｒ２は、
    ａ）水素、但し、Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｄ−または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｄ−のとき、Ｒ２は水素でない；
    ｂ）アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル；および
    ｃ）複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール
    から選ばれ、但し、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノのとき、Ｒ２は存在せず；
    Ｒ１とＲ２は共に合して、３〜７員の必要に応じて置換される炭素環式環または３〜７員の必要に応じて置換される複素環式環を形成してもよく；
    Ｒ６は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
    Ｒａは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
    Ｒｅはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである］
    の化合物の製造法であって、
    （ａ）式Ｉａ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］
    の化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンおよび塩基と反応させて、式ＩＩｂ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］
    の化合物を形成し；
    （ｂ）さらに該式ＩＩｂの化合物を式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（式中、ＷはＯＨまたはＣｌ；およびＲ６は前記と同意義である）のアシル化剤と反応させて、式ＩＩｃ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ６は前記と同意義である］
    の化合物を形成し；次いで
    （ｃ）該式ＩＩｃの化合物を塩基の存在下で環化して、式Ｖの化合物を得る
    ことを特徴とする製造法。
  9. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、該ベンゾイルヒドロキシルアミンの医薬的に許容しうる塩と塩基の反応によって製造される請求項８に記載の製造法。
  10. 工程（ａ）が、
    （ｉ）式Ｉａ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ１，Ｘ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］
    の化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンおよび塩基と反応させて、式ＩＩａ：
    Figure 2008505175
     の化合物を形成し；次いで
    （ｉｉ）該式ＩＩａの化合物を塩基と反応させて、式ＩＩｂ：
    Figure 2008505175
     の化合物を得ることからなる請求項８に記載の製造法。
  11. Ｒ６がＨで、ＷがＯＨである請求項８に記載の製造法。
  12. 式ＩＩｄ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ；
    Ｒ５は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールもしくは置換アリール、複素環もしくは置換複素環、ＯＲａ、ＳＲａまたはＮＲｂＲｃ；
    Ｒｐはアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒａは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
    Ｒｅはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである］
    の化合物の製造法であって、
    式Ｉｂ：
    Figure 2008505175
     の化合物を塩基の存在下、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩｄの化合物を形成することを特徴とする製造法。
  13. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、該ベンゾイルヒドロキシルアミンの医薬的に許容しうる塩と塩基の反応によって製造される請求項１２に記載の製造法。
  14. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、式ＩＶ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；
    ｎは１、２または３；
    ＹはＭｅＳＯ３−、ＥｔＳＯ３−、４−Ｍｅ−ＰｈＳＯ３−、
    Figure 2008505175
     ４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、−Ｃｌ、−Ｈ２ＰＯ４、−ＮＯ３、−ＨＳＯ４、ＰｈＳＯ３−または−Ｂｒである］
    の塩と塩基の反応によって製造される請求項１２に記載の製造法。
  15. 式Ｖａ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ；
    Ｒ５は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
    Ｒ６は水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールもしくは置換アリール、複素環もしくは置換複素環、ＯＲａ、ＳＲａまたはＮＲｂＲｃ；
    Ｒｐはアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒａは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール；
    Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリール、あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合するＮと共に合して、複素環もしくは置換複素環を形成してもよく；
    Ｒｅはアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールである］
    の化合物の製造法であって、
    （ａ）式Ｉｂ：
    Figure 2008505175
     の化合物を塩基の存在下、式ＩＩＩ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；およびｎは１、２または３である］
    のベンゾイルヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩｄ：
    Figure 2008505175
     の化合物を形成し；次いで
    （ｂ）該式ＩＩｄの化合物を式：Ｒ６Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２（式中、Ｒ６は前記と同意義である）のアミドと反応させて、式Ｖの化合物を形成する
    ことを特徴とする製造法。
  16. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、該ベンゾイルヒドロキシルアミンの医薬的に許容しうる塩と塩基の反応によって製造される請求項１５に記載の製造法。
  17. 式ＩＩＩのベンゾイルヒドロキシルアミンが、式ＩＶ：
    Figure 2008505175
     ［式中、Ｒ４はＨ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅまたはＯＥｔ；
    ｎは１、２または３；
    ＹはＭｅＳＯ３−、ＥｔＳＯ３−、４−Ｍｅ−ＰｈＳＯ３−、
    Figure 2008505175
     ４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、−Ｃｌ、−Ｈ２ＰＯ４、−ＮＯ３、−ＨＳＯ４、ＰｈＳＯ３−または−Ｂｒである］
    の塩と塩基の反応によって製造される請求項１５に記載の製造法。
  18. Ｒ６がＨで、ＲｐがＭｅまたはＥｔである請求項１５に記載の製造法。
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