JP2024037802A - （ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの調製プロセス - Google Patents

（ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの調製プロセス Download PDF

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Abstract

【課題】（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。また、プロセスから得られる様々な中間体及び生成物の固体形態も提供する。【解決手段】下記化合物を出発原料として保護基となるアミン化合物を用い目的の化合物を合成する。TIFF2024037802000235.tif31170【選択図】図１

Description

本出願は、２０１７年８月２１日に出願された米国仮出願第６２／５４８，２６８号の
優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
１．分野
本明細書では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエー
ト、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位
体置換体の調製プロセスを提供する。本化合物は、（Ｓ）－２－アミノグルタルイミド部
分、例えば、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１
－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを含む薬学的に活性な
化合物の生成に使用することができる。
２．背景
グルタルイミド部分を含む特定の化合物は、臨床開発に適した医薬特性を示すことが報
告されている。一例は、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オ
キシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。こ
の化合物は、米国特許公開第２０１１／０１９６１５０号に記載されており、前記文献は
その全体を参照により本明細書に援用する。
鏡像異性的に濃縮されたまたは鏡像異性的に純粋な３－（４－（（４－（モルホリノメ
チル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６
－ジオンの合成プロセスは、以前に米国特許公開第２０１４／００４６０５８号において
記載されており、前記文献はその全体を参照により本明細書に援用する。このプロセスは
、（Ｓ）－２－アミノグルタルイミド部分の構築のための重要な出発物質として、（Ｓ）
－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート塩酸塩を利用する。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート塩酸塩の合成
は以前に報告されている。例えば、最近の報告では、Ｃｂｚ－（Ｌ）－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）
－ＯＨからの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート塩
酸塩の合成について説明されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９（１９），
９１０７－９１２３（サポート情報）。
Figure 2024037802000002
しかしながら、この報告された方法は、スケールアップには適さない。この方法では溶
媒を除去して乾燥させることが記載されているが、これは制御不能な沈殿を生じさせる（
これにより、純度に変化が生じ得る）。また、大容量（最大５６ボリューム、すなわち１
グラムあたり５６ｍＬ）の使用についても触れられており、これは大規模においては非効
率的である。さらに、このプロセスでは、不斉（キラル）中心の制御について説明されて
いない。生成物のキラル純度に関する文献は存在していない。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート塩酸塩は、通
常、グラム量でのみ市販されている。価格は通常、製品１００ｇあたり３００ドル～８０
０ドルの範囲であり、グルタルイミド含有化合物の大規模な調製では多額の費用がかかり
得る。配達には通常数週間（例えば、約１２週間）かかり、市販製品の化学純度は通常約
９５～９８％と報告されている。キラル純度の分析データは、多くの場合、明確に定義さ
れていない。
現在入手可能とはいえ、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペン
タノエート塩酸塩の別の合成プロセスを開発する必要性は依然として存在する。
３．概要
本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000003
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスを提供する。式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５
－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの化学名を有する。プロセスは、化合物の塩を調
製する任意の工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、アンモニアまたは保護アミンを含むＮ－保護オキ
サゾリジン－５－オン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、
水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供
する。
一実施形態では、本明細書において、アンモニアによるオキサゾリジン－２，５－ジオ
ン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。
一実施形態では、本明細書において、ｔｅｒｔ－ブトキシド求核試薬によるＮ－保護ピ
ロリジン－２－オン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水
和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供す
る。
一実施形態では、本明細書において、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトニ
トリル、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトアミド、または２－（（ジフェニ
ルメチレン）アミノ）酢酸エステルからｔｅｒｔ－ブチルアクリレートへのマイケル付加
反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。
一実施形態では、本明細書において、２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オンか
らｔｅｒｔ－ブチルアクリレートへのマイケル付加反応を含む、式（Ｉ）の化合物、また
はその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調
製プロセスを提供する。
本明細書ではまた、式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2024037802000004
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスを提供する。このプロセスでは、式（Ｉ）の化合物を出発物質の１つ
として利用する。
本明細書ではまた、式（ＸＶ）の化合物：
Figure 2024037802000005
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスを提供する。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の調製の
ための別の出発物質として使用することができる。
一実施形態では、本明細書において、その固体形態（例えば、結晶形）を含む、本明細
書で提供するプロセスにおいて使用する中間化合物、またはそのプロセスによって調製さ
れる生成化合物を提供する。
一実施形態では、本明細書において、次式の化合物７を含む固体形態（例えば、形態Ａ
）を提供する：
Figure 2024037802000006
 。
一実施形態では、本明細書において、次式のラセミ化合物７を含む固体形態（例えば、
形態Ａ）を提供する：
Figure 2024037802000007
 。
一実施形態では、本明細書において、次式の化合物８を含む固体形態（例えば、形態Ａ
）を提供する：
Figure 2024037802000008
 。
一実施形態では、本明細書において、次式のラセミ化合物８を含む固体形態（例えば、
形態Ａ）を提供する：
Figure 2024037802000009
 。
一実施形態では、本明細書において、次式の化合物１を含む固体形態（例えば、形態Ａ
及び形態Ｂ）を提供する：
Figure 2024037802000010
 。
一実施形態では、本明細書において、次式のラセミ化合物１を含む固体形態（例えば、
形態Ａ）を提供する：
Figure 2024037802000011
 。
一実施形態では、本明細書において、次式の化合物３５を含む固体形態（例えば、形態
Ａ）を提供する：
Figure 2024037802000012
 。
一実施形態では、本明細書において、次式の化合物３７を含む固体形態（例えば、形態
１）を提供する：
Figure 2024037802000013
 。
一実施形態では、本明細書において、次式のラセミ化合物３７を含む固体形態（例えば
、形態１）を提供する：
Figure 2024037802000014
 。
化合物７の形態Ａの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
化合物７の形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
ラセミ化合物７の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
ラセミ化合物７の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物８の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
化合物８の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
ラセミ化合物８の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
ラセミ化合物８の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１の形態Ｂの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
ラセミ化合物１の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
ラセミ化合物１の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物３５の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
化合物３５の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物３７の形態１の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
化合物３７の形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物３５から化合物３７を調製する典型的な反応のキラルＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
化合物３５から化合物３７を調製する非定型反応のキラルＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
ラセミ化合物３７の形態１の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
ラセミ化合物３７の形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物３５の形態Ａの代表的な結晶分子構造を示す。
化合物３７の形態１の代表的な結晶分子構造を示す。
５．詳細な説明
５．１ 定義
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で提供する用語「プ
ロセス（複数可）」とは、本明細書に提供する化合物の調製に有用な本明細書に提供する
方法を指す。本明細書に提供する方法に対する変更（例えば、出発物質、試薬、保護基、
溶媒、温度、反応時間、精製）も本開示に包含される。一般的に、本明細書に提供する一
実施形態の技術的教示は、本明細書に提供する任意の他の実施形態において開示される技
術的教示と組み合わせることができる。
特許請求の範囲及び／または明細書中で用語「含む」と組み合わせて使用する場合の用
語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味し得るが、同時に「１つ以上」、「少
なくとも１つ」、及び「１つまたは複数の」の意味とも矛盾しない。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｉｎｇ）」は、同義で使用可能である。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」
及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、述べられた特徴または構成要素が言及されるよ
うに存在することを指定するものと解釈すべきであるが、１つ以上の特徴、もしくは構成
要素、またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではない。さらに、用語
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「から
なる」により包含される例を含むものとする。したがって、用語「からなる」は、本発明
のより具体的な実施形態を提供するために、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に代わって使用可能である。
用語「～からなる」は、対象物が、それが構成する述べられた特徴または構成要素の少
なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。別の実
施形態では、用語「からなる」は、達成しようとする技術的効果に必須でないものを除い
て、後続のいかなる記述の範囲からも、他の任意の特徴または構成要素を除外する。
本明細書中で使用する用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味す
る包括的な「または」として解釈されるものとする。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は
、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及
びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程、または作用の組み合わせが、何らかの形
で、本質的に互いに排反する場合にのみ生じる。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「添加する」、「反応する」、
「処理する」などは、ある反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などを、別の反応物、試薬
、溶媒、触媒、反応基などと接触させることを意味する。反応物、試薬、溶媒、触媒、反
応基などは、個別に、同時にまたは別々に添加することができ、また、任意の順序で添加
することができる。それらは、熱の存在下または非存在下で添加することができ、また、
場合により、不活性雰囲気下で添加することができる。「反応する」とは、反応性基が同
じ分子内にある場合のｉｎ ｓｉｔｕ形成または分子内反応を指し得る。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「変換する」とは、手元にある
化合物を、手元において所望の化合物を形成させるのに適した反応条件に供することを指
す。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「塩」には、本明細書に提
供する化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩が含まれるが、これらに限定されない
。本質的に塩基性の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが
できる。そのような塩基性化合物の塩の調製に使用し得る酸は、陰イオンを含む塩を形成
する酸であり、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重酒石酸、臭化
物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸
塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グ
ルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレ
ゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラク
トビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ム
スケート（ｍｕｓｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リ
ン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド、及びパモ酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。アミノ基を含む化合物はまた、上記の酸に加えて、様々なア
ミノ酸と塩を形成することができる。天然において酸性である化合物は、様々な陽イオン
と塩基性塩を形成することができる。そのような塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩が含まれ、いくつかの実施形態では、カルシウム、マグネシウ
ム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が含まれる。天然において酸性
である化合物はまた、アミノ基を含む化合物と塩基性塩を形成することができる。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「溶媒和物」とは、非共有
分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を意味
する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「立体異性体」には、本明
細書中に提供するすべての鏡像異性的／立体異性的に純粋な化合物及び鏡像異性的／立体
異性的に濃縮された化合物が包含される。
構造またはその部分の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、その
構造またはその部分には、すべての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に濃縮された、ジア
ステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された化合物、及び化合物のラセミ
混合物が包含されると解釈すべきである。
特に明記しない限り、本明細書中で同じ意味で使用される用語「鏡像異性的に濃縮され
た」及び「鏡像異性的に純粋な」とは、１つの鏡像異性体の重量パーセントが、対照のラ
セミ組成物の混合物中におけるその１つの鏡像異性体の量よりも大きい（例えば、重量で
１：１を上回る）組成物を指す。例えば、（Ｓ）－鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮された
調製物とは、（Ｒ）－鏡像異性体に対して（Ｓ）－鏡像異性体が５０重量％を上回る、例
えば、少なくとも７５重量％、さらには少なくとも８０重量％の化合物の調製物を意味す
る。いくつかの実施形態では、濃縮は、８０重量％をはるかに上回り、「実質的に光学的
に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な
」または「実質的に非ラセミ型」の調製物を提供することができ、これは、他の鏡像異性
体に対して、少なくとも８５重量％の、例えば少なくとも９０重量％、及び例えば少なく
とも９５重量％の１つの鏡像異性体を含む組成物の調製物を指す。一実施形態では、組成
物は、他の鏡像異性体に対して約９９重量％の１つの鏡像異性体を含む。一実施形態では
、組成物は、他の鏡像異性体に対して少なくとも９９重量％を上回る１つの鏡像異性体を
含む。いくつかの実施形態では、鏡像異性的に濃縮された組成物は、単位質量あたりの治
療的有用性に関して、その組成物のラセミ混合物に比べてより高い効力を有する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「固体形態」及び関連用語
は、主に液体または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書中で使用する場合、用
語「固体」及び「固体形態」は、半固体を包含する。固体形態は、結晶、非晶質、部分結
晶、部分非晶質、または混合の形態であってもよい。
本明細書中で提供する固体形態は、様々な程度の結晶化度または格子秩序を有し得る。
本明細書中で提供する固体形態は、任意の特定の結晶化度または格子秩序によって制限さ
れず、０～１００％の結晶性であってよい。結晶化度の測定方法は、その全体を参照によ
り本明細書に援用するＳｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｒ．，Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｅｒ
Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｅｄ
ｉｔｏｒ，Ｍｅｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｔｅｒ，Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９９
５，ｐｐ．１８７－１９９に記載されている方法などであり、当業者には公知である。い
くつかの実施形態では、本明細書中で提供する固体形態は、約０、５、１０、１５、２０
、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、
９０、９５または１００％の結晶である。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で使用する用語「結
晶」及び関連用語は、物質、成分、製品、または形態を説明するために使用する場合、そ
の物質、成分、製品、または形態が実質的に、例えばＸ線回折によって決定される結晶で
あることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎ
ｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２
００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ
ｅｄｉｔｉｏｎ，１８４３－１８４４（１９９５）参照。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中の用語「結晶形」、
「結晶形（複数）」及び関連用語は、結晶性の固体形態を指す。結晶形には、単一成分結
晶形及び多成分結晶形が含まれ、多形、溶媒和物、水和物、及び他の分子複合体、ならび
に塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の共結晶、塩の他の分子複合体、及びその多形が含
まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、物質の結晶形は、非晶質形及び
／または他の結晶形を実質的に含まない場合がある。特定の実施形態では、物質の結晶形
は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％
、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１つ以
上の非晶質形（複数可）及び／または他の結晶形（複数可）を含む場合がある。特定の実
施形態では、物質の結晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であってもよい。特定の
実施形態では、物質の結晶形は、物理的及び／または化学的に、約９９％、９８％、９７
％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％純粋であってもよい
。
物質の結晶形は、多くの方法によって取得し得る。そのような方法として、融解再結晶
、融解冷却、溶媒再結晶、例えばナノポアまたは毛管内などの閉鎖空間内での再結晶、例
えばポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶、例えば共結晶対分子などの
添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇
華、粉砕、及び溶媒滴粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、本明細書中の「多形」、「多形態」、「多形（複数可）」、「多
形態（複数可）」、及び関連用語は、本質的に同じ分子、分子（複数）またはイオンから
なる２つ以上の結晶形を指す。異なる結晶形と同様に、異なる多形体は、結晶格子内の分
子またはイオンの様々な配置または立体構造の結果として、例えば、溶融温度、融解熱、
溶解度、溶解速度、及び／または振動スペクトル等の異なる物理的特性を有し得る。多形
によって示される物理的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮率及び濃度（製剤及び製品製造
において重要）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要因子）などの
薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の相違は、化学反応性の変化（例えば、あ
る多形からなる場合が別の多形からなる場合に比べて、剤形がより急速に変色するような
示差的酸化）もしくは機械的変化（例えば、動力学的に好まれる多形変換として、錠剤が
熱力学的により安定な多形へと貯蔵中に崩壊する）またはその両方に起因し得る（例えば
、ある多形の錠剤は、高湿度下でより分解しやすい）。溶解度／崩壊度の相違の結果とし
て、極端な場合では、いくつかの多形転移は、効力の欠如を、または他の極端な場合では
毒性をもたらす場合がある。さらに、結晶の物理的特性が処理において重要である場合が
ある（例えば、ある多形体は溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物をなくす
フィルタリング及び洗浄が困難である可能性があり、また、粒子の形状及びサイズ分布は
多形間で異なる場合がある）。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で使用する用語「非
晶質」、「非晶形」、及び関連用語は、問題としている物質、成分または生成物が、Ｘ線
回折によって決定されるように実質的に結晶性ではないことを意味する。特に、用語「非
晶形」は、無秩序な固体形態、すなわち、長距離結晶秩序を欠く固体形態を表す。特定の
実施形態では、物質の非晶形は、他の非晶形及び／または結晶形を実質的に含まない場合
がある。他の実施形態では、物質の非晶形は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％
、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０
％未満の１つ以上の他の非晶形及び／または結晶形を含む場合がある。特定の実施形態で
は、物質の非晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。特定の実施形態では
、物質の非晶形は、物理的及び／または化学的に、約９９％、９８％、９７％、９６％、
９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％純粋であり得る。特定の実施形態
では、物質の非晶形は、追加の構成要素または成分（例えば、非晶形をさらに安定化させ
るように作用し得る添加剤、ポリマー、または賦形剤）を含んでいてもよい。特定の実施
形態では、非晶形は、固溶体であってもよい。
物質の非晶形は、多くの方法によって取得することができる。そのような方法として、
加熱、溶融冷却、急速溶融冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、ボー
ルミル粉砕、低温粉砕、噴霧乾燥、及び凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない
。
結晶形及び非晶形を特徴付ける技術として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定
（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤
外線（ＩＲ）及びラマン分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡
法、高温光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒径
分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、崩壊度測定、元素分析、及びカールフィッシ
ャー分析が挙げられるが、これらに限定されない。特徴的な単位格子パラメータは、単結
晶回折及び粉末回折を含む、Ｘ線回折及び中性子回折などであるが、これらに限定されな
い１つ以上の技術を使用して決定してもよい。粉末回折データの分析に有用な技術として
、例えば、複数の固相を含む試料中の単一相に関連する回折ピークを分析するために使用
され得るリートベルト法などのプロファイル精密化が挙げられる。粉末回折データの分析
に有用な他の方法として、単位格子インデクシングが挙げられ、この方法により、当業者
は結晶性粉末を含む試料から単位格子パラメータを決定することができる。
固体形態は、本明細書に提供する結晶形など、特定の固体形態に固有の明確な物理的特
性データを示し得る。これらの特徴決定データは、例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量
測定、熱重量分析、及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の様々な技術によって取
得し得る。これらの技術によって提供されるデータを使用して、特定の固体形態を同定し
得る。当業者であれば、これらの特徴決定技術のいずれかを実行し、結果のデータが、特
定の固体形態の特徴であると識別される本明細書に提供する参照データと「マッチ」する
かどうかを判定することにより、固体形態が本明細書に提供する形態の１つであるかどう
かを判断することができる。参照固体形態の特性データと「マッチ」する特性データは、
参照固体形態と同じ固体形態に対応するものとして、当業者には理解される。データが「
マッチ」するかどうかの分析に際して、当業者は、特定の特徴決定データポイントが、例
えば、実験誤差及び日常的な試料間での分析のばらつきなどにより、合理的な範囲で様々
に異なっている一方で、それでも所定の固体形態を記述し得ることを理解している。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「ハロ」、「ハロゲン」な
どは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを意味する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アルキル」とは、飽和、
一価、非分枝または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例として、（Ｃ１－Ｃ６）
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロ
ピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、
２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル
、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、
３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル
、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これら
に限定されない。より長いアルキル基として、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル基
が挙げられる。アルキル基は、非置換であるか、または１つ以上の適切な置換基で置換す
ることができる。アルキル基はまた、炭素及び／または水素の同位体（すなわち、重水素
またはトリチウム）を濃縮させた、天然存在比のアルキル基の同位体置換体であってもよ
い。本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アルケニル」とは、１
つ以上の炭素－炭素二重結合を含む非分枝または分枝一価炭化水素鎖を意味する。本明細
書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アルキニル」とは、１つ以上の炭
素－炭素三重結合を含む非分枝または分枝一価炭化水素鎖を意味する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アルコキシ」とは、酸素
原子を介して別の基に結合しているアルキル基（すなわち、－Ｏ－アルキル）を意味する
。アルコキシ基は、非置換であるか、または１つ以上の適切な置換基で置換することがで
きる。アルコキシ基の例として、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、例えば、－Ｏ－メチル、
－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－２－メチル－１－プロピル
、－Ｏ－２－メチル－２－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ブチル、－Ｏ－３－メチル
－１－ブチル、－Ｏ－２－メチル－３－ブチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－プロピル
、－Ｏ－２－メチル－１－ペンチル、３－Ｏ－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－４－メチル
－１－ペンチル、－Ｏ－２－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－３－メチル－２－ペンチル、
－Ｏ－４－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－３，３
－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－２－エチル－１－ブチル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－イソブ
チル、－Ｏ－ｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチル、
及び－Ｏ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。より長いアルコキシ基とし
て、－Ｏ－ヘプチル、－Ｏ－オクチル、－Ｏ－ノニル及び－Ｏ－デシル基が挙げられる。
アルコキシ基はまた、炭素、酸素及び／または水素の同位体（すなわち、重水素またはト
リチウム）を濃縮させた、天然存在比のアルコキシ基の同位体置換体であってもよい。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」または
「カルボシクリル」とは、環状であり、３～１５、３～９、３～６、または３～５個の炭
素原子を含み、炭素原子間の二重結合が一つおきになっていたり、共鳴したりしていない
アルキル種を意味する。それは、１～４つの環を有していてもよい。非置換シクロアルキ
ルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び
アダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１つ以上の置
換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、アリールま
たはヘテロアリール基と縮合したシクロアルキルであってもよい。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」
または「ヘテロシクリル」とは、１つ以上の、いくつかの実施形態では１～３個の炭素原
子を、Ｎ、Ｓ、及びＯなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子に置き換えたシクロ
アルキルを意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１５、
３～９、３～６、または３～５個の炭素原子及びヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態
では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロシク
ロアルキルであってもよい。Ｃ３－６などの接頭辞を使用してヘテロシクロアルキル基に
言及する場合、その炭素数（この例では３～６）は、ヘテロ原子を含むことも意味する。
例えば、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基は、例えば、テトラヒドロピラニル（５つの炭
素原子と、炭素原子から置き換えた１つのヘテロ原子）を含むことを意味する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アリール」とは、５～１
４個の環原子を含む炭素環式芳香環を意味する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭
素原子である。アリール環構造には、単環式、二環式、または三環式化合物などの１つ以
上の環構造、及び５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分
を有する化合物が含まれる。特に、アリール基は、単環、二環、または三環であってもよ
い。代表的なアリール基として、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル
、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、
特定の実施形態では、約５～約１５員の単環式または多環式芳香族環系を指し、その場合
、環系の１つ以上の、いくつかの実施形態では１～３個の原子は、ヘテロ原子、すなわち
、Ｎ、ＯまたはＳを含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。ヘテロアリール
基は、場合によりベンゼン環に融合していてもよい。ヘテロアリール基として、フリル、
イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、
ピリジル、ピロリル、Ｎ－メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる
が、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アルコール」とは、－Ｏ
Ｈ基で置換された任意の化合物を意味する。アルコール基はまた、酸素及び／または水素
の同位体（すなわち、重水素またはトリチウム）を濃縮させた、天然存在比のアルコール
基の同位体置換体であってもよい。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「アミノ」または「アミノ
基」とは、式－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－Ｎ（アルキル）２
、－Ｎ（アリール）２または－Ｎ（アルキル）（アリール）の一価の基を意味する。アミ
ノ基は、炭素、窒素及び／または水素の同位体（すなわち、重水素またはトリチウム）を
濃縮させた、天然存在比のアミノ基の同位体置換体であってもよい。
特に明記しない限り、本明細書中で提供する化合物の調製に有用な中間体を含む、本明
細書中で提供する化合物は、反応性官能基（限定されないが、カルボキシ、ヒドロキシ、
及びアミノ部分など）を有し、その保護誘導体も含む。「保護誘導体」とは、反応性部位
（複数可）が１つ以上の保護基（ブロッキング基としても知られる）でブロックされてい
る化合物である。カルボキシ部分の適切な保護基として、ベンジル、ｔ－ブチルなど、及
びそれらの同位体置換体が挙げられる。アミノ及びアミド基に適した保護基として、アセ
チル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
などが挙げられる。ヒドロキシに適した保護基として、ベンジルなどが挙げられる。他の
適切な保護基は、当業者に周知である。保護基の選択及び使用、ならびに保護基を導入及
び除去するための反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に記載されており、前記文献はそ
の全体を参照により本明細書に援用する。
当技術分野で公知のアミノ保護基として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに詳細に記載されている保
護基が挙げられる。アミノ保護基として、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ
（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ
（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）
２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ
（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０ア
ルキル（例えば、アラルキル基）、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３
－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４
員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロ
アリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；式中、
Ｒａａの各実例は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ
２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘ
テロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、各ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘ
テロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各実例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ
、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ
ｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）
２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ
）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－
１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキ
ニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及
び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基
が結合して３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及び
ヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換される
。
Ｒｃｃの各実例は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキ
ル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１
４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され
るか、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して３～１４員ヘテロシクリルもし
くは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カル
ボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２
、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換される。
Ｒｄｄの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－
ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ
）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ
ｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ
）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｎ
Ｒｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲ
ｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒ
ｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３
、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（
＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅ
ｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキ
ル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０
カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロア
リールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシ
クリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５
個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合して＝Ｏもし
くは＝Ｓを形成することができる。
Ｒｅｅの各実例は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－
６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、
３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、
アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリ
ールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各実例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、
Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテ
ロシクリル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、ま
たはＮ原子に結合した２つのＲｆｆ基が結合して３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～
１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリ
ル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４
、または５個のＲｇｇ基で置換され；ならびに
Ｒｇｇの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－
ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１
－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３Ｘ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２Ｘ、
－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）Ｘ、－ＮＨ３Ｘ、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６
アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－
６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ
２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ
２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２
、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、
－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６ア
ルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－
６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル），－Ｏ
Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－
６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－
ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６ア
ルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２Ｃ１－６ア
ルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６ア
ルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）
Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ
）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６
アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６ア
ルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２
－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシ
クリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結
合して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ；
式中、Ｘ－は対イオンである。
本明細書中で使用する場合、「対イオン」は、電気的中性を維持するために、正に帯電
した第四級アミンと会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとして、ハライド
イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２
ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースル
ホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、
エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸など）及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、
エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が
挙げられる。対イオンには、キラル対イオンも含まれ、そのいくつかは、ラセミ混合物の
キラル分割に有用であり得る。例示的なキラル対イオンとして、（Ｓ）－（＋）マンデル
酸、（Ｄ）－（＋）酒石酸、（＋）２，３－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸、Ｎ－アセチル－
Ｌ－ロイシン、及びＮ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニンが挙げられる。
例えば、アミド基などのアミノ保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）として、ホルム
アミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロア
セトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３
－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ
－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセト
アミド、アセトアセタミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトア
ミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プ
ロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル
－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－
メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導
体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げら
れるが、これらに限定されない。
カルバメート基などのアミノ保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）として、メチル
カルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）
、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フル
オロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキ
ソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（Ｄ
ＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２
－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメー
ト（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）
－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカ
ルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯ
Ｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、
１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５
－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２
－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシ
クロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）
、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリル
カルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シ
ンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－
キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカル
バメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏ
ｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロ
ベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニ
ルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメ
チルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカ
ルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジ
チアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（
Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオ
エチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメー
ト（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－
アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート
、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－
クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，
５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメ
トキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカル
バメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジ
ルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペン
チルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカル
バメート、２，２－ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチル
カルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカ
ルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（
２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチ
ルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニル
カルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチル
シクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－
シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）
エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメー
ト、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）
エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメー
ト、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウ
ム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げら
れるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基などのアミノ保護基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）として、ｐ－
トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－
４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンス
ルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ
ｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ
）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼン
スルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（
ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ
）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥ
Ｓ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル
）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチ
ルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されな
い。
他のアミノ保護基として、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ
－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘
導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５
－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイ
ミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、
Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ
）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置
換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，
５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン
、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン
、第四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチル
アミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ
－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニ
ルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンア
ミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシ
ド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メト
キシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシ
チル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’
－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンア
ミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル
）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－
３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン
酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－またはタングステン）カルボニル
］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン
、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィ
ンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホル
アミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼン
スルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロ
ベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－
メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニ
トロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「ヒドロキシル保護基」と
は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を防ぐのに適した保護基を指す。ヒドロキ
シル保護基の例として、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メト
キシメチル（ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプロピル
シリルオキシメチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ－ブチ
ル、ベンジル、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシトリチ
ル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フェニル
ベンゾイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－
ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びテトラヒドロピラニルが挙げられるが、これ
らに限定されない。ヒドロキシル保護基のさらなる例は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に記載
されており、前記文献はその全体を参照により本明細書に援用する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、基または試薬の頭字語または記
号は以下の定義を有する：ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒド
ロフラン；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、「置換された」または「置換」
とは、化学構造または部分を記述するために使用する場合、その構造または部分の誘導体
であって、その水素原子の１つ以上が：アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロ
アルキル、アルコキシアルキル；アロイル；ハロ；ハロアルキル（例えば、トリフルオロ
メチル）；ヘテロシクロアルキル；ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）；
ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ；アルカ
ノイル；アリール；ヘテロアリール（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエ
ニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、及びピリミジル）；アリールアルキル；アル
キルアリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；アルキルヘテロアリール；ヘ
テロシクロ；ヘテロシクロアルキル－アルキル；アリールオキシ、アルカノイルオキシ；
アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；シクロアルキルア
ミノ；ヘテロシクロアミノ；一及び二置換アミノ；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ
；アラルカノイルアミノ；アミノアルキル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）；置換カ
ルバミル（例えば、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮＨ－アリール、ＣＯＮＨ－アリールアル
キルまたは窒素上に２つの置換基がある場合）；カルボニル；アルコキシカルボニル；カ
ルボキシ；シアノ；エステル；エーテル；グアニジノ；ニトロ；スルホニル；アルキルス
ルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば
、ＳＯ２ＮＨ２）；置換スルホンアミド；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アリ
ールアルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリール
チオノ；ならびにアリールアルキルチオノなどであるがこれらに限定されない置換基で置
き換えられている誘導体を指す。いくつかの実施形態では、置換基それ自体が、１つ以上
の化学的部分、例えば、限定されないが、本明細書に記載の化学的部分で置換されていて
もよい。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、
所与の値がおおよその値であることを指すために使用される。例えば、用語「約」は、反
応温度に関連して使用する場合、示す温度に、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％
、または５％以内の温度偏差が包含されることを示す。同様に、用語「約」は、反応時間
に関連して使用する場合、示す期間に、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、また
は５％以内の期間の偏差が包含されることを示す。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、
例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移の温度を記述する、例えば、特定の温度
もしくは温度範囲；質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化；例え
ば、質量もしくは百分率の観点からの溶媒もしくは水分含有量；または、例えば、ＩＲも
しくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置などの、特定の固体
形態を特徴付けるために提供される数値もしくは値の範囲に関連して使用する場合、その
値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明する一方で、当業者にとって合理
的であると見なされる程度で逸脱し得ることを示す。例えば、特定の実施形態では、用語
「約」及び「およそ」は、この文脈で使用する場合、数値または値の範囲が、記載の値ま
たは値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％
、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示
す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピー
クを依然として説明する一方で、最大±０．２°２θまで変動し得る。本明細書中で使用
する場合、数値または値の範囲に先行するチルダ（すなわち「～」）は、「約」または「
およそ」を示す。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「水素化」とは、水素原子
を不飽和結合に付加する化学プロセスを指す。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、「同位体置換体」は、同位体的
に濃縮された化合物である。用語「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位
体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」は、その原子の
天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物を指す場
合もある。用語「同位体組成」とは、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、
「天然の同位体組成」とは、所与の原子について天然に存在する同位体組成または存在量
を指す。
本開示は、非限定的な実施形態を例示することを意図した以下の詳細な説明及び例示的
な実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
本明細書に提供する大部分の実施形態及び実施例は、化合物の（Ｓ）－鏡像異性体を対
象とするが、キラル反応体、試薬、溶媒、触媒、配位子などの立体化学を反転させる場合
、提供されるプロセスにより化合物の対応する（Ｒ）－鏡像異性体を調製することができ
ることは理解されたい。
５．２ プロセス
本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000015
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の調製プロセスを提供する。式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジ
アミノ－５－オキソペンタノエートの化学名を有する。プロセスは、化合物の塩を調製す
る任意の工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書において提供するプロセスは、経路全体にわたって、１
つ以上の中間体及び／または生成物のキラル純度の向上をもたらす。
本明細書ではまた、式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2024037802000016
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスを提供する。このプロセスでは、式（Ｉ）の化合物を出発物質の１つ
として利用する。一実施形態では、プロセスは、式（Ｉ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物
（またはその合成等価体）との還元的アミノ化反応を含む。
本明細書ではまた、式（ＸＶ）の化合物：
Figure 2024037802000017
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスを提供する。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の調製の
ための別の出発物質として使用することができる。一実施形態では、プロセスは、式（Ｘ
ＶＩ）の化合物のホルミル化反応を含む。
５．２．１ 式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス１
一実施形態では、本明細書において、アンモニアまたは保護アミンを含むＮ－保護オキ
サゾリジン－５－オン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、
水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供
する。プロセスは、化合物の塩を調製する任意の工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000018
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000019
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ１は適切なアミノ保護基である）を、
ＮＨ２－Ｒ２（式中、Ｒ２は、水素または適切なアミノ保護基である）と接触させ、式（
ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000020
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2024037802000021
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
に変換し；
（ｃ）－ＮＨ－Ｒ１基を脱保護し、Ｒ２が適切なアミノ保護基である場合、－ＮＨ－Ｒ
２基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像
異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000022
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ）－ＮＨ－Ｒ１基を脱保護し、Ｒ２が適切なアミノ保護基である場合、式（ＩＶ）
の化合物：
Figure 2024037802000023
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の－ＮＨ－Ｒ２基を脱保護し（式中、Ｒ１は、適切なアミノ保護基であり、Ｒ２は、水素
または適切なアミノ保護基である）、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000024
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、式（ＩＶ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合
物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、
鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000025
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ２－Ｒ２と接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡
像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスに
よって調製する。
一実施形態では、Ｒ２は水素であり、すなわち、ＮＨ２－Ｒ２はＮＨ３である。一実施
形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、気体アンモニアの形態で提供する。一実施形態では、
工程（ａ）のＮＨ３を、アンモニア溶液の形態で提供する。一実施形態では、アンモニア
溶液は水中のアンモニア溶液である（例えば、ＮＨ４ＯＨ）。一実施形態では、アンモニ
ア溶液は、アルコール中のアンモニア溶液である。一実施形態では、アルコールは、メタ
ノール、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの混
合物である。一実施形態では、アンモニア溶液は、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液である。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、アンモニウム塩の形態で提供する。一実施形
態では、アンモニウム塩は、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ
４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、または（ＮＨ４）３ＰＯ４である。一実施形態で
は、工程（ａ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＨＣＯ３の形態で提供する。
一実施形態では、Ｒ２は適切なアミノ保護基である。一実施形態では、工程（ｃ）の－
ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び－ＮＨ－Ｒ２基の脱保護を、個別に実施する。一実施形態では
、工程（ｃ）の－ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び－ＮＨ－Ｒ２基の脱保護を、同時に実施する
。
一実施形態では、Ｒ２は、アリル、ｔ－ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチ
オメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリクロロエトキ
シメチル、ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル
、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、トリフェニルメチルチオ
、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、４
－メトキシフェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニル、２－メトキシ－１－ナフチ
ル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキ
シベンジル、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、ビス（４－
メトキシフェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル、
ビス（４－メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、９－フ
ェニルフルオレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）メチル、ｔ－ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、（Ｅ）－２－（メトキシカルボ
ニル）ビニル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル、または２
－（４－メチルフェニルスルホニル）エチルである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジル
（Ｂｎ）、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、または３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭ
ＰＭ）である。一実施形態では、Ｒ２は１－フェニルエチルである。一実施形態では、Ｒ
２は（Ｓ）－１－フェニルエチルである。一実施形態では、Ｒ２は（Ｒ）－１－フェニル
エチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、アリル、ｔ－ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチ
オメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリクロロエトキ
シメチル、ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル
、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、トリフェニルメチルチオ
、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、４
－メトキシフェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニル、２－メトキシ－１－ナフチ
ル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキ
シベンジル、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、ビス（４－
メトキシフェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル、
ビス（４－メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、９－フ
ェニルフルオレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）メチル、ｔ－ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、（Ｅ）－２－（メトキシカルボ
ニル）ビニル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル、または２
－（４－メチルフェニルスルホニル）エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、ベンジル
（Ｂｎ）、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）
、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、またはｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル
（Ｍｏｚ）である。一実施形態では、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である
。
一実施形態では、工程（ｃ）を水素化条件下で行う。一実施形態では、水素化をＰｄ触
媒の存在下で行う。一実施形態では、Ｐｄ触媒はＰｄ／Ｃである。一実施形態では、水素
化を、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭酸塩、粘土、セラミック、及びセライトを含む異
なる支持体上のパラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウム触媒の存在下で行う。一
実施形態では、水素化をＭｅＯＨ溶媒中で行う。一実施形態では、水素化を、エタノール
、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢ
Ｅ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、またはＮＭＰ溶媒中で行う。一
実施形態では、水素化を、移動水素化条件下で行う。一実施形態では、移動水素化条件に
は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、またはギ酸アンモニウムが含まれる。
一実施形態では、工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物
、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、イソブチレンまたは等価
体と反応させて式（ＩＶ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含む。一実施形態では、イソブチ
レン等価体は、ｔ－ブチル２，２，２－トリクロロアセトイミデートである。一実施形態
では、イソブチレン等価体はＯ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素
Figure 2024037802000026
 である。一実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）をｔ－ブタノール及
びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を形成する。一
実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を酸素の存在下でｔ－ブタノー
ル及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を形成する
。一実施形態では、酸素を大気の約２２％までの量で存在させる。一実施形態では、酸素
を大気の約１％～約１０％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約２％～約
６％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約４％の量で存在させる。一実施
形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＣｌである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＢｒで
ある。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＩである。酸をｔ－ブチルエステルに変換す
るための、当業者に一般的に公知の他の方法も、工程（ｂ）で使用することができる。
工程（ｄ）は、場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む
。一実施形態では、塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、またはＰｈＳＯ３Ｈ塩である。一
実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。当業者に一般的に公知の塩形成の方法を、工程（
ｄ）で使用することができる。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物：
Figure 2024037802000027
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、ホルムアルデヒド源とを接触させることを含むプロセスによって調製する。一実施形
態では、ホルムアルデヒド源はパラホルムアルデヒドである。一実施形態では、ホルムア
ルデヒド源は１，３，５－トリオキサンである。一実施形態では、酸の存在下で反応を行
う。一実施形態では、酸はｐ－ＴｓＯＨである。一実施形態では、酸はＭｓＯＨである。
一実施形態では、酸はベンゼンスルホン酸である。一実施形態では、酸はトリフルオロメ
タンスルホン酸である。一実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。一実施形態では
、酸は硫酸である。一実施形態では、酸はトリクロロ酢酸である。一実施形態では、酸を
触媒量で存在させる。一実施形態では、ＰｈＭｅ溶媒中で反応を行う。一実施形態では、
アセトニトリル溶媒中で反応を行う。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000028
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物４：
Figure 2024037802000029
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、
Figure 2024037802000030
 と接触させ、次式の化合物５：
Figure 2024037802000031
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）化合物５、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、も
しくは同位体置換体を、次式の化合物６：
Figure 2024037802000032
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
に変換し；
（ｃ）化合物６、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、も
しくは同位体置換体の脱保護により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000033
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ）次式の化合物６：
Figure 2024037802000034
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の脱保護により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物６、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、
（ｂ）次式の化合物５：
Figure 2024037802000035
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、化合物６、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしく
は同位体置換体に変換することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、化合物５、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）次式の化合物４：
Figure 2024037802000036
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、
Figure 2024037802000037
 と接触させ、化合物５またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、
もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、工程（ａ）をＭｅＯＨ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、化合物５、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、２，２，２－トリクロロアセトイミデ
ートｔ－ブチルと反応させることを含む。一実施形態では、ＢＦ３エーテラートの存在下
で反応を行う。一実施形態では、ＤＣＭ溶媒中で反応を行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、化合物５、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素と反応
させることを含む。一実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）をｔ－ブ
タノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を形
成する。一実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を酸素の存在下でｔ
－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素
を形成する。一実施形態では、酸素を大気の約２２％までの量で存在させる。一実施形態
では、酸素を大気の約１％～約１０％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の
約２％～約６％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約４％の量で存在させ
る。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＣｌである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩は
ＣｕＢｒである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＩである。一実施形態では、２－
ＭｅＴＨＦ溶媒中で反応を行う。一実施形態では、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、１，４－
ジオキサン、またはＥｔ２Ｏ溶媒中で反応を行う。
一実施形態では、工程（ｃ）を、Ｐｄ／Ｃ存在下での水素化により行う。一実施形態で
は、水素化を、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭酸塩、粘土、セラミック、及びセライト
を含む異なる支持体上のパラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウム触媒の存在下で
行う。一実施形態では、水素化をＭｅＯＨ溶媒中で行う。一実施形態では、水素化を、エ
タノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ
、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、またはＮＭＰ溶媒中で
行う。一実施形態では、水素化を移動水素化条件下で行う。一実施形態では、移動水素化
条件には、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、またはギ酸アンモニウムが含ま
れる。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000038
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物４：
Figure 2024037802000039
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ３と接触させ、次式の化合物７：
Figure 2024037802000040
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）化合物７、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、も
しくは同位体置換体を、次式の化合物８：
Figure 2024037802000041
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
に変換し；
（ｃ）化合物８、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、も
しくは同位体置換体の脱保護により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000042
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ）次式の化合物８：
Figure 2024037802000043
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の脱保護により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物８、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、
（ｂ）次式の化合物７：
Figure 2024037802000044
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、化合物８、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしく
は同位体置換体に変換することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、化合物７、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）次式の化合物４：
Figure 2024037802000045
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ３と接触させ、次式の化合物７：
Figure 2024037802000046
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＯＨの形態で提供する。一実施形態で
は、工程（ａ）をＭｅＯＨ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、化合物７、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、２，２，２－トリクロロアセトイミデ
ートｔ－ブチルと反応させることを含む。一実施形態では、ＢＦ３エーテラートの存在下
で反応を行う。一実施形態では、ＤＣＭ溶媒中で反応を行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、化合物７、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素と反応
させることを含む。一実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）をｔ－ブ
タノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を形
成する。一実施形態では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を酸素の存在下でｔ
－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより、Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素
を形成する。一実施形態では、酸素を大気の約２２％までの量で存在させる。一実施形態
では、酸素を大気の約１％～約１０％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の
約２％～約６％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約４％の量で存在させ
る。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＣｌである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩は
ＣｕＢｒである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＩである。一実施形態では、２－
ＭｅＴＨＦ溶媒中で反応を行う。一実施形態では、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、１，４－
ジオキサン、またはＥｔ２Ｏ溶媒中で反応を行う。
一実施形態では、工程（ｃ）を、Ｐｄ／Ｃ存在下での水素化により行う。一実施形態で
は、水素化を、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭酸塩、粘土、セラミック、及びセライト
を含む異なる支持体上のパラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウム触媒の存在下で
行う。一実施形態では、水素化をＭｅＯＨ溶媒中で行う。一実施形態では、水素化を、エ
タノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ
、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、またはＮＭＰ溶媒中で
行う。一実施形態では、水素化を移動水素化条件下で行う。一実施形態では、移動水素化
条件には、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、またはギ酸アンモニウムが含ま
れる。
一実施形態では、化合物４、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物３：
Figure 2024037802000047
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、ホルムアルデヒド源とを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、ホルムア
ルデヒド源はパラホルムアルデヒドである。一実施形態では、ホルムアルデヒド源は１，
３，５－トリオキサンである。一実施形態では、反応を酸の存在下で行う。一実施形態で
は、酸はｐ－ＴｓＯＨである。一実施形態では、酸はＭｓＯＨである。一実施形態では、
酸はベンゼンスルホン酸である。一実施形態では、酸はトリフルオロメタンスルホン酸で
ある。一実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。一実施形態では、酸は硫酸である
。一実施形態では、酸はトリクロロ酢酸である。一実施形態では、酸を触媒量で存在させ
る。一実施形態では、ＰｈＭｅ溶媒中で反応を行う。一実施形態では、アセトニトリル溶
媒中で反応を行う。
一実施形態では、化合物３、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
Figure 2024037802000048
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＣｂｚＣｌで保護することを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、反応
を塩基の存在下で行う。一実施形態では、塩基はＮａＯＨである。
５．２．２ 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス２
一実施形態では、本明細書において、アンモニアによるオキサゾリジン－２，５－ジオ
ン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。プロセスは、
化合物の塩を調製する任意の工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000049
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（Ｖ）の化合物：
Figure 2024037802000050
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ３はＣ１－１０アルキルである）を、ＮＨ３と接触させ、式（ＶＩ）の化合物
：
Figure 2024037802000051
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）Ｒ３がｔｅｒｔ－ブチルでない場合、Ｒ３基をｔｅｒｔ－ブチルに変換して、式
（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もし
くは同位体置換体を提供し、そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、気体アンモニアの形態で提供する。一実施形
態では、工程（ａ）のＮＨ３を、アンモニア溶液の形態で提供する。一実施形態では、ア
ンモニア溶液は水中のアンモニア溶液である（例えば、ＮＨ４ＯＨ）。一実施形態では、
アンモニア溶液は、アルコール中のアンモニア溶液である。一実施形態では、アルコール
は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそ
れらの混合物である。一実施形態では、アンモニア溶液は、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液
である。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、アンモニウム塩の形態で提供する。一実施形
態では、アンモニウム塩は、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ
４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、または（ＮＨ４）３ＰＯ４である。一実施形態で
は、工程（ａ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＨＣＯ３の形態で提供する。
一実施形態では、Ｒ３はＣ１－５アルキルである。一実施形態では、Ｒ３はｔｅｒｔ－
ブチルである。一実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプ
ロピルである。一実施形態では、Ｒ３はメチルである。
一実施形態では、工程（ｂ）は、式（ＶＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、場合によりｔｅｒｔ－ブト
キシド塩の存在下で、ｔ－ＢｕＯＨと接触させることを含む。一実施形態では、工程（ｂ
）のｔｅｒｔ－ブトキシド塩は、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕである
。一実施形態では、工程（ｂ）のｔｅｒｔ－ブトキシド塩は、ＫＯｔＢｕである。
一実施形態では、式（Ｖ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像
異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000052
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、環形成試薬とを接触させることを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、環形成試薬は、塩化チオニル、塩化スルフリル、４－ジメチルアミノ
ピリジン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、カルボジイミド、無
水物または混合無水物である。一実施形態では、環形成試薬は、ベンゾトリアゾール－１
－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３－（ジエトキシホス
ホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１
－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２－（７
－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－
イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
Ｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール－１－イル
－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ
）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１
，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、３－（ジエチルオキシホスホリルオキシ）－１，
２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または１－
ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である。一実施形態では、環形成
試薬はトリホスゲンである。一実施形態では、環形成試薬はＮ，Ｎ’－カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）である。
工程（ｃ）は、場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む
。一実施形態では、塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、またはＰｈＳＯ３Ｈ塩である。一
実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。当業者に一般的に公知の塩形成の方法を、工程（
ｃ）で使用することができる。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000053
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物９：
Figure 2024037802000054
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ３と接触させ、次式の化合物１０：
Figure 2024037802000055
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）化合物１０、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、
もしくは同位体置換体を、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体に変換し；そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000056
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ｂ）次式の化合物１０：
Figure 2024037802000057
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物
、もしくは同位体置換体に変換し；そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物１０、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）次式の化合物９：
Figure 2024037802000058
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ３と接触させて、化合物１０、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像
異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する
。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＯＨの形態で提供する。一実施形態で
は、工程（ａ）をＭｅＯＨ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、式（ＶＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、ＫＯｔＢｕの存在下でｔ－
ＢｕＯＨと接触させることを含む。
一実施形態では、化合物９、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、次式のアミノ酸化合物：
Figure 2024037802000059
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、環形成試薬とを接触させることを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、
環形成試薬はトリホスゲンである。一実施形態では、環形成試薬はＮ，Ｎ’－カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
一実施形態では、アミノ酸化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
性体の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
Figure 2024037802000060
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、エステル形成に適した条件下で、アミノ酸化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡
像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスに
よって調製する。一実施形態では、条件は、酸の存在下でＭｅＯＨと反応させることであ
る。一実施形態では、酸はＨＣｌである。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000061
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物１２：
Figure 2024037802000062
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ３と接触させて、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、工程（ａ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＨＣＯ３の形態で提供する。
一実施形態では、化合物１２、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物１１：
Figure 2024037802000063
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、環形成試薬とを接触させることを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、
環形成試薬はトリホスゲンである。一実施形態では、環形成試薬はＮ，Ｎ’－カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
一実施形態では、化合物１１、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２：
Figure 2024037802000064
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、エステル形成に適した条件下で、化合物１１、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスによっ
て調製する。一実施形態では、条件は、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏの存在下でイソブチレンと反応さ
せることである。
５．２．３ 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス３
一実施形態では、本明細書において、ｔｅｒｔ－ブトキシド求核試薬によるＮ－保護ピ
ロリジン－２－オン部分の開環反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水
和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供す
る。プロセスは、化合物の塩を調製する任意の工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000065
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000066
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ４は適切なアミノ保護基である）を、ｔ－ブトキシド求核試薬と接触させて、
式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2024037802000067
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）－ＮＨ－Ｒ４基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物
、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000068
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４は適切なアミノ保護基である）：
Figure 2024037802000069
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の－ＮＨ－Ｒ４基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像
異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡
像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、以下を含むプロセスによって調製する。
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000070
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ｔ－ブトキシド求核試薬と接触させて、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物、
水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供する。
一実施形態では、Ｒ４は、アリル、ｔ－ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチ
オメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリクロロエトキ
シメチル、ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル
、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、トリフェニルメチルチオ
、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、４
－メトキシフェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニル、２－メトキシ－１－ナフチ
ル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキ
シベンジル、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、ビス（４－
メトキシフェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル、
ビス（４－メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、９－フ
ェニルフルオレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）メチル、ｔ－ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、（Ｅ）－２－（メトキシカルボ
ニル）ビニル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル、または２
－（４－メチルフェニルスルホニル）エチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ベンジル
（Ｂｎ）、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）
、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏ
ｚ）、またはｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。一実施形態では、Ｒ４はベンジ
ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。一実施形態では、Ｒ４はＢｏｃである。
Ｒ４に応じて、一般的に当業者に公知の脱保護条件を工程（ｂ）において使用すること
ができる。一実施形態では、工程（ｂ）を水素化条件下で行う。一実施形態では、水素化
をＰｄ触媒の存在下で行う。一実施形態では、Ｐｄ触媒はＰｄ／Ｃである。一実施形態で
は、水素化を、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭酸塩、粘土、セラミック、及びセライト
を含む異なる支持体上のパラジウム、白金、ロジウム、またはルテニウム触媒の存在下で
行う。一実施形態では、水素化をＭｅＯＨ溶媒中で行う。一実施形態では、水素化を、エ
タノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ
、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、またはＮＭＰ溶媒中で
行う。一実施形態では、水素化を移動水素化条件下で行う。一実施形態では、移動水素化
条件には、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、またはギ酸アンモニウムが含ま
れる。
一実施形態では、工程（ａ）のｔｅｒｔ－ブトキシド求核試薬は、ＬｉＯｔＢｕ、Ｎａ
ＯｔＢｕ、またはＫＯｔＢｕである。一実施形態では、工程（ａ）のｔｅｒｔ－ブトキシ
ド求核試薬は、ＫＯｔＢｕである。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物１４：
Figure 2024037802000071
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像
異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスにより調製する。
工程（ｃ）は、場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む
。一実施形態では、塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、またはＰｈＳＯ３Ｈ塩である。一
実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。当業者に一般的に公知の塩形成の方法を、工程（
ｃ）で使用することができる。
一実施形態では、化合物１４、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物１３：
Figure 2024037802000072
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、アミド形成に適した条件下で、化合物１４、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性
体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスによって
調製する。一実施形態では、条件は、イソブチルクロロホルメートまたは他のクロロホル
メート誘導体、続いてアンモニアと反応させることである。
５．２．４ 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス４
一実施形態では、本明細書において、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトニ
トリル、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトアミド、または２－（（ジフェニ
ルメチレン）アミノ）酢酸エステルからｔｅｒｔ－ブチルアクリレートへのマイケル付加
反応を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。プロセスは、キラル分離の
任意の工程を含む。プロセスは、化合物の塩を調製する任意の工程も含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000073
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2024037802000074
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体（式中、Ｒ５は－ＣＯＮＨ２、－Ｃ
Ｎ、または－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－１０アルキルである）を、塩基の存在下で
ｔｅｒｔ－ブチルアクリレートと接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000075
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000076
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ）Ｒ５が－ＣＯＮＨ２でない場合、Ｒ５基を－ＣＯＮＨ２に変換して、式（Ｉ－ｒ
ａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し、その場
合、式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－
ＮＨ２基を、場合により、工程（ｃ）で保護及び脱保護し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000077
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000078
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2024037802000079
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体（式中、Ｒ５は－ＣＯＮＨ２、－Ｃ
Ｎ、または－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－１０アルキルである）を、式（ＸＩＩＩ）
の化合物：
Figure 2024037802000080
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ）Ｒ５が－ＣＯＮＨ２でない場合、Ｒ５基を－ＣＯＮＨ２に変換して、式（Ｉ－ｒ
ａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し、その場
合、式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－
ＮＨ２基を、場合により、工程（ｃ）で保護及び脱保護し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000081
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位
体置換体を、以下を含むプロセスによって調製する。
（ａ）式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2024037802000082
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、も
しくは同位体置換体を提供する。
一実施形態では、Ｒ５は－ＣＯＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ５は－ＣＮである。
一実施形態では、Ｒ５は－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－１０アルキルである。一実施
形態では、Ｒ５は－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－５アルキルである。一実施形態では
、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。一実施形態では
、Ｒ５は－ＣＯ２Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ５は－ＣＯ２Ｅｔである。
一実施形態では、Ｒ５が－ＣＯＮＨ２でない場合、工程（ｃ）は、（ｃ１）－ＮＨ２基
を保護基で保護し、（ｃ２）Ｒ５基を－ＣＯＮＨ２に変換し；そして（ｃ３）－ＮＨ２基
の保護基を脱保護することを含む。
一実施形態では、Ｒ５基を直接－ＣＯＮＨ２に変換する。一実施形態では、Ｒ５基を－
ＣＯＯＨ基に変換し、次いで－ＣＯＯＨ基を－ＣＯＮＨ２に変換する。
一実施形態では、工程（ｃ１）の－ＮＨ２基の保護基は、アリル、ｔ－ブチル、メトキ
シメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、
２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、シアノメチル、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチル
チオ、トリフェニルメチルチオ、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプ
ロピルシリル（ＴＩＰＳ）、４－メトキシフェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニ
ル、２－メトキシ－１－ナフチル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキ
シベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２
－ニトロベンジル、ビス（４－メトキシフェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキ
シフェニル）フェニルメチル、ビス（４－メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフ
ェニルメチル（Ｔｒ）、９－フェニルフルオレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）
メチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、
（Ｅ）－２－（メトキシカルボニル）ビニル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２
－ジメチルプロピル、または２－（４－メチルフェニルスルホニル）エチルである。一実
施形態では、保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－
ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、またはｐ－メ
トキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。一実施形態では、保護基はベンジル
である。一実施形態では、保護基はＣｂｚである。
一実施形態では、工程（ｃ３）の脱保護を水素化条件下で行う。保護基に応じて、当業
者に一般的に公知の他の脱保護条件を工程（ｃ３）で使用することができる。
一実施形態では、工程（ａ）の塩基は、ナトリウムＣ１－１４アルコキシド、カリウム
Ｃ１－１４アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸
セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（
バートン塩基）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）
、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビ
シクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリ
ジン、２，６－ルチジン、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰまたはハープー
ン塩基）、７－メチル－１，５，７トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（Ｍ
ＴＢＤ）、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）、２，２，６，６－
テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、トリブチルアミン、２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－
ブチルピリジン、トリス（トリメチルシリル）アミン、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブ
チルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス（ジメチルアミノ）
ホスホラン、または２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチ
ルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリンである。一実施形態では、工程（ａ）の塩
基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノ
ピリジン、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）
である。一実施形態では、工程（ａ）の塩基はＤＢＵである。一実施形態では、工程（ａ
）の塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。
一実施形態では、工程（ｂ）の酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエ
ン酸、スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、またはリン
酸である。一実施形態では、工程（ｂ）の酸は、ＨＣｌ、クエン酸、またはｐ－トルエン
スルホン酸である。
一実施形態では、工程（ｄ）は、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水
和物、もしくは同位体置換体を、キラル酸と接触させて塩のジアステレオマー混合物を提
供し、得られた塩のジアステレオマー混合物を、選択的結晶化によって分離することを含
む。一実施形態では、キラル酸は、酒石酸、２，３－ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、またはＮ－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニ
ンである。一実施形態では、選択的結晶化を、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、及びｎ－プ
ロパノール、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う。当業者に一般的に公知
の他のキラル分離法を、工程（ｄ）で使用することができる。
工程（ｅ）は、場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む
。一実施形態では、塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、またはＰｈＳＯ３Ｈ塩である。一
実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。当業者に一般的に公知の塩形成の方法を、工程（
ｅ）で使用することができる。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000083
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物１５：
Figure 2024037802000084
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、次式の化合物１７：
Figure 2024037802000085
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物１７、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化
合物１８：
Figure 2024037802000086
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ１）－ＮＨ２基を保護して、次式の化合物１９：
Figure 2024037802000087
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ２）－ＣＯ２Ｍｅ基を－ＣＯＮＨ２に変換して、次式の化合物ｒａｃ－８：
Figure 2024037802000088
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ３）－ＮＨ２基の保護基を脱保護して、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶
媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000089
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000090
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ３）次式の化合物ｒａｃ－８：
Figure 2024037802000091
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＮＨ２基の保護基を脱保護して
、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提
供し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000092
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物ｒａｃ－８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置
換体を、
（ｃ２）次式の化合物１９：
Figure 2024037802000093
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＣＯ２Ｍｅ基を－ＣＯＮＨ２に
変換して、化合物ｒａｃ－８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提
供することを含むプロセスにより調製する。
一実施形態では、化合物１９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ｃ１）次式の化合物１８：
Figure 2024037802000094
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＮＨ２基を保護して、化合物１
９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセス
により調製する。
一実施形態では、化合物１８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ｂ）次式の化合物１７：
Figure 2024037802000095
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、酸の存在下で化合物１８、また
はその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスにより調
製する。
一実施形態では、化合物１７、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ａ）次式の化合物１５：
Figure 2024037802000096
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、化合物１７、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位
体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、工程（ａ）の塩基はＤＢＵである。一実施形態では、工程（ａ）をＭ
ｅＣＮ溶媒中で行う。一実施形態では、化合物１７、またはその溶媒和物、水和物、もし
くは同位体置換体を、工程（ａ）の後に単離しない。
一実施形態では、工程（ｂ）の酸はＨＣｌである。一実施形態では、工程（ｂ）を２－
ＭｅＴＨＦ溶媒中で行う。一実施形態では、化合物１８、またはその溶媒和物、水和物、
もしくは同位体置換体を、工程（ｂ）の後に単離しない。
一実施形態では、工程（ｃ１）は、化合物１８、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、ＣｂｚＣｌと反応させることを含む。一実施形態では、工程（ｃ１）
をＫ２ＣＯ３の存在下で行う。一実施形態では、工程（ｃ１）を２－ＭｅＴＨＦ溶媒中で
行う。一実施形態では、化合物１９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換
体を、工程（ｃ１）の後に単離しない。
一実施形態では、工程（ｃ２）は、塩基性条件下で化合物１９、またはその溶媒和物、
水和物、もしくは同位体置換体を加水分解して、次式の化合物２０：
Figure 2024037802000097
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；次いで、アミド形成によ
り化合物ｒａｃ－８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供するこ
とを含む。
一実施形態では、塩基性条件は、ＬｉＯＨを存在させることである。一実施形態では、
塩基性条件は、カリウムトリメチルシロキシド（ＴＭＳＯＫ）を存在させることである。
一実施形態では、加水分解を２－ＭｅＴＨＦ溶媒中で行う。
一実施形態では、アミド形成は、化合物２０、またはその溶媒和物、水和物、もしくは
同位体置換体を、クロロギ酸イソブチル、次いでＮＨ３と反応させることを含む。
一実施形態では、工程（ｃ３）を、Ｐｄ触媒の存在下での水素化により行う。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000098
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物２３：
Figure 2024037802000099
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、次式の化合物２４：
Figure 2024037802000100
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物２４、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、酸の存在
下で式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に
変換し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000101
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000102
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ｂ）次式の化合物２４：
Figure 2024037802000103
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、酸の存在下で式（Ｉ－ｒａｃ）
の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に変換し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000104
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物２４、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ａ）次式の化合物２３：
Figure 2024037802000105
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、化合物２４、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位
体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、工程（ａ）の塩基はＤＢＵである。一実施形態では、工程（ａ）の塩
基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。一実施形態では、工程（ａ）をＭｅＣＮ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）の酸はＨＣｌである。一実施形態では、工程（ｂ）を２－
ＭｅＴＨＦ溶媒中で行う。
一実施形態では、化合物２３、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体
の混合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物２１：
Figure 2024037802000106
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と、次式の化合物２２：
Figure 2024037802000107
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体とを反応させることを含むプロセス
によって調製する。一実施形態では、塩基の存在下で反応を行う。一実施形態では、塩基
はＮＥｔ３である。一実施形態では、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）溶媒中で反応を
行う。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000108
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物２５：
Figure 2024037802000109
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、次式の化合物２６：
Figure 2024037802000110
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物２６、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、次式の化
合物２７：
Figure 2024037802000111
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ１）－ＮＨ２基を保護して、次式の化合物２８：
Figure 2024037802000112
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ２）－ＣＮ基を－ＣＯＮＨ２に変換して、次式の化合物２９：
Figure 2024037802000113
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ３）－ＮＨ２基の保護基を脱保護して、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶
媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000114
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000115
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ３）次式の化合物２９：
Figure 2024037802000116
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＮＨ２基の保護基を脱保護して
、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提
供し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000117
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物のＨＣｌ塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物２９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ｃ２）次式の化合物２８：
Figure 2024037802000118
 の－ＣＮ基、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を－ＣＯＮＨ２に変換
して、化合物２９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供すること
を含むプロセスにより調製する。
一実施形態では、化合物２８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ｃ１）次式の化合物２７：
Figure 2024037802000119
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＮＨ２基を保護して、化合物２
８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセス
により調製する。
一実施形態では、化合物２７、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ｂ）次式の化合物２６：
Figure 2024037802000120
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、酸の存在下で化合物２７、また
はその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスにより調
製する。
一実施形態では、化合物２６、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ａ）次式の化合物２５：
Figure 2024037802000121
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、化合物２６、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位
体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する。
一実施形態では、工程（ａ）の塩基はＤＢＵである。一実施形態では、工程（ａ）をＭ
ｅＣＮ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）の酸はＨＣｌである。一実施形態では、工程（ｂ）を２－
ＭｅＴＨＦ溶媒中で行う。一実施形態では、化合物２７、またはその溶媒和物、水和物、
もしくは同位体置換体を、工程（ｂ）の後に単離しない。
一実施形態では、工程（ｃ１）は、化合物２７、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、ベンズアルデヒド、続いて還元剤と反応させることを含む。一実施形
態では、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）である。
一実施形態では、工程（ｃ２）は、ホルムアルデヒド触媒及び水酸化物塩基の存在下で
、化合物２８、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を加水分解して、化
合物２９、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供することを含む。
当業者に一般的に公知のニトリル加水分解の他の方法を、工程（ｃ２）で使用することが
できる。
一実施形態では、工程（ｃ３）を、Ｐｄ触媒の存在下での水素化により行う。
５．２．５ 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス５
一実施形態では、本明細書において、２－フェニルオキサゾール－５（４Ｈ）－オンか
らｔｅｒｔ－ブチルアクリレートへのマイケル付加反応を含む、式（Ｉ）の化合物、また
はその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体の調
製プロセスを提供する。プロセスは、キラル分離の任意の工程を含む。プロセスは、化合
物の塩を調製する任意の工程も含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000122
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）次式の化合物３１：
Figure 2024037802000123
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、次式の化合物３２：
Figure 2024037802000124
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物３２、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、ＮＨ３と
接触させて、次式の化合物３３：
Figure 2024037802000125
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ）－ＮＨＢｚ基を脱保護して、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、
水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000126
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
Figure 2024037802000127
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体を調製するための
プロセスを提供し、プロセスは、
（ｃ）次式の化合物３３：
Figure 2024037802000128
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体の－ＮＨＢｚ基を脱保護して、式（
Ｉ－ｒａｃ）、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）場合により、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024037802000129
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体
置換体を、化合物の塩に変換することを含む。
一実施形態では、化合物３３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ａ）次式の化合物３２：
Figure 2024037802000130
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、ＮＨ３と接触させて、化合物３
３、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセス
により調製する。
一実施形態では、化合物３２、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、
（ａ）次式の化合物３１：
Figure 2024037802000131
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、化合物３２、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位
体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する；
一実施形態では、工程（ａ）の塩基は、ナトリウムＣ１－１４アルコキシド、カリウム
Ｃ１－１４アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸
セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（
バートン塩基）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）
、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビ
シクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリ
ジン、２，６－ルチジン、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰまたはハープー
ン塩基）、７－メチル－１，５，７トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（Ｍ
ＴＢＤ）、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）、２，２，６，６－
テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、トリブチルアミン、２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－
ブチルピリジン、トリス（トリメチルシリル）アミン、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブ
チルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス（ジメチルアミノ）
ホスホラン、または２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチ
ルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリンである。一実施形態では、工程（ａ）の塩
基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノ
ピリジン、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）
である。一実施形態では、工程（ａ）の塩基はＤＢＵである。一実施形態では、工程（ａ
）の塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。
一実施形態では、工程（ｂ）のＮＨ３を、気体アンモニアの形態で提供する。一実施形
態では、工程（ｂ）のＮＨ３を、アンモニア溶液の形態で提供する。一実施形態では、ア
ンモニア溶液は水中のアンモニア溶液である（例えば、ＮＨ４ＯＨ）。一実施形態では、
アンモニア溶液は、アルコール中のアンモニア溶液である。一実施形態では、アルコール
は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそ
れらの混合物である。一実施形態では、アンモニア溶液は、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液
である。
一実施形態では、工程（ｂ）のＮＨ３を、アンモニウム塩の形態で提供する。一実施形
態では、アンモニウム塩は、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ
４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、または（ＮＨ４）３ＰＯ４である。一実施形態で
は、工程（ｂ）のＮＨ３を、ＮＨ４ＨＣＯ３の形態で提供する。
一実施形態では、工程（ｃ）の脱保護を、塩基の存在下で行う。当業者に一般的に公知
のベンゾイル脱保護の他の方法を、工程（ｃ）で使用することができる。
一実施形態では、工程（ｄ）は、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水
和物、もしくは同位体置換体を、キラル酸と接触させて塩のジアステレオマー混合物を提
供し、得られた塩のジアステレオマー混合物を、選択的結晶化によって分離することを含
む。一実施形態では、キラル酸は、酒石酸、２，３－ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、またはＮ－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニ
ンである。一実施形態では、選択的結晶化を、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、及びｎ－プ
ロパノール、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う。
工程（ｅ）は、場合により、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、化合物の塩に変換することを含む
。一実施形態では、塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、またはＰｈＳＯ３Ｈ塩である。一
実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。当業者に一般的に公知の塩形成の方法を、工程（
ｅ）で使用することができる。
一実施形態では、化合物３１、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を
、次式の化合物３０：
Figure 2024037802000132
 またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体と、環形成試薬とを接触させること
を含むプロセスによって調製する。一実施形態では、環形成試薬はＤＣＣである。
５．２．６ 式（ＸＩＶ）の化合物の調製
式（ＸＩＶ）の化合物（すなわち、化合物３７）の調製は、以前に、米国特許公開第２
０１４／００４６０５８号において記載されており、前記文献はその全体を参照により本
明細書に援用する。その調製を、以下のスキームにまとめる：
Figure 2024037802000133
本プロセスは、数キロバッチの３７を製造するために実装したが、いくつかの欠点を有
する：プロセスには複数の工程が含まれる（６つの結合形成－破壊反応）。プロセスには
、結晶性の分離可能な中間体が存在しない。化合物３７－３、３７－４、及び３７－５は
結晶性の固体ではない。これは、精製のための結晶化の使用を排除する。結晶化は、一般
的に、キログラム以上の規模での精製の好ましい方法である。結果として、最終工程（３
７の単離）に大きな精製の負担がかかり、２種類の結晶化が必要で、第１の結晶化は物理
的特性が悪く、取り扱いが困難である。プロセスでは、急速に熱を発生させ得るラジカル
反応を用いるが（３７－３～３７－４）、この熱は、除去が困難な副生成物の形成（環の
ブロム化）をもたらし得る。プロセスには、かさ高いシリル保護基の使用が含まれる（３
７－３、３７－４、及び３７－５において）。これは、最終化合物に原子を付加しない高
価な小片である。式（ＸＩＶ）の化合物、例えば化合物３７の代替的な合成プロセスを開
発する必要性が依然として存在する。
一実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物と２－ホルミルベンゾエステル
（または合成等価体）との間の還元的アミノ化反応を含む、式（ＸＩＶ）の化合物、また
はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の調製プロセスを提供する。プロセスは、溶媒または溶媒の混合物からの生成物の結晶化
の任意の工程を含む。特定の実施形態では、本明細書において提供するプロセスは、以前
の合成よりも有意に短く（式（ＸＶＩ）の化合物から２工程のみ）、より高い収率をもた
らす。
一実施形態では、本明細書において、式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2024037802000134
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体（式中、Ｒ７は水素または適切なヒドロキシル保護基である）を調製するためのプロ
セスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（ＸＶ）の化合物：
Figure 2024037802000135
 または、アルデヒド等価基及び／またはカルボン酸等価基を有する式（ＸＶ）の化合物の
類似体、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位
体置換体（式中、Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである）を、式（Ｉ）の化合
物：
Figure 2024037802000136
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体と接触させて、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性
体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｂ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、溶媒または溶媒の混合物から結晶
化させることを含む。
一実施形態では、Ｒ７は水素である。一実施形態では、Ｒ７はヒドロキシル保護基であ
る。一実施形態では、Ｒ７は、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプ
ロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ
－ブチル、ベンジル、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フ
ェニルベンゾイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）
、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びテトラヒドロピラニルからなる群から
選択されるヒドロキシル保護基である。
一実施形態では、Ｒ８はアルキルである。一実施形態では、Ｒ８はＣ１－５アルキルで
ある。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、または
ｔｅｒｔ－ブチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８
は水素である。一実施形態では、Ｒ８は、アリールである。一実施形態では、Ｒ８はＣ６
－１０アリールである。
一実施形態では、アルデヒド等価基は、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール
、ジチオアセタール、アミナール、またはヘミアミナールである。一実施形態では、アル
デヒド等価基を、隣接するカルボキシル等価基とともに形成する（これにより、縮合環構
造がもたらされる）。
一実施形態では、カルボン酸等価基は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸
アミド、カルボン酸ハロゲン化物、ラクトン、ラクタム、またはチオラクトンである。
一実施形態では、アルデヒド等価基及び／またはカルボキシル等価基を有する式（ＸＶ
）の化合物の類似体は、次式の化合物：
Figure 2024037802000137
 であり、
式中：
Ｒａの各実例は、独立して、水素、アルキル、アリール、アシル、またはカルバモイルで
あり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲｂ、ＳＲｃ、ＳＯ３Ｒｃ、またはＮＲａＲａであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アシル、またはシリルであり；そして
Ｒｃは、水素、アルキル、またはアリールである。
一実施形態では、アルデヒド等価基及び／またはカルボキシル等価基を有する式（ＸＶ
）の化合物の類似体は、４－ヒドロキシ－３－アルコキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）
－オンである。
一実施形態では、工程（ａ）を、塩酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、アキラルカルボン
酸塩、キラルカルボン酸塩、及び鉱酸塩から選択される式（Ｉ）の化合物の塩を用いて実
施する。一実施形態では、工程（ａ）を、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を用いて実施する。
一実施形態では、工程（ａ）を、還元試薬及び場合により塩基の存在下で行う。特定の
理論に拘泥するものではないが、塩基を使用して式（Ｉ）の化合物の塩を破壊することが
でき、また、塩の同一性またはその欠如に応じて塩基を省くことができる。
一実施形態では、還元試薬は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、
シラン、またはＨ２と、遷移金属触媒との組み合わせである。一実施形態では、遷移金属
触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、またはＩｒ触媒である。一実施形態では、遷移金属触媒は、
Ｐｄ触媒である。一実施形態では、還元剤はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
一実施形態では、塩基は、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｅｔ３Ｎ、ｎ－Ｂｕ３Ｎ、ＤＢＵ、または
テトラメチルグアニジンである。一実施形態では、塩基はｉＰｒ２Ｎｅｔである。
一実施形態では、工程（ａ）を、ＤＭＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、トリフルオロエタノ
ール、ｉ－ＰｒＯＨ、１－プロパノール、ｔ－ブタノール、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、
ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ、及びＤＣＥ、またはそれらの混合物から選択される溶
媒中で行う。一実施形態では、工程（ａ）をＤＭＡｃ溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ａ）の反応温度は、約５℃以下である。一実施形態では、式（
ＸＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物を接触させた後、還元試薬を加える前の工程（ａ）の
反応温度は、約５℃以下である。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約５℃である。
一実施形態では、工程（ｂ）の結晶化を、ＤＭＡｃと水の混合溶媒中で行う。一実施形
態では、工程（ｂ）の結晶化を、ＴＨＦとヘプタンの混合溶媒中で行う。
５．２．７ 式（ＸＶ）の化合物の調製
一実施形態では、本明細書において、式（ＸＶＩ）の化合物のホルミル化反応を含む、
式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合
物、もしくは同位体置換体の調製プロセスを提供する。プロセスは、溶媒または溶媒の混
合物からの生成物の結晶化の任意の工程を含む。
一実施形態では、本明細書において、式（ＸＶ）の化合物：
Figure 2024037802000138
 またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体（式中、Ｒ７は水素または適切なヒドロキシル保護基であり、Ｒ８は、水素、アルキ
ル、またはアリールである）を調製するプロセスを提供し、プロセスは、
（ａ）式（ＸＶＩ）の化合物：
Figure 2024037802000139
 またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ホルミル化試薬と接触させて、式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和
物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｂ）場合により、式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性
体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、溶媒または溶媒の混合物から結晶化
させることを含む。
一実施形態では、Ｒ７は水素である。一実施形態では、Ｒ７はヒドロキシル保護基であ
る。一実施形態では、Ｒ７は、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプ
ロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ
－ブチル、ベンジル、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フ
ェニルベンゾイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）
、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びテトラヒドロピラニルからなる群から
選択されるヒドロキシル保護基である。
一実施形態では、Ｒ８はアルキルである。一実施形態では、Ｒ８はＣ１－５アルキルで
ある。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、または
ｔｅｒｔ－ブチルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８
は水素である。一実施形態では、Ｒ８は、アリールである。一実施形態では、Ｒ８はＣ６
－１０アリールである。
一実施形態では、工程（ａ）のホルミル化試薬は、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴ
Ａ）、ＰＯＣｌ３とＤＭＦの組み合わせ（例えば、ビルスマイヤー－ハック反応）、塩化
オキサリルとＤＭＦの組み合わせ（例えば、ビルスマイヤー－ハック反応）、ＣＨＣｌ３
とＫＯＨの組み合わせ（例えば、ライマー－チーマン反応）、ＨＣＮ、ＨＣｌ、及びＡｌ
Ｃｌ３の組み合わせ（例えば、ガッターマン反応）、ならびにＣＯとＨＣｌの組み合わせ
（例えば、ガッターマン－コッホ反応）である。一実施形態では、工程（ａ）のホルミル
化試薬はヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）である。ＨＭＴＡは以下の構造を有する
Figure 2024037802000140
 。
一実施形態では、工程（ｂ）の結晶化を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ－プロ
パノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、
ＮＭＰ、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う。一実施形態で
は、工程（ｂ）の結晶化を、ＭｅＯＨと水の混合溶媒中で行う。一実施形態では、工程（
ｂ）の結晶化を、ｉＰｒＯＨと水の混合溶媒中で行う。
一実施形態では、工程（ｂ）は、塩基によってｐＨを調整することをさらに含む。一実
施形態では、ｐＨを、約２．５～約４に調整する。一実施形態では、塩基は、炭酸塩、リ
ン酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、または安息香酸塩の塩基である。一実施形態では
、塩基は、炭酸塩の塩基である。一実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。一実施形態
では、塩基は、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化物、重炭酸塩、第
三級アミン、ＤＢＵ、またはグアニジンである。
一実施形態では、工程（ｂ）からの生成物を、水混和性溶媒と酸性溶媒との混合物中で
さらにスラリー化する。一実施形態では、水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、またはＴＨＦであ
る。一実施形態では、水混和性溶媒はｉ－ＰｒＯＨである。一実施形態では、酸性溶媒は
、ＡｃＯＨ、スルホン酸、カルボン酸、鉱酸、またはアミノ酸である。一実施形態では、
酸性溶媒はＡｃＯＨである。一実施形態では、工程（ｂ）からの生成物を、ｉ－ＰｒＯＨ
とＡｃＯＨの混合物中でさらにスラリー化する。
一実施形態では、本明細書において、式（ＸＶＩ）のＯ－保護化合物のオルトメタル化
、続いてホルミル化試薬（例えば、ＤＭＦ）との反応を含む、式（ＸＶ）の化合物、また
はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の調製プロセスも提供する。プロセスの一実施形態を、以下のスキームに示す：
Figure 2024037802000141
一実施形態では、本明細書において、２－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（
例えば、Ｐｄ／ＣＯ／ＭｅＯＨ）のカルボキシメタル化を含む、式（ＸＶ）の化合物、ま
たはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換
体の調製プロセスも提供する。プロセスの一実施形態を以下のスキームに示す：
Figure 2024037802000142
５．２．８ Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素の調製
一実施形態では、以下の構造のＯ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素の調製プロセスを提供し
：
Figure 2024037802000143
 プロセスは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とｔ－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）
塩とを、酸素の存在下で反応させることを含む。
一実施形態では、酸素を大気の約２２％までの量で存在させる。一実施形態では、酸素
を大気の約１％～約１０％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約２％～約
６％の量で存在させる。一実施形態では、酸素を大気の約４％の量で存在させる。
一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＣｌである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣ
ｕＢｒである。一実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）塩はＣｕＩである。
Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を使用して、本明細書で提供するｔ－ブチルエステル化
合物（例えば、式（ＩＶ）の化合物）及び他のｔ－ブチルエステル化合物を、対応する酸
化合物から調製することができる。化学分野では、酸素下での有機反応の実行は、特に大
規模な場合、危険であることが一般的に知られている。特定の理論に拘泥するものではな
いが、本明細書において提供する酸素の量（例えば、窒素中の約４％の酸素）は、安全か
つ効果的であることがわかっている。酸素の存在によって提供される利点は、特に大規模
な場合では、些細なことではない。
５．３ 固体形態
一実施形態では、その固体形態（例えば、結晶形）を含む、本明細書で提供するプロセ
スにおいて使用する中間化合物またはそのプロセスにより調製される生成化合物を、本明
細書において提供する。一実施形態では、本明細書において、固体形態（例えば、形態Ａ
）を有する化合物７を提供する。一実施形態では、本明細書において、固体形態（例えば
、形態Ａ）を有するラセミ化合物７を提供する。一実施形態では、本明細書において、固
体形態（例えば、形態Ａ）を有する化合物８を提供する。一実施形態では、本明細書にお
いて、固体形態（例えば、形態Ａ）を有するラセミ化合物８を提供する。一実施形態では
、本明細書において、固体形態（例えば、形態Ａ及び形態Ｂ）を有する化合物１を提供す
る。一実施形態では、本明細書において、固体形態（例えば、形態Ａ）を有するラセミ化
合物１を提供する。一実施形態では、本明細書において、固体形態（例えば、形態Ａ）を
有する化合物３５を提供する。一実施形態では、本明細書において、固体形態（例えば、
形態１）を有する化合物３７を提供する。一実施形態では、本明細書において、固体形態
（例えば、形態１）を有するラセミ化合物３７を提供する。
５．３．１ 化合物７の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物７を提供し：
Figure 2024037802000144
 その場合、固体形態は形態Ａ（化合物７の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。一実施形態では、本明細書において
、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべて
のＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有する化合物７を提供する：６．７、９．０、
１０．７、１３．０、１６．６、１７．１、１８．７、１９．６、２０．１、２１．５、
２１．８、２３．７、２４．３、２４．９、２５．５、２６．３、２８．７、２９．０、
３０．４、３１．５、３１．８、及び３４．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３
つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一
実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、
１０個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１３個のピークを特徴とす
る。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．０、１０．７、及び２３．７°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物７を提供する。一実施
形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１３．０、１７．１、及び１８．７°２θにピー
クをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２１．８及び２５．５
°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．０、
１０．７、１３．０、１７．１、１８．７、２０．１、２１．５、２１．８、２３．７、
２５．５、２８．７及び３０．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰ
Ｄパターンを有する固体形態を有する化合物７を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、開始温度が約１８０℃である熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を
有する化合物７を提供する。一実施形態では、熱的事象はまた、約１８０℃のピーク温度
を有する。一実施形態では、本明細書において、図２に示すＤＳＣサーモグラムとマッチ
するＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物７を提供する。
５．３．２ ラセミ化合物７の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式のラセミ化合物７を提供し
：
Figure 2024037802000145
 その場合、固体形態は形態Ａ（ラセミ化合物７の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図３に示す。一実施形態では、本明細書において
、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８個、またはすべてのＸＲＰＤピークを
特徴とする固体形態を有するラセミ化合物７を提供する：６．６、８．５、１０．１、１
１．５、１４．９、１７．６、２０．０、２０．８、２３．１、２３．７、２４．７、２
４．９、２５．８、２７．５、２７．６、２８．１、３０．７、３３．７、及び３５．９
°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固
体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特
徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一実施形態では
、固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピ
ークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ８．５、１４．９、及び２０．８°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物７を提供する。
一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．１、２０．０、及び２３．１°２θ
にピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２４．７及び３
３．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６
．６、８．５、１０．１、１４．９、２０．０、２０．８、２３．１、２４．７、２７．
５、２７．６、２８．１、３０．７、及び３３．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰ
Ｄパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物７を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図４に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、開始温度が約１５６℃である熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を
有するラセミ化合物７を提供する。一実施形態では、熱的事象はまた、約１５８℃のピー
ク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図４に示すＤＳＣサーモグラムと
マッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有するラセミ化合物７を提供する。
５．３．３ 化合物８の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物８を提供し：
Figure 2024037802000146
 その場合、固体形態は形態Ａ（化合物８の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図５に示す。一実施形態では、本明細書において
、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８個、またはすべてのＸＲＰＤピークを
特徴とする固体形態を有する化合物８を提供する：６．０、９．１、１１．３、１２．０
、１３．９、１５．３、１６．６、１８．１、１９．４、２１．３、２２．３、２２．８
、２４．２、２５．２、２８．０、２８．２、３０．７、３３．５、及び３４．２°２θ
。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態
は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とす
る。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体
形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを
特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．０、１８．１、及び１９．４°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物８を提供する。一実施
形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．３、１３．９、及び１６．６°２θにピー
クをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２４．２及び２５．２
°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．０、
９．１、１１．３、１３．９、１６．６、１８．１、１９．４、２２．３、２４．２、２
５．２、及び２８．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰ
Ｄパターンを有する固体形態を有する化合物８を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図６に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、開始温度が約１３９℃である熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を
有する化合物８を提供する。一実施形態では、熱的事象はまた、約１４０℃のピーク温度
を有する。一実施形態では、本明細書において、図６に示すＤＳＣサーモグラムとマッチ
するＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物８を提供する。
５．３．４ ラセミ化合物８の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式のラセミ化合物８を提供し
：
Figure 2024037802000147
 その場合、固体形態は形態Ａ（ラセミ化合物８の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図７に示す。一実施形態では、本明細書において
、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２
４個、またはすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有するラセミ化合物８を提
供する：６．４、８．６、９．０、９．６、１０．５、１５．１、１６．０、１６．７、
１７．１、１８．１、１８．５、１８．９、１９．３、１９．６、２０．１、２０．３、
２０．５、２１．３、２１．４、２２．２、２２．４、２２．６、２２．９、２３．５、
及び２４．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施
形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つ
のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一
実施形態では、固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は
、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．４、８．６、及び１６．７°２θにピ
ークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物８を提供する。一
実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．５、１７．１、及び２０．５°２θに
ピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．１及び１９
．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．
４、８．６、１０．５、１５．１、１６．０、１６．７、１７．１、１８．１、１９．６
、２０．１、２０．３、２０．５、２１．３、及び２３．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰ
Ｄパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物８を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図８に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、開始温度が約１２２℃である熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を
有するラセミ化合物８を提供する。一実施形態では、熱的事象はまた、約１２４℃のピー
ク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図８に示すＤＳＣサーモグラムと
マッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有するラセミ化合物８を提供する。
５．３．５ 化合物１の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物１を提供し：
Figure 2024037802000148
 その場合、固体形態は形態Ａ（化合物１の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図９に示す。一実施形態では、本明細書において
、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、また
はすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有する化合物１を提供する：４．８、
１４．４、１５．６、１９．２、２４．１、２４．９、２９．０、３４．０、３４．９、
及び３９．０°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施
形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つ
のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一
実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ４．８、１９．２、及び２４．１°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物１を提供する。一実施
形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．４及び２９．０°２θにピークをさらに有
する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．８、１４．４、１５．６、１９
．２、２４．１、２４．９、２９．０、及び３４．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰ
Ｄパターンを有する固体形態を有する化合物１を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図１０に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約１９７℃の第１の熱的事象、開始温度が約２０６℃の第２の熱的事象
、及び開始温度が約２１８℃の第３の熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形
態を有する化合物１を提供する。一実施形態では、第１の熱的事象はまた、約１９７℃の
ピーク温度を有し、第２の熱的事象はまた、約２０７℃のピーク温度を有し、第３の熱的
事象はまた、約２２４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図
１０に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有す
る化合物１を提供する。
５．３．６ 化合物１の形態Ｂ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物１を提供し：
Figure 2024037802000149
 その場合、固体形態は形態Ｂ（化合物１の）である。
形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図１１に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個
、またはすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有する化合物１を提供する：７
．７、１２．１、１５．４、１６．０、１８．１、１８．８、１９．２、１９．４、２２
．１、２４．４、２４．９、２７．１、２８．１、２８．６、２９．４、３１．１、３１
．４、３２．４、３２．６、３２．８、３４．５、３６．１、３６．２、及び３６．９°
２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体
形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴
とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一実施形態では、
固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピー
クを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１２．１、１８．８、及び１９．４°２θ
にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物１を提供する。一実
施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１９．２、２４．９、及び３１．１°２θにピ
ークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．１及び２８．
６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．
１、１８．１、１８．８、１９．２、１９．４、２２．１、２４．４、２４．９、２７．
１、２８．６、及び３１．１°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲ
ＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物１を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｂの代表的なＤＳＣサーモグラムを図１２に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約１３９℃の第１の熱的事象、開始温度が約１９３℃の第２の熱的事象
、開始温度が約２０５℃の第３の熱的事象、及び開始温度が約２２４℃の第４の熱的事象
を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物１を提供する。一実施形態で
は、第１の熱的事象はまた、約１４６℃のピーク温度を有し、第２の熱的事象はまた、約
１９７℃のピーク温度を有し、第３の熱的事象はまた、約２０８℃のピーク温度を有し、
第４の熱的事象はまた、約２２４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書に
おいて、図１２に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体
形態を有する化合物１を提供する。
５．３．７ ラセミ化合物１の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式のラセミ化合物１を提供し
：
Figure 2024037802000150
 その場合、固体形態は形態Ａ（ラセミ化合物１の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、また
はすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有するラセミ化合物１を提供する：７
．９、９．２、１２．２、１３．７、１６．２、１６．４、１７．０、１８．７、１９．
７、２０．２、２０．４、２１．０、２１．３、２２．７、２３．７、２５．９、２６．
３、２８．１、２９．７、３１．１、３２．２、３３．０、及び３４．２°２θ。一実施
形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つ
のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実
施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、
１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とす
る。
一実施形態では、本明細書において、およそ１８．７、２１．３、及び２５．９°２θ
にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物１を提供する
。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．９、２０．２、及び２２．７°２θ
にピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．２及び１９
．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．
９、９．２、１３．７、１８．７、１９．７、２０．２、２０．４、２１．０、２１．３
、２２．７、２５．９、及び３４．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲ
ＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物１を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図１４に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約１８６℃の第１の熱的事象、及び開始温度が約２０７℃の第２の熱的
事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有するラセミ化合物１を提供する。一
実施形態では、第１の熱的事象はまた、約１８９℃のピーク温度を有し、第２の熱的事象
はまた、約２１２℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図１４
に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有するラ
セミ化合物１を提供する。
５．３．８ 化合物３５の形態Ａ
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物３５を提供し：
Figure 2024037802000151
 その場合、固体形態は形態Ａ（化合物３５の）である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５個、またはすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形
態を有する化合物３５を提供する：９．１、１２．０、１５．６、１８．１、１９．８、
２４．１、２４．６、２５．０、２５．３、２６．２、２７．１、２８．５、２９．９、
３１．８、３６．６、及び３７．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピーク
を特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態で
は、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピ
ークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施
形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１２．０、１５．６、及び２４．１°２θ
にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物３５を提供する。一
実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．１、１８．１及び１９．８°２θにピー
クをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２５．０及び２７．１
°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．１、
１２．０、１５．６、１８．１、１９．８、２４．１、２４．６、２５．０、２５．３、
２６．２、２７．１、２８．５、及び２９．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲ
ＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物３５を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約５８℃の第１の熱的事象、及び開始温度が約１１９℃の第２の熱的事
象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物３５を提供する。一実施形
態では、第１の熱的事象はまた、約６０℃のピーク温度を有し、第２の熱的事象はまた、
約１６３℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図１６に示すＤ
ＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物３５
を提供する。
一実施形態では、形態Ａは、概して：ａ＝１９．５Å、ｂ＝３．８Å、ｃ＝１１．３Å
、α＝９０°、β＝９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では、
形態Ａは、概して：ａ＝１９．４６Å、ｂ＝３．７８Å、ｃ＝１１．２６Å、α＝９０°
、β＝９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では、形態Ａは、概
して：ａ＝１９．４５８Å、ｂ＝３．７８１Å、ｃ＝１１．２６１Å、α＝９０°、β＝
９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では、形態Ａは、Ｐｎａ２
１の空間群の単位格子を有する。一実施形態では、形態Ａは、約８２８．４３Å３／格子
の体積を有する。一実施形態では、形態Ａは、Ｚ値４を有する。一実施形態では、形態Ａ
は、約１．４４４ｇ／ｃｍ３の密度を有する。
５．３．９ 化合物３７の形態１
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式の化合物３７を提供し：
Figure 2024037802000152
 その場合、固体形態は形態１（化合物３７の）である。
形態１の代表的なＸＲＰＤパターンを図１７に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個
、またはすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有する化合物３７を提供する：
５．４、１０．３、１０．７、１１．９、１３．５、１４．４、１６．０、１６．１、１
８．０、１８．４、１８．７、１９．２、１９．６、２０．１、２０．７、２１．０、２
２．２、２２．３、２３．０、２３．３、２４．７、２５．８、２６．２、及び２７．０
°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固
体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特
徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個のピークを特徴とする。一実施形態では
、固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピ
ークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．４、１６．０、及び１８．０°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物３７を提供する。一実
施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．７、２０．１、及び２７．０°２θにピ
ークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．４及び２３．
０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．４
、１０．３、１０．７、１１．９、１３．５、１４．４、１６．０、１８．０、１８．４
、１８．７、１９．２、１９．６、２０．１、２１．０、２２．２、２３．０、２４．７
、２５．８、及び２７．０°２θのピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲ
ＰＤパターンを有する固体形態を有する化合物３７を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを図１８に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約１８９℃の第１の熱的事象、及び開始温度が約２０６℃の第２の熱的
事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物３７を提供する。一実施
形態では、第１の熱的事象はまた、約１９１℃のピーク温度を有し、第２の熱的事象はま
た、約２０８℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書において、図１８に示
すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有する化合物
３７を提供する。
一実施形態では、形態Ａは、概して：ａ＝１０．１Å、ｂ＝１０．９Å、ｃ＝３２．７
Å、α＝９０°、β＝９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では
、形態１は、概して：ａ＝１０．０７Å、ｂ＝１０．８９Å、ｃ＝３２．７０Å、α＝９
０°、β＝９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では、形態１は
、概して：ａ＝１０．０６６Å、ｂ＝１０．８８７Å、ｃ＝３２．６９８Å、α＝９０°
、β＝９０°、及びγ＝９０°の単位格子寸法を有する。一実施形態では、形態１は、Ｐ
２１２１２１の空間群の単位格子を有する。一実施形態では、形態１は、約３５８３．０
Å３／格子の体積を有する。一実施形態では、形態１は、Ｚ値８を有する。一実施形態で
は、形態１は、約１．２４０ｇ／ｃｍ３の密度を有する。
５．３．１０ ラセミ化合物３７の形態１
一実施形態では、本明細書において、固体形態を有する次式のラセミ化合物３７：
Figure 2024037802000153
 を提供し、
その場合、固体形態は形態１（ラセミ化合物３７の）である。
形態１の代表的なＸＲＰＤパターンを図２０に示す。一実施形態では、本明細書におい
て、以下もしくはおよそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、
２４、２５個、またはすべてのＸＲＰＤピークを特徴とする固体形態を有するラセミ化合
物３７を提供する：７．２、７．５、１１．４、１２．５、１２．９、１４．３、１４．
８、１５．０、１６．１、１６．８、１８．５、１９．７、２０．５、２１．１、２２．
６、２３．７、２４．２、２５．２、２５．４、２５．９、２６．５、２８．１、３０．
３、３０．６、３７．５、及び３９．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピ
ークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形
態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１０個
のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１３個のピークを特徴とする。一
実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．５、１１．４、及び２５．９°２θに
ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物３７を提供する
。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．８、１９．７及び２５．４°２θ
にピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．９及び２
２．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７
．５、１１．４、１２．５、１２．９、１５．０、１６．８、１９．７、２２．６、２５
．４、及び２５．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図２０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲ
ＰＤパターンを有する固体形態を有するラセミ化合物３７を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを図２１に示す。一実施形態では、本明細書にお
いて、開始温度が約１６３℃の第１の熱的事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する固体形
態を有するラセミ化合物３７を提供する。一実施形態では、第１の熱的事象はまた、約１
６４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約２０７℃のピ
ーク温度を有する第２の熱的事象をさらに有する。一実施形態では、本明細書において、
図２１に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムを有する固体形態を有
するラセミ化合物３７を提供する。
上記の実施形態のすべての組み合わせは、本発明に包含される。
６．実施例
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用する記号
及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現在の科学文献
、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで
使用されているものと一致するものとする。具体的には、実施例及び明細書全体において
以下の略語を使用する場合があるが、これらに限定されない：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリ
グラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリ
モル）；μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ
）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＭＳ（質量
分析）。特に明記しない限り、本明細書中で提供する化合物の水分含有量は、カールフィ
ッシャー（ＫＦ）法によって測定する。
以下の実施例のすべてについて、特に明記しない限り、当業者に公知の標準的な後処理
及び精製方法を利用することができる。特に明記しない限り、すべての温度は℃（摂氏度
）で表す。特に明記しない限り、すべての反応を室温で実施した。本明細書に例示する合
成法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図しており、開
示の範囲を示すものではない。
実施例１
Figure 2024037802000154
 工程１：化合物３の合成
Ｌ－グルタミン酸（２、１０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）に水６０ｍｌを加えた。得られた
懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ、９．１６ｍｌ、６３．９ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を同時に投入してｐＨを１０～１２に維持し
た。添加速度を調整して、バッチ温度を０～５℃に維持した。ＣｂｚＣｌの添加後、混合
物を５℃で１時間攪拌し、次いで２０～２５℃でさらに１６時間攪拌した。次いで、混合
物をＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を含む水層を、濃塩酸を加えることによりｐＨ＝２～
３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。得られた固形物をオーブン内で３５～４０℃で一晩乾燥させて、１６ｇ
の化合物３（８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：計算値 ｍ／ｅ （Ｍ＋１）， ２８２．１；
実測値：２８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，）： δ （ｐｐｍ） ＝ １．６８
－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．３５
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７
．２９－７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ），
１２．４０ （幅広線 ｓ， ２Ｈ）。
工程２：化合物４の合成
トルエン（１５０ｍｌ）中の化合物３（１０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）に、パラホルムア
ルデヒド（２．６７ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（０．６２ｇ、３．５６
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を使用しておよそ３時間、水
を除去しながら還流した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物をさらに精製するこ
となく次の工程に使用した。
工程３：化合物５の合成
化合物４（３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ、１０倍量）で希釈し
、室温で（Ｓ）α－メチルベンジルアミン（３．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を、２０～２５℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去し
た。得られた油状物を水に溶解し、そのｐＨを０．３Ｍ Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調整し
た。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで生成物を含む水層を３５％ＨＣｌでｐＨ＝２～
３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を真空下、オーブン内で乾燥させて、
化合物５を７３％の収率で得た（化合物３から２工程で）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値
３８５．２ （Ｍ＋１）；実測値 ３８５．４。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，）： δ
（ｐｐｍ） １．３４ （ｄ， Ｊ＝ ６．９７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４－１．９０ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８－４．１０ （ｍ
， １Ｈ）， ４．８４－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７
－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ８．３６ （ｄ，
Ｊ＝ ８．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．１１ （幅広線 ｓ， １Ｈ）。
工程４：化合物６の合成
Figure 2024037802000155
 ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物５（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル
２，２，２－トリクロロアセトイミド（０．３８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０
℃に冷却した。ＢＦ３エーテラート（０．０２ｍｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を混合物に加
えた。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で反応をクエンチ
した。生成物を含む有機層を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を
減圧下で濃縮し、化合物６を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値 ４４１．２ （Ｍ＋１）；
実測値 ４４１．４。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，）： δ （ｐｐｍ） １．３３ （
ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．６４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１
４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．
８４－４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９－７．２４ （ｍ
， １Ｈ）， ７．２６－７．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈ
ｚ， １Ｈ）。
工程５：化合物１の合成
Ｈ２などの水素源とＰｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）などの触媒を使用し、場合により
、その後ＨＣｌで処理して、化合物６を化合物１に変換する。
実施例２
Figure 2024037802000156
 実施例２は、ラクトンの開裂のためのアミン求核試薬の選択において実施例１と異なる
。実施例１では保護されたアミンを使用するのに対し、実施例２ではアンモニアを直接用
いる。
工程３：化合物７の合成
化合物４（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に、水酸化ア
ンモニウム（２０～３０重量％、１０ｍｌ、２０当量）を２０～２５℃で加えた。混合物
を、２０～２５℃で５日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。
得られた油状物を、水に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水層を３５％Ｈ
ＣｌでｐＨ＝２～３に酸性化した。酸性化した混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得ら
れた固形物をオーブン内で真空乾燥し、化合物７を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値 ２
８１．１ （Ｍ＋１）；実測値 ２８１．２。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，）： δ （
ｐｐｍ） １．６５－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．９５ （ｍ， １Ｈ），
２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， １Ｈ），
５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， ７Ｈ
）， １２．１０ （幅広線 ｓ， １Ｈ）。
実施例２Ａ
Figure 2024037802000157
 工程１：化合物７の合成
化合物３、１，３，５－トリオキサン、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）及びアセトニト
リル（ＣＨ３ＣＮ）を反応器に入れて加温した。次いで、バッチを水中の水酸化アンモニ
ウム（ＮＨ４ＯＨ、水溶液）に移し、攪拌して化合物７のアンモニウム塩を形成させ、こ
れを濾過して単離した。化合物７のアンモニウム塩を反応器に戻し、次いでアセトニトリ
ル、水、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、及び化合物７の種結晶を加えた。得られた化合物７のス
ラリーを濾過し、アセトニトリル／水で洗浄し、乾燥させて最終化合物７を得た。
工程２：化合物８の合成
化合物７及び２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、続いてＯ－ｔ－Ｂｕ
－ＤＩＣイソ尿素（ジイソプロピルカルボジイミドをｔ－ブタノール及びＣｕＣｌ及び酸
素と反応させることにより別個に形成）を反応器に入れた。反応物を加温し、化合物８を
形成させた。反応完了後、生成物を含まない固形物を濾過により除去し、バッチを重炭酸
ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ３）及び水で洗浄し、新鮮な２－ＭｅＴＨＦで蒸留して、水
分含有量を低下させ、ｎ－ヘプタンと、場合により化合物８の種結晶を加えることによっ
て結晶化させた。粗製化合物８を濾過し、ｎ－ヘプタン及び２－ＭｅＴＨＦで洗浄し、減
圧下で乾燥させた。
粗製化合物８を反応器に戻し、メタノール（ＭｅＯＨ）を加え、バッチを溶解するまで
加熱した。水及び化合物８の種結晶を入れて結晶化を誘導し、その後さらに水を加えた。
得られた純粋な化合物８を濾過し、水／メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物８
を得た。
工程３：化合物１の合成
化合物８、Ｐｄ／Ｃ、及びメタノールを反応器に入れた。大気を水素（Ｈ２）に交換し
、反応物を加温し、遊離塩基の化合物１を得た。反応が完了後、バッチを濾過してＰｄ／
Ｃを除去した。場合により、バッチを固相またはホスフィン系溶液のパラジウムスカベン
ジャーで処理した。
バッチをイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）に溶媒交換し、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌの一部
と化合物１の種結晶を入れて結晶化を誘導し、続いてｉＰｒＯＨ中の追加のＨＣｌを入れ
て塩を完全に形成させた。酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）を入れて不飽和化させた。
バッチを濾過し、ｉＰｒＯＨ／ｉＰｒＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物１を得
た。
実施例２Ｂ
工程１：化合物７の合成
Figure 2024037802000158
 化合物３（２５０ｇ、１．００×ｗｔ）、１，３，５－トリオキサン（９６．０ｇ、０
．３８４×ｗｔ）、及びＭｅＣＮ（２Ｌ、８倍量）を反応器１に入れた。２倍量～２０倍
量のＭｅＣＮを用いることができる。パラホルムアルデヒドなどの、１，３，５－トリオ
キサンの代替ホルムアルデヒド源を使用することができる。メタンスルホン酸（７．５ｍ
ｌ、０．０３０倍量）を反応器１に入れた。代替として、０．０１～０．１倍量を投入す
ることができる。ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、またはトリクロロ酢酸などの代替の酸を使用するこ
とができる。反応混合物を攪拌し、７０℃に１２時間加熱した。６０～８０℃を用いるこ
とができる。６時間～３６時間を用いることができる。
ＭｅＣＮ（２Ｌ、８倍量）及び２３～３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（３６５ｍＬ、１．４
６倍量）を反応器２に入れた。４～２０倍量のＭｅＣＮを用いることができる。気体アン
モニアなどの異なるアンモニア源を使用することができる。
約２０℃の温度を維持しながら、反応器１のラクトン溶液を反応器２のアンモニア溶液
へ４時間かけて添加した。０．５～２４時間の添加時間を用いることができる。１０～５
０℃の温度を用いることができる。次いで、反応器２のバッチを約３０℃に１３時間加熱
した。１０～５０℃の温度を用いることができる。２～４８時間の時間を用いることがで
きる。反応器２で得られたスラリーを約２０℃に冷却した。４～３０℃の温度を用いるこ
とができる。反応器２のスラリーを濾過し、ＭｅＣＮ（０．８５Ｌ、３．４倍量）で洗浄
した。０～１０倍の洗浄量のＭｅＣＮを用いることができる。得られたアンモニウム塩を
、３５℃で真空乾燥させた。１０～５０℃の温度を用いてもよい。乾燥中に窒素スイープ
を用いてもよい。
アンモニウム塩を、ＭｅＣＮ（５６３ｍＬ、２．２５倍量）及びＨ２Ｏ（６８０ｍＬ、
２．７２倍量）とともに反応器３に投入した。１～５倍量のＭｅＣＮを用いることができ
る。１～５倍量の水を用いることができる。２５℃の温度を維持しながら、１Ｍ Ｈ３Ｐ
Ｏ４（２５０ｍＬ、１．００倍量）を少なくとも０．５時間にわたって投入した。０．１
～１４．８Ｍの濃度のリン酸を用いることができる。リン酸は、０．１時間～１２時間、
投入することができる。１０～４０℃の温度を用いることができる。リン酸とは異なる酸
、例えば他の鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４）、または有機酸（クエン酸、酒石酸）を使用す
ることができる。
最終生成物の種結晶（０．６３ｇ、０．００２５×ｗｔ）を投入した。０～５０重量％
の種結晶を用いることができる。薄いスラリーを２０℃で１時間エージングさせた。バッ
チは０．５～１２時間エージングさせることができる。温度は０～３０℃とすることがで
きる。１Ｍ Ｈ３ＰＯ４（５５０ｍＬ、２．２０倍量）を２０℃で１０時間にわたって投
入した。０．１～１４．８Ｍの濃度のリン酸を使用することができる。リン酸は、２時間
～２４時間、投入することができる。１０～４０℃の温度を用いることができる。リン酸
とは異なる酸、例えば他の鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４）、または有機酸（クエン酸、酒石
酸）を使用することができる。反応器３のスラリーを１時間エージングさせた。バッチは
０～２４時間エージングさせることができる。スラリーを濾過した。ケーキをＭｅＣＮ：
Ｈ２Ｏ（１：２．５体積比、１Ｌ、４．００倍量）で洗浄した。異なる溶媒比及び溶媒量
を用いてもよい。ケーキを３５℃で真空乾燥させ、化合物７を得た（収量１６８～１７５
ｇ、モル収率６７～７０％）。１０～５０℃の温度を用いてもよい。乾燥中に窒素スイー
プを用いてもよい。
上記の結晶化プロセスは、化合物７のキラル純度を向上させることができる。一実施例
では、９８．１４％のキラル純度（鏡像異性体のＤ／Ｒ比１．８６％）の化合物３で始ま
る反応により、９９．８０％のキラル純度（０．２％の化合物７のＲ鏡像異性体）の生成
化合物７が得られる。
化合物７の分析データ：ＨＰＬＣ純度：９９．０９％。ＨＰＬＣキラル純度：１００．
０％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）：δ ＝ ７．３６ － ７．３０
（ｍ， ７ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （
ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈ
ｚ， ２ Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ，
１ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ７５ ＭＨｚ）：δ ＝ １７３．９， １７
３．４， １５５．９， １３７．０， １２８．３， １２７．７， １２７．６， ６５．
４， ５３．９， ３０．３， ２７．２。ＭＳ分析：計算値：［Ｍ＋１］＝２８１．２８
；実測値：［Ｍ＋１］＝２８１．２。ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ：５５．７１％；Ｈ：５．
７５％；Ｎ：１０．００％；実測値：Ｃ：５５．４６％， Ｈ：５．７５％， Ｎ：１０．
００％。
化合物７の１つの結晶形を同定し、これを化合物７の形態Ａと呼ぶ。この形態を、ＸＲ
ＰＤ及びＤＳＣによって特徴決定し、代表的な結果を図１（ＸＲＰＤ）及び図２（ＤＳＣ
）に示す。
この合成経路を使用して、ラセミ出発物質から開始するか、または立体中心をラセミ化
することにより、ラセミ化合物７を作成することができる。ラセミ化合物７の１つの結晶
形を同定し、これをラセミ化合物７の形態Ａと呼ぶ。この形態を、ＸＲＰＤ及びＤＳＣに
よって特徴決定し、代表的な結果を図３（ＸＲＰＤ）及び図４（ＤＳＣ）に示す。
工程２：化合物８の合成
Figure 2024037802000159
 イソ尿素試薬調製：ＣｕＣｌ（２．０２ｇ、０．０２×ｗｔ）を反応器１に投入した。
０．０１～０．１０×ｗｔのＣｕＣｌを投入することができる。ＣｕＢｒまたはＣｕＩな
どの代替のＣｕ（Ｉ）塩を使用することができる。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイ
ミド（１２６．８ｍＬ、１．２７倍量）を反応器１に投入した。代替的なＮ，Ｎ’－ジイ
ソプロピルカルボジイミドの初期投入を用いることができる（０～３．１７倍量）。反応
器１内に４％Ｏ２雰囲気を確立した。最大２２％Ｏ２の雰囲気を用いることができる。４
％Ｏ２の容器内雰囲気を維持しながら、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。１０～４
０℃の温度を用いることができる。最大２２％Ｏ２の容器内雰囲気を用いることができる
。０～１２時間の攪拌時間を用いることができる。温度を≦３０℃に保ちながら、Ｎ，Ｎ
’－ジイソプロピルカルボジイミド（１９０．２ｍＬ、１．９倍量）を反応器１に投入し
た。代替的なＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドの第２の投入を使用することがで
きる（０～３．１７倍量）。１０～４０℃の温度を用いることができる。温度を≦３０℃
に維持しながら、ｔｅｒｔ－ブタノール（１８２ｇ、１．８２×ｗｔ）を反応器１に投入
した。代替的なｔｅｒｔ－ブタノールの投入（１．５１～３．０２×ｗｔ）を用いること
ができる。１０～４０℃の温度を用いることができる。４％Ｏ２雰囲気を再確立し、反応
器１を密閉した。最大２２％Ｏ２の容器内雰囲気を用いることができる。４％Ｏ２の容器
内雰囲気を維持しながら、反応器１を２５℃で１２時間攪拌した。最大２２％Ｏ２の容器
内雰囲気を用いることができる。１０～４０℃の温度を用いることができる。４～７２時
間の反応時間を用いることができる。
エステル化：化合物７（１００ｇ、１×ｗｔ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ、１０倍量）
を反応器２に投入した。６～２０倍量の２－ＭｅＴＨＦを用いることができる。ＴＨＦ、
ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、１，４－ジオキサン、Ｅｔ２Ｏなどを含む代替的な溶媒を用いること
ができる。≦４０℃に維持しながら、イソ尿素（３８６ｍＬ、３．８６倍量）を２時間に
わたって反応器２に投入した。代替的に、０．９６～７．７２倍量のイソ尿素を投入する
ことができる。イソ尿素は、１～１２時間にわたって投入することができる。１０～４０
℃を用いることができる。反応器２の内容物を攪拌し、３５℃で５時間加熱した。１０～
５０℃を用いることができる。２～４８時間を用いることができる。水（０．０１～１倍
量）を、場合により投入する。セライト（３０ｇ、０．３×ｗｔ）を反応器２に投入した
。０～１×ｗｔのセライトを用いることができる。バッチを濾過して反応器３に入れ、２
－ＭｅＴＨＦで２回洗浄した（洗浄毎に４００ｍＬ、４倍量）。０～８倍量の洗浄量を用
いることができる。０～３回の洗浄を用いることができる。バッチを重炭酸ナトリウム溶
液で２回洗浄した（洗浄毎に３００ｍＬ、３倍量）。洗浄毎に０～６倍量の洗浄量を用い
ることができる。０～３回の洗浄を用いることができる。バッチを水で洗浄した（３００
ｍＬ、３倍量）。洗浄毎に０～６倍量の洗浄量を用いることができる。０～２回の洗浄を
用いることができる。２－ＭｅＴＨＦを減圧下で１０倍量まで留去した。２５～５５℃の
温度を用いることができる。１５０～５００トルの圧力を用いることができる。６～１４
倍量の２－ＭｅＴＨＦのエンドポイント量を用いることができる。４倍量の２－ＭｅＴＨ
Ｆを添加して、１０倍量で蒸留を継続した。２５～５５℃の温度を用いることができる。
１５０～５００トルの圧力を用いることができる。全量で６～１４倍量の２－ＭｅＴＨＦ
を用いることができる。０～１２倍の２－ＭｅＴＨＦを加えることができる。蒸留を減圧
下で５倍量になるまで継続した。２５～５５℃の温度を用いることができる。１５０～５
００トルの圧力を用いることができる。４～８倍量のエンドポイントの２－ＭｅＴＨＦを
用いることができる。バッチを２５℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ、０．５倍量）
を投入した。１０～３０℃の温度を用いることができる。０～２倍量のｎ－ヘプタンを投
入することができる。スラリーを０．５時間エージングさせた。スラリーは、０．５～１
２時間エージングさせることができる。バッチに生成物の種結晶（０．２５ｇ、０．００
２５×ｗｔ）を添加した。０～５０重量％の種結晶を用いることができる。スラリーを２
時間エージングさせた。スラリーは、０～２４時間エージングさせることができる。ｎ－
ヘプタン（１．５Ｌ、１５倍量）を反応器３に８時間にわたって投入した。ｎ－ヘプタン
は、２時間～２４時間、投入することができる。１０～４０℃の温度を用いることができ
る。スラリーを３時間エージングさせた。バッチは、０～２４時間エージングさせること
ができる。スラリーを反応器３内で濾過し、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（体積比１：
３、４００ｍＬ、４倍量）でスラリー洗浄に供し、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（体積
比１：３、４００ｍＬ、４倍量）で置換洗浄した。異なる溶媒比及び溶媒量を用いてもよ
い。化合物８の粗生成物を３５℃で真空乾燥させた。１０～５０℃の温度を用いることが
できる。乾燥中に窒素スイープを用いることができる。
粗生成物の再結晶：化合物８の粗生成物（８５ｇ、１×ｗｔ）及びＭｅＯＨ（５９５ｍ
Ｌ、７倍量）を反応器４に投入した。６～１０倍量のＭｅＯＨを用いることができる。反
応器４に１時間にわたって水（８５ｍＬ、１倍量）を投入した。０．６～３倍量の２－Ｍ
ｅＴＨＦを用いることができる。生成物の種結晶（０．２１２ｇ、０．００２５×ｗｔ）
を反応器４に投入した。０～５０重量％の種結晶を用いることができる。スラリーを反応
器４内で１時間エージングさせた。スラリーは、０．５～１２時間エージングさせること
ができる。反応器４に６時間にわたって水（５１０ｍＬ、６倍量）を投入した。水は、２
時間～２４時間、投入することができる。１０～３０℃の温度を用いることができる。ス
ラリーを３時間エージングさせた。バッチは、０～２４時間エージングさせることができ
る。反応器４のスラリーを濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（体積比１：１、３４０ｍＬ、４倍
量）で洗浄した。異なる洗浄溶媒比及び洗浄溶媒量を用いることができる。生成物を３５
℃で真空乾燥させて、化合物８を得た（収量６６～７８ｇ、モル収率５５～６５％）。１
０～５０℃の温度を用いることができる。乾燥中に窒素スイープを用いることができる。
このプロセスは、キラル純度９７．２％の化合物７（化合物７の鏡像異性体が２．８％
）から開始し、結晶化によりキラル純度９９．９％の化合物８（化合物８の鏡像異性体が
０．１％）を生成することができる。
化合物８の分析データ：ＨＰＬＣ純度：９９．４６％。ＨＰＬＣキラル純度：９９．９
７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）：δ ＝ ７．３６ － ７．３０
（ｍ， ７ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０７ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ），
３．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７６－１．
６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，
７５ ＭＨｚ）：δ ＝ １７３．８， １７２．１， １５６．４， １３７．５， １２８
．８， １２８．２， １２８．１， ８０．１， ６５．９， ５４．２， ３１．９， ２
８．２， ２７．７。ＭＳ分析：計算値：［Ｍ＋１］＝３３７．１７；実測値：［Ｍ＋１
］ ＝ ３３７．１。ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ：６０．７０％；Ｈ：７．１９％；Ｎ：８．
３３％；実測値：Ｃ：６０．８６％， Ｈ：７．０６％， Ｎ：８．３０％。
化合物８の１つの結晶形を同定し、これを化合物８の形態Ａと呼ぶ。この形態を、ＸＲ
ＰＤ及びＤＳＣによって特徴決定し、代表的な結果を図５（ＸＲＰＤ）及び図６（ＤＳＣ
）に示す。
この合成経路を使用して、ラセミ出発物質から開始するか、または立体中心をラセミ化
することにより、ラセミ化合物８を作成することができる。ラセミ化合物８の１つの結晶
形を同定し、これをラセミ化合物８の形態Ａと呼ぶ。この形態を、ＸＲＰＤ及びＤＳＣに
よって特徴決定し、代表的な結果を図７（ＸＲＰＤ）及び図８（ＤＳＣ）に示す。
工程３：化合物１の合成
Figure 2024037802000160
 化合物８（１０．０ｇ、１×ｗｔ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ、０．０２５×ｗ
ｔ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０倍量）を反応器１に投入した。２倍～２０倍量のＭ
ｅＯＨを用いることができる。ＭｅＯＨに加えて別のアルコール溶媒として、エタノール
、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノールが挙げられる。また、溶媒には、Ｔ
ＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃま
たはＮＭＰも含まれ得る。５％～１０％のＰｄ／Ｃを用いることができる。さらに、それ
を乾式または湿式で用いることができる。触媒として、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭
酸塩、粘土、セラミック及びセライトを含む様々な支持体上のパラジウム、白金、ロジウ
ム、またはルテニウムが挙げられる。触媒の添加量は、１重量％～１００重量％の範囲と
することができる。
バッチをＮ２で３回パージし、続いてＨ２で３回パージした。Ｎ２及びＨ２を使用して
、バッチを１～１０回パージすることができる。バッチを１５ｐｓｉ Ｈ２に加圧した。
バッチは、Ｈ２で１５ｐｓｉ～６０ｐｓｉに加圧することができる。シクロヘキセン、シ
クロヘキサジエン、ギ酸、及びギ酸アンモニウムを含む、移動水素化条件を利用すること
ができる。バッチを２０～３０℃（目標２５℃）に加熱した。バッチ温度の範囲は１５℃
～６０℃とすることができる。バッチを２０～３０℃（目標２５℃）で４時間以内の間、
攪拌した。１時間～３６時間の反応時間を用いることができる。反応の完了は、工程間管
理（ＩＰＣ）によって判定した。
バッチをセライト（４．０ｇ、０．４×ｗｔ、ＭｅＯＨで事前に湿らせた）で、次いで
１ｕＭ以下のインラインフィルターで濾過して反応器Ｒ－２に入れた。セライトなし～セ
ライト１００重量％までの様々な量のセライトを用いることができる。反応器１を２倍量
（２０ｍＬ）のＭｅＯＨで洗浄し、１μＭ以下のインラインフィルターを通してセライト
パッドで濾過して反応器Ｒ－２に入れた。０～１０倍量の別の洗浄量を用いることができ
る。セライトパッドを、１ｕＭ以下のインラインフィルターを通して２倍量（２０ｍＬ）
のＭｅＯＨで洗浄し、反応器Ｒ－２に入れた。０～１０倍量の別の洗浄量を用いることが
できる。バッチを３５～４５℃（目標４０℃）に加熱した。２２～６５℃の別の温度を用
いることができる。温度を３０～４５℃に維持しながら、バッチを減圧下で５倍量に蒸留
した。バッチは、乾燥するまで、または１倍～８倍量の任意の量まで蒸留することができ
る。２０～８３℃の温度を用いることができる。温度を３０～４５℃に維持し、バッチ容
量を５倍（５０ｍＬ）に維持して、バッチを、減圧下、１２倍量（１２０ｍＬ）のＩＰＡ
で定容蒸留に供した。定容蒸留は必要ではない。バッチを蒸留して乾燥させ、次いでＩＰ
Ａで再充填することができる。２０～８３℃の温度を用いることができる。温度を３５～
４５℃に維持しながら、３倍量（３０ｍＬ）の酢酸イソプロピルを投入した。酢酸イソプ
ロピルの投入量は、１倍～５倍量の間で変化させることができる。ＭｅＣＮ、トルエン、
ＭＴＢＥ、酢酸エチル、ヘプタン、及びアセトンなどの他の溶媒を貧溶媒として使用する
ことができる。０．０２５倍量（０．２５０ｍＬ）のトリオクチルホスフィンを投入した
。投入は、０．０１倍～１．０倍の間で変化させることができる。活性炭、シリカ担持樹
脂、ならびにポリマー担持樹脂及び繊維を含む代替的なＰｄスカベンジャーを使用するこ
とができる。代替のアルキルホスフィンを使用することができ、これには、トリエチルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリヘキシルホスフィンが挙げられる。このプロセス
は、パラジウムスカベンジャーを用いずに実行することができる。
ＩＰＡ中のＨＣｌ（０．０６５倍量（０．６５０ｍＬ）または０．１当量）を滴下した
。ＩＰＡ中の様々な濃度のＨＣｌを、１Ｍ～６Ｍで用いることができる。ベンゼンスルホ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、または酢酸などの異なる鉱酸または有機酸を使用して、異なる
塩を作成することができる。バッチに０．０１×ｗｔ（１００ｍｇ）の化合物１の種結晶
を添加した。０～５０重量％の種結晶を用いることができる。スラリーを、３５～４５℃
（目標４０℃）で１時間以内の間、エージングさせた。スラリーは、０～２４時間エージ
ングさせることができる。温度を３５～４５℃に維持しながら、ＩＰＡ中のＨＣｌ（０．
５２倍量（５．２ｍＬ）または０．８当量）を３時間以内にわたって滴下した。ＩＰＡ中
のＨＣｌは、１Ｍ～６Ｍの様々な濃度で使用することができる。添加時間は５分～２４時
間まで変化させることができる。バッチを、３５～４５℃（目標４０℃）に３０分間保持
した。保持時間は０分～２４時間まで変化させることができる。バッチを２時間以内にわ
たって２０～２５℃に冷却した。０．５時間～１２時間の温度勾配を用いることができる
。ＩＰＡ中のＨＣｌ（０．０６５倍量（０．６５０ｍＬ）または０．１当量）を３０分に
わたって滴下した。ＩＰＡ中のＨＣｌは、１Ｍ～６Ｍの様々な濃度で使用することができ
る。ＨＣｌ添加時間は５分～２４時間まで変化させてもよい。スラリーを、２０～２５℃
で１時間以内の間、エージングさせた。バッチは、０～２４時間エージングさせることが
できる。スラリーをフィルターＦ－２で濾過した。ケーキを２倍量（２０ｍＬ）の１：１
のＩＰＡ／ｉＰｒＯＡｃで２回洗浄した。異なる溶媒量及び溶媒比を用いてもよい。生成
物を２０～４０℃で真空乾燥させて、化合物１を得た。１０～５０℃の温度を用いること
ができる。乾燥中に窒素スイープを用いることができる。
このプロセスにより、２．２７％のＲ－鏡像異性体を含有する化合物８を、９９．９％
を上回るキラル純度を有する化合物１にアップグレードすることができる。
化合物１の分析データ：ＨＰＬＣ純度：９９．１２％。ＨＰＬＣキラル純度：９９．９
８％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）：δ ＝ ８．３８ （幅広線 ｓ
， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３２－２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ － １
．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６
， ７５ ＭＨｚ）：δ ＝ １７１．５， １７０．４， ８０．５， ５１．８， ３０．８
， ２９．７， ２８．２， ２６．６。ＭＳ分析：計算値：［Ｍ＋１］ （遊離塩基） ＝
２０３．１７；実測値：［Ｍ＋１］ （遊離塩基） ＝ ２０３．１。
化合物１の２つの結晶形を同定し、これを化合物１の形態Ａ及び形態Ｂと呼ぶ。形態Ａ
は、イソプロパノール／酢酸イソプロピル系から取得した。形態Ａを、ＸＲＰＤ及びＤＳ
Ｃによって特徴決定し、代表的な結果を図９（ＸＲＰＤ）及び図１０（ＤＳＣ）に示す。
形態Ｂは、メタノール／酢酸イソプロピル系から取得した。形態Ｂを、ＸＲＰＤ及びＤＳ
Ｃによって特徴決定し、代表的な結果を図１１（ＸＲＰＤ）及び図１２（ＤＳＣ）に示す
。
この合成経路を使用して、ラセミ出発物質から開始するか、または立体中心をラセミ化
することにより、ラセミ化合物１を作成することができる。ラセミ化合物１の１つの結晶
形を同定し、これをラセミ化合物１の形態Ａと呼ぶ。この形態を、ＸＲＰＤ及びＤＳＣに
よって特徴決定し、代表的な結果を図１３（ＸＲＰＤ）及び図１４（ＤＳＣ）に示す。
実施例３
Figure 2024037802000161
 ＨＣｌの存在下でのＬ－グルタミン酸２とメタノールとの反応、続いてホスゲン化反応
により化合物９が得られる。続いてアンモニア（水またはメタノールなどの溶媒中の溶液
として）の添加により、アミド１０が形成される。メチルエステルのｔｅｒｔ－ブチルエ
ステルへの変換は、ｔｅｒｔ－ブタノール中の触媒カリウムｔｅｒｔ－ブチルオキシドに
よって達成される。最後に、アミノアミドのＨＣｌ塩の形成により、標的分子１が得られ
る。
実施例４
Figure 2024037802000162
 触媒ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ及びＨ３ＰＯ４の存在下でのＴＨＦ中のイソブチレンとＬ－グルタ
ミン酸２の反応により、５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル化合物１１が得られる。ホスゲン
またはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、Ｎ－カルボン酸無水物
１２を形成させる。続いてアンモニア（水またはメタノールなどの溶媒中の溶液として）
の添加により、遊離塩基アミド１が得られる。最後に、遊離塩基のアミノアミドのＨＣｌ
塩の形成により、標的分子１が得られる。
実施例５
Figure 2024037802000163
 工程１：化合物１４の合成
ピログルタミン酸１３とトリエチルアミン（または他のアミン塩基）、続いてイソブチ
ルクロロホルメート（または他のそのようなクロロホルメート誘導体）との反応により、
混合カーボネート中間体が得られ、続いてこの化学種へのアンモニア（水またはメタノー
ルなどの溶媒中の溶液として）の添加により、第一級アミド１４が形成される。アミド１
４は、当技術分野で一般的に公知の代替的なカルボン酸活性化手順、及びその後のアンモ
ニア源との反応によっても調製される。
工程２：化合物１の合成
１４の選択的ラクタムＮ保護（Ｂｏｃ、Ｃｂｚまたは他のそのような保護基を用いて）
により、オキソピロリジンはｔＢｕＯＫなどの適切な求核試薬によって開環しやすくなり
、保護基の除去後に１－遊離塩基が得られる。遊離塩基のアミノアミドのＨＣｌ塩の形成
により、標的分子１が得られる。
実施例６
Figure 2024037802000164
 工程１：化合物１７の合成
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート
１５（２４．６ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（１．４５ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルアクリ
レート１６（１７．０ｍＬ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温（２５℃）で攪拌した
。２４時間後、反応が停止したことが判明したため、追加のアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル
１６（４．２６ｍＬ）部分を加えた。反応が完了したと判断された時点で（ＬＣＡＰで約
３％のＳＭが残存）、溶液を減圧下で約３倍量（約７０ｍＬ）に濃縮し、次の工程に移行
した。化合物１７のＬＣＭＳ：ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値３８２．２ （Ｍ＋１）；実測
値 ３８２．２。
工程２：化合物１８の合成
化合物１７の攪拌ＭｅＣＮ溶液に、２－ＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（
８０ｍＬ）を加えた。室温（２５℃）で５時間後、相を分割した。有機相を除去し、水相
（所望の遊離塩基１８：（ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値２１８．１ （Ｍ＋１）；実測値 ２
１８．０）を含有する）を水溶液として次の工程に移行させた。
工程３：化合物１９の合成
Ｋ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ約４～ｐＨ約９に調整し（１０％水溶液８６ｍＬが必
要である）、２－ＭｅＴＨＦ（１０５ｍＬ）を溶液に加えた。シリンジポンプを使用して
、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ）を５．５時間にわたって添加し、反応混合物を２５℃
で２日間反応させた。相を分離し（水層約１７５ｍＬ、有機層約１２５ｍＬ）、水層を除
去した。生成物を含む有機層（１９：ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値３５２．２ （Ｍ＋１）
；実測値 ３５２．２）を、２－ＭｅＴＨＦ中の溶液として次の工程に移行させた。
工程４：化合物２０の合成
前工程由来の１９の粗製溶液を２－ＭｅＴＨＦで全量１５０ｍＬに希釈し、ＬｉＯＨ（
１０％水溶液１０．６５ｍＬ）を加えた。３時間後、９．３５ｍＬの水を加えて、水層の
均一性を向上させた。メチルエステルの加水分解をＨＰＬＣでモニタリングし、反応が定
期的に停止するように見えたため、必要に応じて追加のＬｉＯＨの０．１当量部分を添加
した。反応の完了時に、合計１７．４ｍＬの１０％ＬｉＯＨ水溶液（１．８当量）を加え
た。ＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ＝１２からｐＨ＝３に調整し（７２ｍＬの１Ｎ溶液が
必要）、相を分割した。有機相を半飽和ブライン溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、５００
ｍＬ丸底フラスコに移した。ロータリーエバポレーターによる水の共沸除去により、２－
ＭｅＴＨＦからトルエンへの溶媒交換を行った。溶液を約５倍量（７０ｍＬ）に濃縮し、
２０を種晶添加した。薄い種晶床を２時間にわたって形成させた。ヘプタン（８４ｍＬ）
をシリンジポンプで２時間にわたって添加し、さらに１６時間攪拌した。得られた固形物
を濾過し、１：２のトルエン：ヘプタン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２下で真空乾燥して、
２０（１３．３５ｇ、４工程で４１％）を白い固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計
算値３３８．２ （Ｍ＋１）；実測値 ３３８．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ－ｄ６） δ １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．７０－１８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８
９－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－４．０
２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ５Ｈ），
７．５６－７．５９ （ｄ， １Ｈ）， １２．６ （ｓ， １Ｈ）。
あるいは、２０の形成を、２－ＭｅＴＨＦ中のＴＭＳＯＫ（カリウムトリメチルシロキ
シド）（１．０当量）と１９との反応により達成した。
工程５：化合物ｒａｃ－８の合成
Ｎ２下、０℃で、２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０（１．００ｇ）の溶液に、トリ
エチルアミン（０．４１３ｍＬ）を加えた。次に、クロロギ酸イソブチル（０．３８４ｍ
Ｌ）をシリンジで１０分間にわたって滴下した。１０分後、アンモニア（ＭｅＯＨ中の２
Ｍ溶液２．２２ｍＬ）を一度に加え、溶液を０℃で３時間反応させた。追加的なクロロギ
酸イソブチル（９６μＬ）部分を投入して、＞９５％の変換率を得た。水（５ｍＬ）を加
えて反応をクエンチし、相を分離し、水層を２－ＭｅＴＨＦ（２×４ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を半飽和ブライン溶液（２×４ｍＬ）で洗浄した。２－ＭｅＴＨＦを用い
た水の共沸除去をロータリーエバポレーターで行い、溶液を約１０倍量（９．８ｍＬ）に
濃縮した。ヘプタン（９．８ｍＬ）をシリンジポンプで１時間にわたって加え、１時間エ
ージングさせた後、シリンジポンプでさらに５ｍＬのヘプタンを１時間にわたって加えた
。得られた固形物を濾過し、３：２のヘプタン：２－ＭｅＴＨＦ ７．５ ｍＬで洗浄し
、Ｎ２下で２時間真空乾燥して、ｒａｃ－８（０．６３０ｇ、収率６３％）を白色の固形
物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値３３７．２ （Ｍ＋１）；実測値 ３３７．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．
６２－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．
３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－４．００ （ｍ， １Ｈ），
５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．４２ （ｍ， ５
Ｈ）。
工程６：化合物ｒａｃ－１遊離塩基の合成
水素及びパラジウム触媒の存在下でｒａｃ－８からＲａｃ－１－遊離塩基を調製する。
工程７：化合物１－キラル塩の合成
ｒａｃ－１－遊離塩基とキラル酸の反応から、塩のジアステレオマー混合物からの選択
的結晶化により１－キラル塩が得られる。ジアステレオマー塩形成のためのキラル酸とし
て、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－プロパノールなどの一連の有機溶媒中の、酒石酸、２，３－
ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、Ｎ
－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンなどが挙げられる。
工程８：化合物１の合成
化合物１は、適切な無機または有機塩基を使用して１－キラル塩から遊離塩基を生成し
、続いてＨＣｌを添加した後に形成される。
実施例７
Figure 2024037802000165
 工程１：化合物２３の合成
２－アミノアセトアミド塩酸塩２１（０．５５３ｇ）を秤量して、攪拌棒、圧力解放キ
ャップ、及びＮ２針を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、ＤＣＥ（３ｍ
Ｌ）を添加した。別のバイアルにおいて、トリエチルアミン（０．７６７ｍＬ）及びベン
ゾフェノンイミン２２（０．８３９ｍＬ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を
、シリンジを介して１０分間にわたって２１の溶液に滴下して移した。合わせた反応混合
物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却し、沈殿させた固形物を濾過した。濾過した
粗製固形物をヘプタン／ＭＴＢＥ中でスラリー化し、室温で一晩攪拌した。次いで、固形
物を濾過し、Ｎ２で真空乾燥させた。回収した０．８１８４ｇの化合物２３ ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｅ 計算値２３９．１ （Ｍ＋１）；実測値 ２３９．１。
工程２：化合物２４の合成
ＤＢＵなどの有機アミン塩基またはＣｓ２ＣＯ３及び他の炭酸塩などの無機塩基の存在
下で、化合物２３をｔｅｒｔ－ブチルアクリレート１６にマイケル付加することにより、
化合物２４を調製する。
工程３：化合物ｒａｃ－１－遊離塩基の合成
２－ＭｅＴＨＦまたはＭＴＢＥなどの様々な溶媒中の無機酸（ＨＣｌ水溶液など）また
は有機酸（クエン酸またはｐ－トルエンスルホン酸など）の存在下でのイミン２４の加水
分解によって、ｒａｃ－１－遊離塩基を調製する。
工程４：化合物１－キラル塩の合成
ｒａｃ－１－遊離塩基とキラル酸の反応から、塩のジアステレオマー混合物からの選択
的結晶化により１－キラル塩が得られる。ジアステレオマー塩形成のためのキラル酸とし
て、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－プロパノールなどの一連の有機溶媒中の、酒石酸、２，３－
ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、Ｎ
－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンなどが挙げられる。
工程５：化合物１の合成
適切な無機または有機塩基を使用して１－キラル塩から遊離塩基を生成し、続いてＨＣ
ｌを添加した後に化合物１が形成される。
実施例８
Figure 2024037802000166
 工程１：化合物２６の合成
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトニトリル２５
（６．４ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（０．４３３ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルアクリレー
ト１６（６．３７ｍＬ）を加えた。得られた黄色／オレンジ色の溶液を室温（２５℃）で
攪拌した。１６時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＩＳＣＯ分離
モジュールでのシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、所望の生成物２６を単離した
。化合物２６ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｅ 計算値３４９．２ （Ｍ＋１）；実測値 ３４９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．
１８－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ
， １Ｈ）， ７．２０－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．４３－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：化合物２７の合成
２－ＭｅＴＨＦまたはＭＴＢＥなどの様々な溶媒中の無機酸（ＨＣｌ水溶液など）また
は有機酸（クエン酸またはｐ－トルエンスルホン酸など）の存在下での２６のイミン加水
分解によって、化合物２７を調製する。
工程３：化合物２８の合成
化合物２７を単離せずに持ち越し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ
）などのベンズアルデヒドまたは他の同様の還元試薬を用いた還元的アミノ化条件に供し
て、化合物２８を得る。
工程４：化合物２９の合成
ホルムアルデヒド触媒と水酸化物塩基の存在下でのニトリル２８の加水分解により、ア
ミド２９を調製する。代替的なニトリル加水分解条件を使用して、アミド２９を得てもよ
い。
工程５：化合物ｒａｃ－１－遊離塩基の合成
パラジウム触媒の存在下での化合物２９の水素化により、Ｒａｃ－１－遊離塩基を調製
する。
工程６：化合物１－キラル塩の合成
ｒａｃ－１－遊離塩基とキラル酸の反応から、塩のジアステレオマー混合物からの選択
的結晶化により１－キラル塩が得られる。ジアステレオマー塩形成のためのキラル酸とし
て、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－プロパノールなどの一連の有機溶媒中の、酒石酸、２，３－
ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、Ｎ
－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンなどが挙げられる。
工程７：化合物１の合成
適切な無機または有機塩基を使用して１－キラル塩から遊離塩基を生成し、続いてＨＣ
ｌを添加した後に化合物１が形成される。
実施例９
Figure 2024037802000167
 工程１：化合物３１の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の馬尿酸３０（１．０８ｇ）の懸濁液に、ＤＣＣ（１．２３ｇ）
を加えた。３時間後、混合物をセライトのショートプラグで濾過し、濾液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、オフホワイトの固形物とした。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ
（３：２）でスラリー化し、一晩攪拌した。固形物（ＤＣＵ副産物）を濾別し、濾液を濃
縮して、所望の生成物３１（０．６３１ｇ）を黄色の固形物として得た ＬＣ－ＭＳ ｍ／
ｅ 計算値１６２．１ （Ｍ＋１）；実測値 １６２．０。
工程２：化合物３２の合成
ＤＢＵなどの有機アミン塩基またはＣｓ２ＣＯ３もしくは他の炭酸塩などの無機塩基の
存在下で、アズラクトン３１をｔｅｒｔ－ブチルアクリレート１６にマイケル付加するこ
とにより、化合物３２を調製する。
工程３：化合物３３の合成
アンモニアを（ＭｅＯＨまたは水中の溶液として）添加して化合物３２のアズラクトン
環を開裂させることにより、化合物３３を調製する。
工程４：化合物ｒａｃ－１遊離塩基の合成
化合物３３のベンゾイル保護基を除去することにより、Ｒａｃ－１－遊離塩基を調製す
る。
工程５：化合物１－キラル塩の合成
ｒａｃ－１－遊離塩基とキラル酸の反応から、塩のジアステレオマー混合物からの選択
的結晶化により１－キラル塩が得られる。ジアステレオマー塩形成のためのキラル酸とし
て、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｎ－プロパノールなどの一連の有機溶媒中の、酒石酸、２，３－
ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、Ｎ
－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンなどが挙げられる。
工程６：化合物１の合成
適切な無機または有機塩基を使用して１－キラル塩から遊離塩基を生成し、続いてＨＣ
ｌを添加した後に化合物１が形成される。
実施例１０
Figure 2024037802000168
Figure 2024037802000169
 ５Ｌのジャケット付き容器に、メチル－３－ヒドロキシベンゾエート（３４）及びトリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）を投入した。ジャケットを冷却し、内部温度を３０°Ｃ未満に維
持しながら、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）を１０～１５分にわたってゆっくり
と投入した。得られた溶液を、１時間にわたって内部温度６５～７０℃に加熱した。得ら
れた溶液をこの温度で１０～１２時間エージングさせた後、１時間にわたって２０～２５
℃の内部温度に冷却した。最後の反応混合物を、減圧下（１５～８０ｍｍ Ｈｇ分圧）で
１２３０～１２４０ｍＬの全容量（３４に対して約８の体積）に濃縮した。濃縮中の内部
温度を４０℃以下に維持した。
これとは別に、５Ｌフラスコにメタノール（ＭｅＯＨ）（１５０ｍＬ）及び水（３００
ｍＬ）を、化合物３５の種結晶（３６０ｍｇ）とともに加えた。濃縮した反応溶液と３３
ｗｔ／重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（７４４ｇのＫ２ＣＯ３を１．５４Ｌの水に溶解して調
製する）を、内部温度を３０℃以下に維持しながら、場合により蠕動ポンプを使用してそ
れぞれを１時間かけて加えるような速度で、同時に添加した。結晶化フラスコ内の溶液の
ｐＨを、全体を通してｐＨ＝２．５～４．０に維持した。得られたスラリー（ｐＨ＝３．
３）を少なくとも２時間エージングさせた。
スラリーを濾過し、ケーキを手動で約４００ｍＬの体積に圧縮した。ケーキを１：３の
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で置換した。湿ったケーキを、２０～２５℃で３時間、
真空吸引／Ｎ２スイープにより乾燥させた。固形物を回収し、最初に単離した物質を、１
：１のＩＰＡ：０．５８Ｎ ＡｃＯＨ（６００ｍＬ）とともに、オーバーヘッド攪拌しな
がら２Ｌフラスコに移した。攪拌しながら３．５時間エージングさせた後、Ｈ２Ｏ（３０
０ｍＬ）を２時間にわたって添加した。得られたスラリーを３～４時間エージングさせた
。スラリーを濾過し、ケーキを１：３のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で置換した。湿っ
たケーキを、２０～２５℃で、３時間、真空吸引／Ｎ２スイープにより乾燥させた。単離
物を回収した。固形物（９６．４ｇ）は、９５．３重量％の所望のアルデヒドと４．７重
量％の所望ではないアルデヒド（エステルに対してパラのアルデヒド）と分析された。合
わせたアルデヒドの最終的な純度は９９．９重量％。
３５の特徴決定データ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１
２．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７
．４６ （ｄ， ｌＨ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１９７．３， １６６．０， １６２
．９， １３５．６， １３３．３， １２２．３， １２２．０， １１８．１， ５２．６
；ＬＲＭＳ ［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ９Ｈ８Ｏ４に対する計算値 １７９．０３， 実測値 １７８
．９３。
３６の特徴決定データ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１
０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６４ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐ
ｍ：１９６．６， １６５．８， １６１．３， １３７．４， １３３．７， １２３．０
， １２０．５， １１９．２， ５２．８。
化合物３５の１つの結晶形を同定し、これを化合物３５の形態Ａと呼ぶ。この形態を、
ＸＲＰＤ及びＤＳＣによって特徴決定し、代表的な結果を図１５（ＸＲＰＤ）及び図１６
（ＤＳＣ）に示す。
実施例１０Ａ：
Figure 2024037802000170
 ３－ヒドロキシ安息香酸メチル（２５０ｇ、１．０当量、１．０×ｗｔ）及びＴＦＡ（
５０００Ｌ、２０倍量）を反応器１に投入した。メチルを、Ｈ、エチル、プロピル、ブチ
ルなどで置き換えることができる場合、あらゆる種類のヒドロキシベンゾエートを用いる
ことができる。溶媒量は、５倍～１００倍量まで変化させることができる。ＡｃＯＨを共
溶媒として用いてもよい。Ｔｉ＜５０℃を維持しながら、ＨＭＴＡ（２５３ｇ、１．１当
量、１．０１×ｗｔ）を反応器１に少しずつ投入した。１．０～１．５当量のＨＭＴＡを
用いることができる。温度は５０～７２℃まで変化させることができる。０～５重量％水
の様々な水分量が許容される。バッチを６５±５℃に加熱し、温度を１０～１２時間維持
した。温度は５５～７２℃まで変化させることができる。反応時間は１０～７２時間まで
変化させることができる。粗製反応混合物を、Ｔｉ＝２０～２５℃に冷却した。温度は０
～５０℃の範囲で変化させることができる。混合物を減圧下で濃縮して、合計で約７倍量
にした。大気圧下での濃度を用いることができる。反応は５倍～１０倍量に濃縮すること
ができる。
Ｋ２ＣＯ３（１２００ｇ、５．３当量、４．８×ｗｔ）のＨ２Ｏ（１０倍量）溶液を反
応器２内で調製した。Ｋ２ＣＯ３は、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水
酸化物、重炭酸塩などの無機塩基に置き換えることができる。第三級アミン、ＤＢＵ、グ
アニジンなどを含む有機塩基を利用することができる。溶媒量は変化させることができる
。
反応器３に、ＩＰＡ（１倍量）、Ｈ２Ｏ（２倍量）、及び種結晶（０．００１×重量％
）を投入した。ＩＰＡは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ＭｅＣＮ、ＤＭ
ＳＯ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦに置き換えることができる。種晶負荷は、０～
５０重量％まで変化させることができる。ＩＰＡ溶媒の量は、０～１０倍まで変化させる
ことができる。水または貧溶媒の投入は、０～１０倍量まで変化させることができる。
反応器１と反応器２の溶液を同時に反応器３に加え、ｐＨ＝２～４を維持した。水溶液
への塩基の逆添加を行うことができる。ｐＨは、２～６まで変化させることができる。水
性塩基と非水混和性有機溶媒を用いた従来の二相性の精密検査が可能である。反応器３内
のスラリーを濾過した。ケーキを、１：３のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（４倍量）で置換洗浄した。
置換量は変化させることができる。別の比率のＩＰＡ：Ｈ２Ｏを使用することができる。
固形物を乾燥させた。固形物は、０～４０℃で乾燥させることができる。
単離した固形物を反応器４で再スラリー化し、反応器４に１：１のｉ－ＰｒＯＨ：０．
５５Ｎ ＡｃＯＨ（４倍量）を事前投入した。メタノール、エタノール、プロパノールな
ど、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びＴＨＦを含む、他の水
混和性溶媒を用いることができる。ＡｃＯＨは、スルホン酸、カルボン酸、鉱酸、アミノ
酸に置き換えることができる。０～１００％のその他の濃度のＡｃＯＨを用いることがで
きる。様々な比率のＩＰＡ／ＡｃＯＨを用いることができる。Ｈ２Ｏ（２倍量）をゆっく
りと加え、次いでエージングさせることを可能とした。Ｈ２Ｏの量は、０～１００倍量の
間で変化させることができる。反応器４内のスラリーを濾過し、ケーキを、２：５のＩＰ
Ａ：Ｈ２Ｏ（３倍量）で置換洗浄した。置換量は変化させることができる。別の比率のＩ
ＰＡ：Ｈ２Ｏを使用することができる。固形物を真空吸引／Ｎ２スイープで乾燥させて、
化合物３５を得た。固形物は、０～４０℃で乾燥させることができる。
３５の特徴決定データ：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１
２．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７
．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１９７．３， １６６．０， １６２
．９， １３５．６， １３３．３， １２２．３， １２２．０， １１８．１， ５２．６
；ＬＲＭＳ ［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ９Ｈ８Ｏ４に対する計算値 １７９．０３， 実測値 １７８
．９３。ＸＲＰＤ及びＤＳＣは、図１５（ＸＲＰＤ）及び図１６（ＤＳＣ）と一致してい
る。
実施例１１
Figure 2024037802000171
Figure 2024037802000172
 容器に化合物１のＨＣｌ塩とジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を投入し、得られたス
ラリーをゆっくりと攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）を添加し
、得られた均一溶液を２０～２５℃で１時間エージングさせた。
次いで、均一な溶液を０～５℃に冷却し、ＡｃＯＨを加えた。再冷却後、内部温度を５
℃以下に維持しながら、アルデヒド３５を固形物として加えた。得られた均一な溶液を、
アルデヒドの添加後１．５～２時間エージングさせた。内部温度を５℃以下に維持しなが
ら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）を固形物として、４等分して（
それぞれ約３０分間隔で）添加した。得られたスラリーを０～５℃で８～１０時間エージ
ングさせた。
ジャケットを３０～６０分にわたって２０～２５℃に加温し、２０～２５℃の内部温度
でスラリーを１時間エージングさせた。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を３０～６０分かけて添加
し（注：過剰のＳＴＡＢのクエンチによりガスの発生が観察された）、得られた均一な溶
液に化合物３７（０．１重量％）を種晶添加し、得られた種晶床を２時間エージングさせ
た。
追加のＨ２Ｏ（９００ｍＬ）を１．５～２時間にわたって添加し、得られたスラリーを
少なくとも１時間エージングさせた。スラリーを濾過し、ケーキを、１：８のＤＭＡｃ：
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で、続いてＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で置換した。湿ったケーキを、２
０～２５℃で真空吸引／Ｎ２スイープにより１２時間乾燥させた。単離物を回収し（８９
．６ｇ）、９８．８重量％（８８．５％ＩＹ、９９％ｅ．ｅ．）と分析された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．０３ （ｓ， ｌ
Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ｌＨ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ Ｊ２ ＝ ７．７ Ｈｚ，
ｌＨ）， ７．１８ （ｓ， ｌＨ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ｌＨ），
６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １０．４
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ４．４ Ｈｚ， ｌＨ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ｌＨ
）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ｌＨ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ３
Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
ｐｐｍ：１７２．０， １７１．４， １６８．２， １３３．７， １２９．３， １２８
．３， ７９．８， ５３．５， ４４．９， ３１．８， ２７．７， ２５．０；ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値 ３３５．１６， 実測値 ３３５．
１５。
化合物３７の１つの結晶形を同定し、これを化合物３７の形態１と呼ぶ。この形態を、
ＸＲＰＤ及びＤＳＣによって特徴決定し、代表的な結果を図１７（ＸＲＰＤ）及び図１８
（ＤＳＣ）に示す。
上記の手順により、生成物３７の鏡像異性体の高比率（＞９９．７５：０．２５）がも
たらされた。特に温度制御に関する偏差は、＜９８：２の比率をもたらし得る。上記の手
順を使用した典型的な反応のキラルＨＰＬＣクロマトグラムの例を図１９Ａに示す（化合
物３７ ９．１９分に溶出、面積３１０９５１６、面積百分率９９．９４、高さ１６１１
９４；Ｒ－鏡像異性体 ６．２７分に溶出、面積１７９１、面積百分率０．０６、高さ１
０６）。３５の添加後、及びＳＴＡＢの添加前に、６時間の間、反応温度をＴｉ＝１５～
２０℃に維持した非定型反応のキラルＨＰＬＣクロマトグラムの例を図１９Ｂに示す（化
合物３７ ９．４７分に溶出、面積４３６６１５１、高さ２５９１１８；Ｒ－鏡像異性体
６．３２分に溶出、面積８００９１、高さ４５４３）。
実施例１１Ａ
Figure 2024037802000173
 化合物１（６０．０ｇ、１．１５当量、１．５２×ｗｔ）を反応器１に投入した。１．
０～２０当量の化合物１を投入することができる。化合物１は、遊離塩基として用いても
よい。（キラル）カルボン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、及び鉱酸塩を含む、化合物１
の代替塩を利用することができる。
ＤＭＡｃ（１２０ｍＬ、３．０倍量）を反応器１に投入した。１～１００倍量までの様
々な溶媒量を用いることができる。ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ＴＨＦ、２－Ｍｅ
ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びＤＣＥなどの代替溶媒を用いてもよい。メタノール、エタノール、
トリフルオロエタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノ
ールなどの極性プロトン性溶媒を使用することができる。Ｔｉ＜３５℃を維持しながら、
ｉＰｒ２ＮＥｔ（４５．７ｍＬ、１．２当量、１．１６倍量）を反応器１に投入した。様
々な量のｉＰｒ２ＮＥｔを１当量～２０当量の範囲で用いることができる。Ｅｔ３Ｎ、ｎ
－Ｂｕ３Ｎ、ＤＢＵ、テトラメチルグアニジンなどの代替塩基を用いてもよい。炭酸塩及
び水酸化物、三塩基性リン酸塩を含む無機塩基を用いることができる。さらに、化合物１
の遊離塩基を利用する場合、塩基は必要ない。溶液をＴｉ＝３０±５℃で４～６時間攪拌
した。バッチ温度の範囲は０°Ｃ～４０℃とすることができる。バッチは、５分～７２時
間、攪拌することができる。粗製反応混合物を、Ｔｉ＝０±５℃に冷却した。反応温度は
、０～４０℃の範囲で変化させることができる。ＡｃＯＨ（１８．８ｍＬ、１．５当量、
０．４８倍量）を反応器１に投入した。０～２０当量の範囲の様々な量のＡｃＯＨを利用
することができる。別のカルボン酸（アルキル、アリール、ＴＦＡ）、スルホン酸、一塩
基性リン酸を含む別の酸を利用してもよい。Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ａ
ｌ（ｉＰｒＯ）３、ボロン酸、オルトギ酸塩、及び活性化モレキュラーシーブなどの別の
試薬も使用することができる。Ｔｉ≦１０℃を維持しながら、固形化合物３５（３９．４
ｇ、１．０当量、１．０×ｗｔ）を反応器１に投入した。バッチ温度の範囲は、Ｔｉ≦１
０°Ｃ～４０℃とすることができる。溶液を、Ｔｉ＝０±５℃で２～３時間エージングさ
せた。１時間～２４時間までの様々なエージング時間を用いてもよい。温度は、０～４０
℃の範囲で変化させてもよい。ＳＴＡＢ（６９．５ｇ、１．５当量、１．６５×ｗｔ）を
５等分し、Ｔｉ＜５℃を維持しながら、３０分以内の間隔で投入した。ＮａＢＨ４、Ｎａ
ＢＨ３ＣＮ、シラン、及びＨ２などの別の還元剤を、遷移金属触媒（Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、
Ｉｒなど）と併用する。ＳＴＡＢは、０～１２時間間隔で１～１０分割して添加すること
ができる。０～４０℃の様々な温度を用いてもよい。溶液を、Ｔｉ＝０±５℃で８～１０
時間エージングさせた。エージング時間は、５～７２時間の間で変化させてもよい。０～
４０℃までの別の温度を用いることができる。溶液を、１～２時間にわたってＴｉ＝２０
±５℃に加熱し、この温度で２～３時間保持した。温度勾配は、０～５時間の間で変化さ
せることができる。温度は、２０～４０℃の範囲で変化させることができる。保持時間の
範囲は、０～７２時間とすることができる。Ｈ２Ｏ（６．０倍量）を反応器１に０．５～
１時間にわたって投入した。給水量は３～６倍量まで変化させることができる。添加時間
の範囲は、０～１２時間とすることができる。種結晶を投入し、１～２時間エージングさ
せることを可能とした。種晶添加は、０～５０重量％まで変化させることができる。エー
ジング時間は、０～１２時間の間で変化させることができる。Ｈ２Ｏ（１８．０倍量）を
反応器１に４～６時間にわたって投入した。別の溶媒量を用いることができる。添加時間
は３０分～１２時間まで変化させることができる。スラリーを２時間以内の間、エージン
グさせた。バッチは、０～２４時間エージングさせることができる。スラリーを濾過し、
ケーキを、５倍量の１：８のＤＭＡｃ：Ｈ２Ｏ（体積：体積）で置換洗浄した。異なる溶
媒量及び溶媒比を用いることができる。ケーキを、Ｈ２Ｏ（５倍量）で置換洗浄した。別
の量を用いることができる。生成物を真空／Ｎ２スイープで乾燥させて、化合物３７を得
た。１０～５０℃の温度を用いることができる。窒素スイープは省略することができる。
化合物３７の分析データ：ＨＰＬＣ純度：１００％。ＨＰＬＣキラル純度：９９．９８
％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）：δ ＝ １０．０１ （ｓ， １Ｈ
）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－
７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．６
１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ＡＢ 四重線， Ｊ＝１７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２
．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）
。１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ７５ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ：１７２．０， １７
１．４， １６８．２， １３３．７， １２９．３， １２８．３， ７９．８， ５３．５
， ４４．９， ３１．８， ２７．７， ２５．０。ＬＲＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２
２Ｎ２Ｏ５に対する計算値 ３３５．１６， 実測値 ３３５．１５。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ
は、図１７（ＸＲＰＤ）及び図１８（ＤＳＣ）と一致している。
別の実験では、化合物１、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプ
ロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）を反応器に投入して攪拌した。バッチを冷却し、
酢酸（ＡｃＯＨ）を投入し、続いて化合物３５を投入した。ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）を投入した。
反応完了後、バッチを加温し、水を、続いて化合物３７の種結晶を、さらに追加の水を
投入した。得られた固形物を濾過し、水／ＤＭＡｃで、次いで水で洗浄した。バッチを減
圧下で乾燥させて、化合物３７を得た。
合成経路を使用して、ラセミ出発物質から開始するか、または立体中心をラセミ化する
ことにより、ラセミ化合物３７を作成することができる。ラセミ化合物３７の１つの結晶
形を同定し、これをラセミ化合物１の形態１と呼ぶ。この形態を、ＸＲＰＤ及びＤＳＣに
よって特徴決定し、代表的な結果を図２０（ＸＲＰＤ）及び図２１（ＤＳＣ）に示す。
実施例１２．化合物３５の単結晶実験
単結晶ＸＲＤ分析に適した化合物３５の単結晶を、試料化合物３５から成長させた。固
形化合物３５をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘプタンの混合物（２．５ｍＬ、５／
１）に溶解して飽和溶液を取得し、室温でフードに保管した。１４日後、平面様の結晶が
認められた。
化合物３５の結晶試料を単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）により分析した。ＸＲＤ分析により
構造を確認した。実験式は、Ｃ９Ｈ８Ｏ４である。（分子量＝１８０．２）。
Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅを使用し、式単位
Ｃ９Ｈ８Ｏ４に対し、空間群Ｐ ｎ ａ ２１、Ｚ＝４を用いて、構造を解き、洗練させ
た。１２４個の変数を含むＦ２の最終的な異方性完全行列最小二乗精密化は、観測データ
ではＲ１＝３．２４％、すべてのデータではｗＲ２＝８．４１％に収束した。適合度は１
．０３８であった。最終的な差電子密度合成の最大ピークは０．１７７ｅ－／Å３で、最
大ホールは－０．２０３ｅ－／Å３、ＲＭＳ偏差は０．０４７ｅ－／Å３であった。最終
モデルに基づいて、計算された密度は、１．４４４ｇ／ｃｍ３及びＦ（０００）、３７６
ｅ－であった。
結晶データを表１に示す。データ収集及び構造精密化の詳細を表２に示す。化合物３５
の形態Ａの分子構造を図２２に示す。
表１．化合物３５の形態Ａの結晶データ
Figure 2024037802000174
 表２．化合物３５の形態Ａのデータ収集及び構造精密化
Figure 2024037802000175
実施例１３．化合物３７の単結晶実験
単結晶ＸＲＤ分析に適した化合物３７の単結晶を、試料化合物３７から成長させた。固
形化合物３７をエチルアセテート／メタノールの混合物（１．２ｍＬ、４／１）に溶解し
て飽和溶液を取得し、室温でジュワー瓶に保管した。１１日後、平面様の結晶が認められ
た。
化合物３７の結晶試料を単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）により分析した。ＸＲＤ分析により
構造を確認した。実験式は、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５である。（分子量＝３３４．３６）。
Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅを使用し、式単位
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対し、空間群Ｐ ２１ ２１ ２１、Ｚ＝８を用いて、構造を解
き、洗練させた。４６３個の変数を含むＦ２の最終的な異方性完全行列最小二乗精密化は
、観測データではＲ１＝３．２０％、すべてのデータではｗＲ２＝８．６６％に収束した
。適合度は１．０２０であった。最終的な差電子密度合成の最大ピークは０．２０５ｅ－
／Å３で、最大ホールは－０．２２６ｅ－／Å３、ＲＭＳ偏差は０．０３８ｅ－／Å３で
あった。最終モデルに基づいて、計算された密度は、１．２４０ｇ／ｃｍ３及びＦ（００
０）、１４２４ｅ－であった。
結晶データを表３に示す。データ収集及び構造精密化の詳細を表４に示す。化合物３７
の形態１の分子構造を図２３に示す。
表３．化合物３７の形態１の結晶データ
Figure 2024037802000176
 表４．化合物３７の形態１のデータ収集及び構造精密化
Figure 2024037802000177
上記の実施形態は単なる例示であることを意図しており、当業者であれば、特定の化合
物、物質、及び手順の多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または
確認することができよう。そのような均等物はすべて、特許請求された対象の範囲内にあ
り、添付の特許請求の範囲に包含される。
本明細書中で言及する特許、特許出願、及び刊行物はすべて、その全体を本明細書に援
用する。本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、そのような参考文献が特
許請求された対象の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式（Ｉ）の化合物：
（化１）
Figure 2024037802000178
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
（化２）
Figure 2024037802000179
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ１は適切なアミノ保護基である）を、
ＮＨ２－Ｒ２と接触させ
（式中、Ｒ２は、水素であるか、または適切なアミノ保護基である）、式（ＩＩＩ）の化
合物：
（化３）
Figure 2024037802000180
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
性体の混合物、もしくは同位体置換体を、式（ＩＶ）の化合物：
（化４）
Figure 2024037802000181
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
に変換し；
（ｃ）前記－ＮＨ－Ｒ１基を脱保護し、Ｒ２が適切なアミノ保護基である場合、前記－
ＮＨ－Ｒ２基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性
体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
、前記調製プロセス。
（態様２）
式（Ｉ）の化合物：
（化５）
Figure 2024037802000182
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスであって、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物：
（化６）
Figure 2024037802000183
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
の前記－ＮＨ－Ｒ１基を脱保護し、Ｒ２が適切なアミノ保護基である場合、前記－ＮＨ－
Ｒ２基を脱保護し（式中、Ｒ１は、適切なアミノ保護基であり、Ｒ２は、水素または適切
なアミノ保護基である）、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｄ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
、前記調製プロセス。
（態様３）
前記式（ＩＶ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混
合物、もしくは同位体置換体を、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
（化７）
Figure 2024037802000184
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、式（ＩＶ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合
物、もしくは同位体置換体に変換することを含むプロセスによって調製する、態様２に記
載のプロセス。
（態様４）
前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の
混合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
（化８）
Figure 2024037802000185
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ＮＨ２－Ｒ２と接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡
像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスに
よって調製する、態様３に記載のプロセス。
（態様５）
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混
合物、もしくは同位体置換体を、（ｘ）次式の化合物：
（化９）
Figure 2024037802000186
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、ホルムアルデヒド源とを接触させることを含むプロセスによって調製する、態様１ま
たは４に記載のプロセス。
（態様６）
前記ホルムアルデヒド源が、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５－トリオキサンで
ある、態様５に記載のプロセス。
（態様７）
工程（ｘ）を酸の存在下で行う、態様５または６に記載のプロセス。
（態様８）
前記酸が、ｐ－ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、またはトリクロロ酢酸である、態様７に記載のプロセス
。
（態様９）
Ｒ２が水素である、態様１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１０）
工程（ａ）の前記ＮＨ２－Ｒ２（すなわち、ＮＨ３）を、水中もしくはＭｅＯＨ中のア
ンモニア溶液の形態で、または気体アンモニアの形態で提供する、態様９に記載のプロセ
ス。
（態様１１）
Ｒ２が適切なアミノ保護基である、態様１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１２）
工程（ｃ）における前記－ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び前記－ＮＨ－Ｒ２の脱保護を別々
に行う、態様１１に記載のプロセス。
（態様１３）
工程（ｃ）における前記－ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び前記－ＮＨ－Ｒ２の脱保護を同時
に行う、態様１１に記載のプロセス。
（態様１４）
Ｒ２が、ベンジル、４－メトキシベンジル、または３，４－ジメトキシベンジルである
、態様１１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１５）
Ｒ２が（Ｓ）－１－フェニルエチルである、態様１１～１３のいずれか一項に記載のプ
ロセス。
（態様１６）
Ｒ１が、ベンジル、４－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル、またはｐ－メトキシベンジルオキシカルボニルである、態様１～１５の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様１７）
Ｒ１がベンジルオキシカルボニルである、態様１６に記載のプロセス。
（態様１８）
工程（ｂ）を、２，２，２－トリクロロアセトイミデートｔ－ブチルの存在下で行う、
態様１～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１９）
工程（ｂ）をＯ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素の存在下で行う、態様１～１７のいずれか
一項に記載のプロセス。
（態様２０）
前記Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を酸
素の存在下でｔ－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより形成する、態様１
９に記載のプロセス。
（態様２１）
酸素を、大気の約２２％まで、約１％～約１０％まで、約２％～約６％まで、または約
４％の量で存在させる、態様２０に記載のプロセス。
（態様２２）
工程（ｃ）を水素化条件下で行う、態様１～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様２３）
前記化合物を、工程（ｄ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、態様１～２２のい
ずれか一項に記載のプロセス。
（態様２４）
式（Ｉ）の化合物：
（化１０）
Figure 2024037802000187
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスであって、
（ａ）式（Ｖ）の化合物：
（化１１）
Figure 2024037802000188
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ３はＣ１－１０アルキルである）を、ＮＨ３と接触させ、式（ＶＩ）の化合物
：
（化１２）
Figure 2024037802000189
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）Ｒ３がｔｅｒｔ－ブチルでない場合、前記Ｒ３基をｔｅｒｔ－ブチルに変換して
、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、
もしくは同位体置換体を提供し、そして
（ｃ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
、前記調製プロセス。
（態様２５）
工程（ａ）の前記ＮＨ３を、水中またはＭｅＯＨ中のアンモニア溶液の形態で提供する
、態様２４に記載のプロセス。
（態様２６）
工程（ａ）の前記ＮＨ３を、アンモニウム塩の形態で提供する、態様２４に記載のプロ
セス。
（態様２７）
工程（ａ）の前記ＮＨ３を、ＮＨ４ＨＣＯ３の形態で提供する、態様２６に記載のプロ
セス。
（態様２８）
Ｒ３がｔｅｒｔ－ブチルである、態様２４～２７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様２９）
Ｒ３がメチルである、態様２４～２７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様３０）
工程（ｂ）が、前記式（ＶＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、
鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、場合によりｔｅｒｔ－ブトキシド塩の存
在下で、ｔ－ＢｕＯＨと接触させることを含む、態様２９に記載のプロセス。
（態様３１）
前記式（Ｖ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合
物、もしくは同位体置換体を、式（ＶＩＩ）の化合物：
（化１３）
Figure 2024037802000190
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
と、環形成試薬とを接触させることを含むプロセスによって調製する、態様２４～３０の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様３２）
前記環形成試薬が、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ
）である、態様３１に記載のプロセス。
（態様３３）
前記化合物を、工程（ｃ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、態様２４～３２の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様３４）
式（Ｉ）の化合物：
（化１４）
Figure 2024037802000191
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスであって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
（化１５）
Figure 2024037802000192
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ４は適切なアミノ保護基である）を、ｔｅｒｔ－ブトキシド求核試薬と接触さ
せて、式（ＩＸ）の化合物：
（化１６）
Figure 2024037802000193
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を提供し；
（ｂ）前記－ＮＨ－Ｒ４基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水
和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｃ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
、前記調製プロセス。
（態様３５）
式（Ｉ）の化合物：
（化１７）
Figure 2024037802000194
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体の調製プロセスであって、
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物：
（化１８）
Figure 2024037802000195
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
（式中、Ｒ４は適切なアミノ保護基である）の前記－ＮＨ－Ｒ４基を脱保護して、式（Ｉ
）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは
同位体置換体を提供し；そして
（ｃ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
、前記調製プロセス。
（態様３６）
前記式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混
合物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
（化１９）
Figure 2024037802000196
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ｔ－ブトキシド求核試薬と接触させて、式（ＩＸ）の化合物、またはその溶媒和物、
水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含む
プロセスによって調製する、態様３５に記載のプロセス。
（態様３７）
Ｒ４が、ベンジル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベ
ンジル（ＤＭＰＭ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルオキ
シカルボニル（Ｍｏｚ）、またはｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、態様３４～
３６のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様３８）
Ｒ４がＢｏｃまたはＣｂｚである、態様３７に記載のプロセス。
（態様３９）
工程（ａ）の前記ｔｅｒｔ－ブトキシド求核試薬が、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ま
たはＫＯｔＢｕである、態様３４～３８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様４０）
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、または溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混
合物、もしくは同位体置換体を、次式の化合物１４：
（化２０）
Figure 2024037802000197
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を保護して、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、
鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供することを含むプロセスにより調製す
る、態様３４～３９のいずれか一項に記載のプロセス
（態様４１）
前記化合物を、工程（ｃ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、態様３４～４０の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様４２）
式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
（化２１）
Figure 2024037802000198
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体の調製プロセスで
あって、
（ａ）式（ＸＩ）の化合物：
（化２２）
Figure 2024037802000199
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体（式中、Ｒ５は－ＣＯＮＨ２、－Ｃ
Ｎ、または－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－１０アルキルである）を、塩基の存在下で
ｔｅｒｔ－ブチルアクリレートと接触させ、式（ＸＩＩ）の化合物：
（化２３）
Figure 2024037802000200
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）前記式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換
体を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
（化２４）
Figure 2024037802000201
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ）Ｒ５が－ＣＯＮＨ２でない場合、前記Ｒ５基を－ＣＯＮＨ２に変換して、式（Ｉ
－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し、そ
の場合、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置
換体の前記－ＮＨ２基を、場合により、工程（ｃ）で保護及び脱保護し；
（ｄ）場合により、前記式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、も
しくは同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
（化２５）
Figure 2024037802000202
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同
位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む、前記調製プロセス。
（態様４３）
式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
（化２６）
Figure 2024037802000203
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体の調製プロセスで
あって、
（ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物：
（化２７）
Figure 2024037802000204
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体（式中、Ｒ５は－ＣＯＮＨ２、－Ｃ
Ｎ、または－ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１－１０アルキルである）を、式（ＸＩＩＩ）
の化合物：
（化２８）
Figure 2024037802000205
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体に、酸の存在下で変換し；
（ｃ）Ｒ５が－ＣＯＮＨ２でない場合、前記Ｒ５基を－ＣＯＮＨ２に変換して、式（Ｉ
－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し、そ
の場合、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置
換体の前記－ＮＨ２基を、場合により、工程（ｃ）で保護及び脱保護し；
（ｄ）場合により、前記式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、も
しくは同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
（化２９）
Figure 2024037802000206
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同
位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む、前記調製プロセス。
（態様４４）
前記式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、
（ａ）式（ＸＩ）の化合物：
（化３０）
Figure 2024037802000207
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、式（ＸＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、も
しくは同位体置換体を提供することを含むプロセスによって調製する、態様４３に記載の
プロセス。
（態様４５）
Ｒ５が－ＣＯＮＨ２である、態様４２～４４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様４６）
Ｒ５が－ＣＮである、態様４２～４４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様４７）
Ｒ５が－ＣＯ２Ｍｅである、態様４２～４４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様４８）
工程（ｃ）が、（ｃ１）前記－ＮＨ２基を保護基で保護し、（ｃ２）前記Ｒ５基を－Ｃ
ＯＮＨ２に変換し；そして（ｃ３）前記－ＮＨ２基の前記保護基を脱保護することを含む
、態様４６または４７に記載のプロセス。
（態様４９）
前記Ｒ５基を直接－ＣＯＮＨ２に変換する、態様４８に記載のプロセス。
（態様５０）
前記Ｒ５基を－ＣＯＯＨ基に変換し、次いで前記－ＣＯＯＨ基を－ＣＯＮＨ２に変換す
る、態様４８に記載のプロセス。
（態様５１）
工程（ｃ１）の前記－ＮＨ２基の前記保護基が、ベンジル（Ｂｎ）、４－メトキシベン
ジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｃｂｚ）、またはｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である、態様４８
～５０のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様５２）
工程（ｃ１）の前記－ＮＨ２基の前記保護基が、ベンジルまたはＣｂｚである、態様５
１に記載のプロセス。
（態様５３）
工程（ｃ３）の前記脱保護を水素化条件下で行う、態様４８～５２のいずれか一項に記
載のプロセス。
（態様５４）
工程（ａ）の前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
、４－ジメチルアミノピリジン、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
－７－エン（ＤＢＵ）である、態様４２～５３のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様５５）
工程（ａ）の前記塩基がＤＢＵである、態様５４に記載のプロセス。
（態様５６）
工程（ａ）の前記塩基がＣｓ２ＣＯ３である、態様４２～５３のいずれか一項に記載の
プロセス。
（態様５７）
工程（ｂ）の前記酸が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、スルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、またはリン酸である、態
様４２～５６のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様５８）
工程（ｂ）の前記酸が、ＨＣｌ、クエン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸である、態
様５７に記載のプロセス。
（態様５９）
工程（ｄ）が、前記式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル酸と接触させて塩のジアステレオマー混合物を提供し、得られ
た前記塩のジアステレオマー混合物を、選択的結晶化によって分離することを含む、態様
４２～５８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様６０）
前記キラル酸が、酒石酸、２，３－ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースル
ホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、またはＮ－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンである、態様
５９に記載のプロセス。
（態様６１）
前記選択的結晶化を、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、及びｎ－プロパノール、またはそ
れらの混合物から選択される溶媒中で行う、態様５９または６０に記載のプロセス。
（態様６２）
前記化合物を、工程（ｅ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、態様４２～６１の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様６３）
式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物：
（化３１）
Figure 2024037802000208
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは同位体置換体の調製プロセスで
あって、
（ａ）次式の化合物３１：
（化３２）
Figure 2024037802000209
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチ
ルアクリレートと接触させて、次式の化合物３２：
（化３３）
Figure 2024037802000210
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｂ）化合物３２、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を、ＮＨ３と
接触させて、次式の化合物３３：
（化３４）
Figure 2024037802000211
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｃ）前記－ＮＨＢｚ基を脱保護して、式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和
物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；
（ｄ）場合により、前記式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、も
しくは同位体置換体を、キラル分離条件により分離して、式（Ｉ）の化合物：
（化３５）
Figure 2024037802000212
またはその溶媒和物、水和物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｅ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくは同
位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む、前記調製プロセス。
（態様６４）
工程（ａ）の前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
、４－ジメチルアミノピリジン、または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
－７－エン（ＤＢＵ）である、態様６３に記載のプロセス。
（態様６５）
工程（ａ）の前記塩基がＤＢＵである、態様６４に記載のプロセス。
（態様６６）
工程（ａ）の前記塩基がＣｓ２ＣＯ３である、態様６３に記載のプロセス。
（態様６７）
工程（ｂ）における前記ＮＨ３を、水中またはＭｅＯＨ中のアンモニア溶液の形態で提
供する、態様６３～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様６８）
工程（ｄ）が、前記式（Ｉ－ｒａｃ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしく
は同位体置換体を、キラル酸と接触させて塩のジアステレオマー混合物を提供し、得られ
た前記塩のジアステレオマー混合物を、選択的結晶化によって分離することを含む、態様
６３～６７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様６９）
前記キラル酸が、酒石酸、２，３－ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、カンファースル
ホン酸、Ｎ－Ａｃ－Ｎ－ロイシン、またはＮ－Ａｃ－Ｌ－フェニルアラニンである、態様
６８に記載のプロセス。
（態様７０）
前記選択的結晶化を、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、及びｎ－プロパノール、またはそ
れらの混合物から選択される溶媒中で行う、態様６８または６９に記載のプロセス。
（態様７１）
前記化合物を、工程（ｅ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、態様６３～７０の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様７２）
式（ＸＩＶ）の化合物：
（化３６）
Figure 2024037802000213
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体（式中、Ｒ７は水素または適切なヒドロキシル保護基である）の調製プロセスであっ
て、
（ａ）式（ＸＶ）の化合物：
（化３７）
Figure 2024037802000214
または、アルデヒド等価基及び／またはカルボン酸等価基を有する式（ＸＶ）の化合物の
類似体、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位
体置換体（式中、Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである）を、式（Ｉ）の化合
物：
（化３８）
Figure 2024037802000215
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体と接触させて、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性
体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｂ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異
性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、溶媒または溶媒の混合物から結晶
化させることを含む、前記調製プロセス。
（態様７３）
Ｒ７が水素である、態様７２に記載のプロセス。
（態様７４）
Ｒ７が、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（
ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプロピルシリルオキシ
メチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ベンジル
、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）
、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、
トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヒドロキ
シル保護基である、態様７２に記載のプロセス。
（態様７５）
Ｒ８がアルキルである、態様７２～７４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様７６）
Ｒ８がメチルである、態様７５に記載のプロセス。
（態様７７）
アルデヒド等価基及び／またはカルボキシル等価基を有する式（ＸＶ）の化合物の前記
類似体が、次式の化合物：
（化３９）
Figure 2024037802000216
であり、
式中：
Ｒａの各実例は、独立して、水素、アルキル、アリール、アシル、またはカルバモイルで
あり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲｂ、ＳＲｃ、ＳＯ３Ｒｃ、またはＮＲａＲａであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、アシル、またはシリルであり；そして
Ｒｃは、水素、アルキル、またはアリールである、態様７２～７６のいずれか一項に記載
のプロセス。
（態様７８）
工程（ａ）を、塩酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、アキラルカルボン酸塩、及びキラル
カルボン酸塩から選択される式（Ｉ）の化合物の塩を用いて実施する、態様７２～７７の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様７９）
工程（ａ）を、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を用いて実施する、態様７８に記載のプロセ
ス。
（態様８０）
工程（ａ）を、還元試薬及び場合により塩基の存在下で行う、態様７２～７９のいずれ
か一項に記載のプロセス。
（態様８１）
前記還元試薬が、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、シラン、また
はＨ２と、遷移金属触媒との組み合わせである、態様８０に記載のプロセス。
（態様８２）
前記還元試薬が、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である、態様８１に記載のプロセス。
（態様８３）
前記塩基が、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｅｔ３Ｎ、ｎ－Ｂｕ３Ｎ、ＤＢＵ、またはテトラメチル
グアニジンである、態様８０～８２のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様８４）
前記塩基がｉＰｒ２Ｎｅｔである、態様８３に記載のプロセス。
（態様８５）
工程（ａ）を、ＤＭＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、トリフルオロエタノール、ｉ－ＰｒＯ
Ｈ、１－プロパノール、ｔ－ブタノール、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、２－Ｍｅ
ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びＤＣＥ、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う、態様
７２～８４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様８６）
工程（ａ）をＤＭＡｃ溶媒中で行う、態様８５に記載のプロセス。
（態様８７）
工程（ａ）の反応温度が、約５℃以下である、態様７２～８６のいずれか一項に記載の
プロセス。
（態様８８）
工程（ａ）の反応温度が、約０℃～約５℃である、態様８７に記載のプロセス。
（態様８９）
工程（ｂ）の前記結晶化を、ＤＭＡｃと水の混合溶媒中で行う、態様７２～８８のいず
れか一項に記載のプロセス。
（態様９０）
工程（ｂ）の前記結晶化を、ＴＨＦとヘプタンの混合溶媒中で行う、態様７２～８８の
いずれか一項に記載のプロセス。
（態様９１）
式（ＸＶ）の化合物：
（化４０）
Figure 2024037802000217
またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
換体（式中、Ｒ７は水素または適切なヒドロキシル保護基であり、Ｒ８は、水素、アルキ
ル、またはアリールである）の調製プロセスであって、
（ａ）式（ＸＶＩ）の化合物：
（化４１）
Figure 2024037802000218
またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
を、ホルミル化試薬と接触させて、式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和
物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；そして
（ｂ）場合により、前記式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像
異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、溶媒または溶媒の混合物から結
晶化させることを含む、前記調製プロセス。
（態様９２）
Ｒ７が水素である、態様９１に記載のプロセス。
（態様９３）
Ｒ７が、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（
ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプロピルシリルオキシ
メチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ベンジル
、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）
、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、
トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヒドロキ
シル保護基である、態様９１に記載のプロセス。
（態様９４）
Ｒ８がアルキルである、態様９１～９３のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様９５）
Ｒ８がメチルである、態様９４に記載のプロセス。
（態様９６）
工程（ａ）の前記ホルミル化試薬が、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）、ＰＯＣ
ｌ３とＤＭＦの組み合わせ、塩化オキサリルとＤＭＦの組み合わせ、ＣＨＣｌ３とＫＯＨ
の組み合わせ、ＨＣＮ、ＨＣｌ、及びＡｌＣｌ３の組み合わせ、ならびにＣＯとＨＣｌの
組み合わせである、態様９１～９５のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様９７）
工程（ａ）の前記ホルミル化試薬がヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）である、態
様９６に記載のプロセス。
（態様９８）
工程（ｂ）の前記結晶化を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ－プロパノール、ｔ
－ブタノール、ｎ－ブタノール、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨ
Ｆ、水、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う、態様９１～９７のいずれか
一項に記載のプロセス。
（態様９９）
工程（ｂ）の前記結晶化を、ＭｅＯＨと水の混合溶媒中で行う、態様９８に記載のプロ
セス。
（態様１００）
工程（ｂ）の前記結晶化を、ｉＰｒＯＨと水の混合溶媒中で行う、態様９８に記載のプ
ロセス。
（態様１０１）
次式の化合物７を含む固体形態であって：
（化４２）
Figure 2024037802000219
前記固体形態が、化合物７の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１０２）
およそ９．０、１０．７、及び２３．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１０１に記載の固体形態。
（態様１０３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．０、１７．１、及び１８．７°２θにピークを
さらに有する、態様１０２に記載の固体形態。
（態様１０４）
次式のラセミ化合物７を含む固体形態であって：
（化４３）
Figure 2024037802000220
前記固体形態が、ラセミ化合物７の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１０５）
およそ８．５、１４．９、及び２０．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１０４に記載の固体形態。
（態様１０６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．１、２０．０、及び２３．１°２θにピークを
さらに有する、態様１０５に記載の固体形態。
（態様１０７）
次式の化合物８を含む固体形態であって：
（化４４）
Figure 2024037802000221
前記固体形態が、化合物８の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１０８）
およそ６．０、１８．１、及び１９．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１０７に記載の固体形態。
（態様１０９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．３、１３．９、及び１６．６°２θにピークを
さらに有する、態様１０８に記載の固体形態。
（態様１１０）
次式のラセミ化合物８を含む固体形態であって：
（化４５）
Figure 2024037802000222
前記固体形態が、ラセミ化合物８の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１１１）
およそ６．４、８．６、及び１６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有す
る、態様１１０に記載の固体形態。
（態様１１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．５、１７．１、及び２０．５°２θにピークを
さらに有する、態様１１１に記載の固体形態。
（態様１１３）
次式の化合物１を含む固体形態であって：
（化４６）
Figure 2024037802000223
前記固体形態が、化合物１の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１１４）
およそ４．８、１９．２、及び２４．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１１３に記載の固体形態。
（態様１１５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４、及び２９．０°２θにピークをさらに有す
る、態様１１４に記載の固体形態。
（態様１１６）
次式の化合物１を含む固体形態であって：
（化４７）
Figure 2024037802000224
前記固体形態が、化合物１の形態Ｂである、前記固体形態。
（態様１１７）
およそ１２．１、１８．８、及び１９．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを
有する、態様１１６に記載の固体形態。
（態様１１８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．２、２４．９、及び３１．１°２θにピークを
さらに有する、態様１１７に記載の固体形態。
（態様１１９）
次式のラセミ化合物１を含む固体形態であって：
（化４８）
Figure 2024037802000225
前記固体形態が、ラセミ化合物１の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１２０）
およそ１８．７、２１．３、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを
有する、態様１１９に記載の固体形態。
（態様１２１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．９、２０．２、及び２２．７°２θにピークをさ
らに有する、態様１２０に記載の固体形態。
（態様１２２）
次式の化合物３５を含む固体形態であって：
（化４９）
Figure 2024037802000226
前記固体形態が、化合物３５の形態Ａである、前記固体形態。
（態様１２３）
およそ１２．０、１５．６、及び２４．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを
有する、態様１２２に記載の固体形態。
（態様１２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．１、１８．１、及び１９．８°２θにピークをさ
らに有する、態様１２３に記載の固体形態。
（態様１２５）
次式の化合物３７を含む固体形態であって：
（化５０）
Figure 2024037802000227
前記固体形態が、化合物３７の形態１である、前記固体形態。
（態様１２６）
およそ５．４、１６．０、及び１８．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１２５に記載の固体形態。
（態様１２７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．７、２０．１、及び２７．０°２θにピークを
さらに有する、態様１２６に記載の固体形態。
（態様１２８）
次式のラセミ化合物３７を含む固体形態であって：
（化５１）
Figure 2024037802000228
前記固体形態が、ラセミ化合物３７の形態１である、前記固体形態。
（態様１２９）
およそ７．５、１１．４、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有
する、態様１２８に記載の固体形態。
（態様１３０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．８、１９．７、及び２５．４°２θにピークを
さらに有する、態様１２９に記載の固体形態。
（態様１３１）
以下の構造のＯ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素の調製プロセスであって：
（化５２）
Figure 2024037802000229
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とｔ－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）塩とを、酸素
の存在下で反応させることを含む、前記調製プロセス。
（態様１３２）
前記酸素を、大気の約２２％まで、約１％～約１０％まで、約２％～約６％まで、また
は約４％の量で存在させる、態様１３１に記載のプロセス。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024037802000230
     またはその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置
    換体の調製プロセスであって、
    （ａ）式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2024037802000231
     またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
    （式中、Ｒ１は、アリル、ｔ－ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（
    ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、
    ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル、ピロリジ
    ノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、ｔ－ブチ
    ルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、４－メトキシ
    フェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニル、２－メトキシ－１－ナフチル、ベンジ
    ル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル
    、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、ビス（４－メトキシフ
    ェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４－
    メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、９－フェニルフル
    オレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）メチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
    ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、（Ｅ）－２－（メトキシカルボニル）ビニ
    ル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル、２－（４－メチルフ
    ェニルスルホニル）エチル、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニルからなる群から
    選択される、適切なアミノ保護基である）を、
    ＮＨ２－Ｒ２と接触させ
    （式中、Ｒ２は、水素であるか、またはアリル、ｔ－ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）
    、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリク
    ロロエトキシメチル、ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シ
    アノメチル、ピロリジノメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、トリフェニル
    メチルチオ、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩ
    ＰＳ）、４－メトキシフェニル、４－（メチオキシメトキシ）フェニル、２－メトキシ－
    １－ナフチル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、３，４
    －ジメトキシベンジル、２－アセトキシ－４－メトキシベンジル、２－ニトロベンジル、
    ビス（４－メトキシフェニル）メチル（ＤＡＭ）、ビス（４－メトキシフェニル）フェニ
    ルメチル、ビス（４－メチルスルフィニルフェニル）メチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ
    ）、９－フェニルフルオレニル（Ｐｆ）、ビス（トリメチルシリル）メチル、ｔ－ブトキ
    シカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル、
    エトキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ブテニル、（Ｅ）－２－（メト
    キシカルボニル）ビニル、ジエトキシメチル、１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル
    、２－（４－メチルフェニルスルホニル）エチル、１－フェニルエチル、（Ｓ）－１－フ
    ェニルエチル、及び（Ｒ）－１－フェニルエチルからなる群から選択される、適切なアミ
    ノ保護基である）、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2024037802000232
     またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
    を提供し；
    （ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異
    性体の混合物、もしくは同位体置換体を、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2024037802000233
     またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
    に変換し；
    （ｃ）前記－ＮＨ－Ｒ１基を脱保護し、Ｒ２が適切なアミノ保護基である場合、前記－
    ＮＨ－Ｒ２基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性
    体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を提供し；かつ
    （ｄ）場合により、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体
    、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体を、前記化合物の塩に変換することを含む
    、前記調製プロセス。
  2. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混
    合物、もしくは同位体置換体を、（ｘ）次式の化合物：
    Figure 2024037802000234
     またはその溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくは同位体置換体
    と、ホルムアルデヒド源とを接触させることを含むプロセスによって調製する、請求項１
    に記載のプロセス。
  3. 前記ホルムアルデヒド源が、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５－トリオキサンで
    ある、請求項２に記載のプロセス。
  4. 工程（ｘ）を酸の存在下で行う、請求項２または３に記載のプロセス。
  5. 前記酸が、ｐ－ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
    ン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、またはトリクロロ酢酸である、請求項４に記載のプロセ
    ス。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. 工程（ａ）の前記ＮＨ２－Ｒ２（すなわち、ＮＨ３）を、水中もしくはＭｅＯＨ中のア
    ンモニア溶液の形態で、または気体アンモニアの形態で提供する、請求項６に記載のプロ
    セス。
  8. Ｒ２が、請求項１に定義された適切なアミノ保護基である、請求項１～５のいずれか一
    項に記載のプロセス。
  9. 工程（ｃ）における前記－ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び前記－ＮＨ－Ｒ２基の脱保護を別
    々に行う、請求項８に記載のプロセス。
  10. 工程（ｃ）における前記－ＮＨ－Ｒ１基の脱保護及び前記－ＮＨ－Ｒ２基の脱保護を同
    時に行う、請求項８に記載のプロセス。
  11. Ｒ２が、ベンジル、４－メトキシベンジル、または３，４－ジメトキシベンジルである
    、請求項８～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
  12. Ｒ２が（Ｓ）－１－フェニルエチルである、請求項８～１０のいずれか一項に記載のプ
    ロセス。
  13. Ｒ１が、ベンジル、４－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ベンジルオ
    キシカルボニル、またはｐ－メトキシベンジルオキシカルボニルである、請求項１～１２
    のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. Ｒ１がベンジルオキシカルボニルである、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 工程（ｂ）を、ｔ－ブチル２，２，２－トリクロロアセトイミデートの存在下で行う、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
  16. 工程（ｂ）をＯ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素の存在下で行う、請求項１～１４のいずれ
    か一項に記載のプロセス。
  17. 前記Ｏ－ｔ－Ｂｕ－ＤＩＣイソ尿素を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を酸
    素の存在下でｔ－ブタノール及びＣｕ（Ｉ）塩と反応させることにより形成する、請求項
    １６に記載のプロセス。
  18. 前記酸素を、大気の２２％までの量で存在させる、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記酸素を、大気の１％～１０％の量で存在させる、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記酸素を、大気の２％～６％の量で存在させる、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記酸素を、大気の４％の量で存在させる、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 工程（ｃ）を水素化条件下で行う、請求項１～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物を、工程（ｄ）において前記化合物の塩酸塩に変換する、請求項
    １～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
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