CN111032628A - 制备(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺 - Google Patents

制备(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺 Download PDF

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Abstract

提供了制备(S)‑4,5‑二氨基‑5‑氧代戊酸叔丁酯或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。还提供了由所述工艺获得的各种中间体和产物的固体形式。

Description

制备(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺
本申请要求2017年8月21日提交的第62/548,268号美国临时申请的优先权，该临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了制备(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。所述化合物可用于制备含有(S)-2-氨基戊二酰亚胺部分的药物活性化合物，例如(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
2.背景技术
据报道，含有戊二酰亚胺部分的某些化合物显示出适合临床开发的药物特性。一个实例为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。以全文引用的方式并入本文的第2011/0196150号美国专利公布中描述了该化合物。
合成对映体富集或对映体纯的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的工艺先前已经描述在第2014/0046058号美国专利公布中，该美国专利公布以引用的方式整体地并入本文。该工艺利用(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐作为构建(S)-2-氨基戊二酰亚胺部分的关键起始物。
先前已经报道了(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐的合成。例如，最近的一篇报道描述了由Cbz-(L)-Glu(tBu)-OH合成(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐。J.Med.Chem.2016,59(19),9107-9123(支持信息)。
Figure BDA0002387865640000011
然而，这篇报道的方法不适合扩大规模。它描述了将溶剂除去至干，这会导致不受控制的沉淀(其进而会导致纯度可变化)。它还描述了大体积(多达56个体积，即每克56mL)的使用，这在大规模生产中效率低。另外，该工艺没有描述对立体(手性)中心的控制。没有关于该产品的手性纯度的文献。
(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐通常是仅以克量市售的。每100g产品的价格通常在$300至$800不等，对于大规模制备含戊二酰亚胺的化合物来说，这可能是昂贵的。交货通常要花费数周(例如，约12周)，并且该市售产品的化学纯度据报道通常为约95-98％。手性纯度的分析数据常常未能很好地界定。
尽管(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐是目前可获得的，但仍然需要开发它的替代合成工艺。
3.发明内容
本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000021
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。式(I)化合物的化学名称为(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯。所述工艺包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括N-受保护的噁唑烷-5-酮部分与氨或受保护的胺的开环反应。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括噁唑烷-2,5-二酮部分与氨的开环反应。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括N-受保护的吡咯烷-2-酮部分与叔丁醇盐亲核剂的开环反应。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括2-((二苯基亚甲基)氨基)乙腈、2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酰胺或2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸酯对丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成反应。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括2-苯基噁唑-5(4H)-酮对丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成反应。
本文还提供了制备式(XIV)化合物：
Figure BDA0002387865640000022
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。所述工艺利用式(I)化合物作为起始物料之一。
本文还提供了制备式(XV)化合物：
Figure BDA0002387865640000031
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。式(XV)化合物可用作制备式(XIV)化合物的另一起始物料。
在一个实施方案中，本文提供了在本文提供的工艺中使用的中间体化合物或通过本文提供的工艺制备的产物化合物，包括其固体形式(例如，结晶形式)。
在一个实施方案中，本文提供了包含下式化合物7的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000032
在一个实施方案中，本文提供了包含下式外消旋化合物7的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000033
在一个实施方案中，本文提供了包含下式化合物8的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000034
在一个实施方案中，本文提供了包含下式外消旋化合物8的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000041
在一个实施方案中，本文提供了包含下式化合物1的固体形式(例如，形式A和形式B)：
Figure BDA0002387865640000042
在一个实施方案中，本文提供了包含下式外消旋化合物1的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000043
在一个实施方案中，本文提供了包含下式化合物35的固体形式(例如，形式A)：
Figure BDA0002387865640000044
在一个实施方案中，本文提供了包含下式化合物37的固体形式(例如，形式1)：
Figure BDA0002387865640000045
在一个实施方案中，本文提供了包含下式外消旋化合物37的固体形式(例如，形式1)：
Figure BDA0002387865640000051
5.附图说明
图1提供化合物7的形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2提供化合物7的形式A的代表性差示扫描量热(DSC)温谱图。
图3提供外消旋化合物7的形式A的代表性XRPD图谱。
图4提供外消旋化合物7的形式A的代表性DSC温谱图。
图5提供化合物8的形式A的代表性XRPD图谱。
图6提供化合物8的形式A的代表性DSC温谱图。
图7提供外消旋化合物8的形式A的代表性XRPD图谱。
图8提供外消旋化合物8的形式A的代表性DSC温谱图。
图9提供化合物1的形式A的代表性XRPD图谱。
图10提供化合物1的形式A的代表性DSC温谱图。
图11提供化合物1的形式B的代表性XRPD图谱。
图12提供化合物1的形式B的代表性DSC温谱图。
图13提供外消旋化合物1的形式A的代表性XRPD图谱。
图14提供外消旋化合物1的形式A的代表性DSC温谱图。
图15提供化合物35的形式A的代表性XRPD图谱。
图16提供化合物35的形式A的代表性DSC温谱图。
图17提供化合物37的形式1的代表性XRPD图谱。
图18提供化合物37的形式1的代表性DSC温谱图。
图19A提供由化合物35制备化合物37的典型反应的手性HPLC色谱图。
图19B提供由化合物35制备化合物37的非典型反应的手性HPLC色谱图。
图20提供外消旋化合物37的形式1的代表性XRPD图谱。
图21提供外消旋化合物37的形式1的代表性DSC温谱图。
图22提供化合物35的形式A的代表性晶体分子结构。
图23提供化合物37的形式1的代表性晶体分子结构。
5.具体实施方式
5.1定义
如本文所用且除另有说明外，本文提供的术语“一种或多种工艺”是指本文提供的可用于制备本文提供的化合物的方法。本公开也涵盖对本文提供的方法(例如，起始物料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间、纯化)的修改。一般来说，本文提供的一个实施方案中的技术教导可与本文提供的任何其它实施方案中公开的技术教导相组合。
词语“一(a/an)”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时可意指“一个(种)”，但它也与“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或多于一个(种)”的含义一致。
如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提到的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由……组成”所涵盖的实例。因此，可使用术语“由……组成”来代替术语“包含”和“包括”以提供本发明更具体的实施方案。
术语“由……组成”意指主题项具有组成所述主题项的所陈述特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一实施方案中，术语“由……组成”从任何后续列举项的范围中排除了任何其它的特征或组分，那些对于要实现的技术效果不是必需的特征或组分除外。
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，意指任一者或任意组合。因此，“A、B或C”意指以下中的任一者：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。此定义的例外仅在要素、功能、步骤或动作的组合以某种方式内在地相互排斥时才发生。
如本文所用且除另有说明外，术语“添加”、“反应”、“处理”等意指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等可单独、同时或分开添加，并且可按任意顺序添加。它们可在加热或不加热的情况下添加，并且可任选地在惰性气氛下添加。“反应”可以指原位形成或其中反应性基团在同一分子中的分子内反应。
如本文所用且除另有说明外，术语“转化”是指使手头的化合物经受适合于实现手头所需化合物的形成的反应条件。
如本文所用且除另有说明外，术语“盐”包括但不限于本文提供的化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的盐的酸为形成包含阴离子的盐的那些酸，所述盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、羟基萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(muscate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘(triethiodide)和帕莫酸盐。除了上面提到的酸以外，包含氨基的化合物还可与各种氨基酸形成盐。本质上为酸性的化合物能够与各种阳离子形成碱盐。此类盐的非限制性实例包括碱金属或碱土金属盐，并且在一些实施方案中包括钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。本质上为酸性的化合物也能够与包含氨基的化合物形成碱盐。
如本文所用且除另有规定外，术语“溶剂合物”意指进一步包含化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。在溶剂是水的情况下，溶剂合物是水合物。
如本文所用且除另有规定外，术语“立体异构体”涵盖本文提供的所有对映体/立体异构体纯的和对映体/立体异构体富集的化合物。
如果某一结构或其一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或其一部分应被解释为涵盖所有的对映体纯的、对映体富集的、非对映体纯的、非对映体富集的化合物及化合物的外消旋混合物。
除另有说明外，本文中可互换使用的术语“对映体富集的”和“对映体纯的”是指其中一种对映体的重量百分比大于该种对映体在外消旋组合物对照混合物中的量(例如，按重量计大于1:1)的组合物。例如，(S)-对映体的对映体富集制品意指相对于(R)-对映体具有高于50重量％(如至少75重量％，甚至如至少80重量％)的(S)-对映体的化合物的制品。在一些实施方案中，所述富集可远高于80重量％，从而得到“基本上光学富集的”、“基本上对映体富集的”、“基本上对映体纯的”或“基本上非外消旋的”制品，其是指相对于其它对映体，具有至少85重量％(如至少90重量％，如至少95重量％)的一种对映体的组合物的制品。在一个实施方案中，相对于其它对映体，组合物具有约99重量％的一种对映体。在一个实施方案中，相对于其它对映体，组合物具有高于至少99重量％的一种对映体。在一些实施方案中，就每单位质量的治疗效用而言，对映体富集的组合物比该组合物的外消旋混合物效力更高。
如本文所用且除另有规定外，术语“固体形式”及相关术语是指主要不呈液态或气态的物理形式。如本文所用，术语“一种固体形式”和“多种固体形式”涵盖半固体。固体形式可以是结晶的、无定形的、部分结晶的、部分无定形的形式或多种形式的混合物。
本文提供的固体形式可具有不同程度的结晶度或晶格秩序。本文提供的固体形式不受任何特定程度的结晶度或晶格秩序的限制，并且可以是0-100％结晶的。确定结晶度的方法是本领域的普通技术人员已知的，如以引用的方式整体地并入本文的Suryanarayanan,R.,X-Ray Power Diffractometry,Physical Characterization ofPharmaceutical Salts,H.G.Brittain,Editor,Mercel Dekkter,Murray Hill,N.J.,1995，第187-199页中所述。在一些实施方案中，本文提供的固体形式是约0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95或100％结晶的。
如本文所用且除另有规定外，本文所用的术语“结晶的”及相关术语当用于描述物质、组分、产物或形式时意指该物质、组分、产物或形式基本上是结晶的，例如如X射线衍射所确定的。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,MD(2005)；The United StatesPharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。
如本文所用且除另有规定外，本文的术语“一种晶型”、“多种晶型”及相关术语是指结晶的固体形式。晶型包括单组分晶型和多组分晶型，并且包括但不限于多晶型物、溶剂合物、水合物及其它分子络合物，以及盐、盐的溶剂合物、盐的水合物、盐的共晶体、盐的其它分子络合物及其多晶型物。在某些实施方案中，物质的晶型可基本上不含无定形形式和/或其它晶型。在某些实施方案中，物质的晶型可含有按重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种无定形形式和/或其它晶型。在某些实施方案中，物质的晶型可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶型可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
可通过多种方法获得物质的晶型。此类方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在受限空间中(例如在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上(例如在聚合物上)重结晶、在添加剂(例如共晶反分子)存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散、升华、研磨和溶剂滴加研磨。
除另有规定外，本文的术语“一种多晶型物”、“一种多晶型形式”、“多种多晶型物”、“多种多晶型形式”及相关术语是指基本上由相同的一种分子、多种分子，或离子组成的两种或更多种晶型。像不同的晶型一样，由于晶格中分子或离子的排列或构象不同，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。多晶型物表现出来的物理性质的差异可能会影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品生产中很重要)以及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得剂型由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时褪色更快)或机械变化(例如，片剂在储存时破碎，因为动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或这两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易发生分解)引起的。由于溶解度/溶出度的差异，在极端情况下，一些多晶型转变可能会导致缺乏效力，或者在其它极端情况下可能会导致毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的(例如，一种多晶型物可能更容易形成溶剂合物，或者可能难以过滤和洗涤除掉杂质，并且多晶型物之间的颗粒形状和粒度分布可能不同)。
如本文所用且除另有规定外，本文所用的术语“无定形”、“无定形形式”及相关术语意指通过X射线衍射确定，所讨论的物质、组分或产物基本上不是结晶的。特别地，术语“无定形形式”描述无序的固体形式，即缺乏长程结晶秩序的固体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可基本上不含其它无定形形式和/或晶型。在其它实施方案中，物质的无定形形式可含有按重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其它无定形形式和/或晶型。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式可包含另外的组分或成分(例如，可用来进一步稳定无定形形式的添加剂、聚合物或赋形剂)。在某些实施方案中，无定形形式可以是固溶体。
可通过多种方法获得物质的无定形形式。此类方法包括但不限于加热、熔融冷却、快速熔融冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、球磨、低温研磨、喷雾干燥和冷冻干燥。
表征晶型和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱(例如红外(IR)和拉曼光谱法、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法)、光学显微镜法、热台光学显微镜法、扫描电子显微镜法(SEM)、电子晶体学法和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费休分析。可采用一种或多种技术来测定特征性单位晶胞参数，所述技术诸如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。可用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修，如Rietveld精修，其可用于例如分析包含多于一个固相的样品中与单相关联的衍射峰。可用于分析粉末衍射数据的其它方法包括单位晶胞索引，其使得本领域技术人员能够由包含结晶粉末的样品测定单位晶胞参数。
固体形式可表现出独特的物理特征数据，其是特定的固体形式如本文提供的晶型所特有的。可通过本领域技术人员已知的各种技术获得这些特征数据，所述技术包括例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和核磁共振光谱法。这些技术提供的数据可用于鉴定特定的固体形式。本领域技术人员可通过执行这些表征技术之一并确定所得数据是否与本文提供的被鉴定为特定固体形式的特征的参考数据“匹配”来确定某一固体形式是否为本文提供的形式之一。与参考固体形式的特征数据“匹配”的特征数据被本领域技术人员理解为对应于与参考固体形式相同的固体形式。在分析数据是否“匹配”时，本领域普通技术人员应理解，由于例如存在实验误差以及常规的样品间分析差异，特定的特征数据点可在合理的范围内变化，同时仍然能描述给定的固体形式。
如本文所用且除另有说明外，术语“卤基”、“卤素”等意指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用且除另有说明外，术语“烷基”意指饱和一价非支链或支链的烃链。烷基的实例包括但不限于(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。较长的烷基包括庚基、辛基、壬基和癸基。烷基可以是未取代的，或者被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以因富集碳和/或氢的同位素(即，氘或氚)而成为天然丰度烷基的同位素体。如本文所用且除另有说明外，术语“烯基”意指非支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用且除另有说明外，术语“炔基”意指非支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。
如本文所用且除另有说明外，术语“烷氧基”意指经由氧原子与另一基团连接的烷基(即，-O-烷基)。烷氧基可以是未取代的，或者被一个或多个合适的取代基取代。烷氧基的实例包括但不限于(C1-C6)烷氧基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2,2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O--甲基-1-戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2,2-二甲基-1-丁基、-O-3,3-二甲基-1-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-异丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基和-O-己基。较长的烷氧基包括-O-庚基、-O-辛基、-O-壬基和-O-癸基。烷氧基也可以因富集碳、氧和/或氢的同位素(即，氘或氚)而成为天然丰度烷氧基的同位素体。
如本文所用且除另有规定外，术语“环烷基”或“碳环基”意指一种烷基，其是环状的，并且含有3至15、3至9、3至6或3至5个碳原子，在碳原子之间没有交替或共振双键。它可含有1至4个环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基可被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。
如本文所用且除另有规定外，术语“杂环烷基”或“杂环基”意指这样的环烷基，其中一个或多个(在一些实施方案中1至3个)碳原子被杂原子(诸如但不限于N、S和O)替换。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至15、3至9、3至6，或3至5个碳原子和杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当使用前缀如C3-6指代杂环烷基时，碳的数目(此实例中的3-6个)也旨在包括杂原子。例如，C3-6杂环烷基旨在包括例如四氢吡喃基(五个碳原子和一个替换碳原子的杂原子)。
如本文所用且除另有规定外，术语“芳基”意指含有5至14个环原子的碳环芳族环。碳环芳基的环原子都是碳原子。芳基环结构包括具有一个或多个环结构的化合物，如单环化合物、双环化合物或三环化合物，以及具有苯并稠合碳环部分的化合物，如5,6,7,8-四氢萘基等。具体地，芳基可以是单环、双环或三环的环。代表性的芳基包括苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、菲基和萘基。
如本文所用且除另有规定外，术语“杂芳基”是指单环或多环芳族环体系，在某些实施方案中有约5至约15个成员，其中环体系中的一个或多个(在一些实施方案中1至3个)原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于N、O或S。杂芳基可任选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
如本文所用且除另有说明外，术语“醇”意指被-OH基团取代的任何化合物。醇基团也可以因富集氧和/或氢的同位素(即，氘或氚)而成为天然丰度醇基团的同位素体。
如本文所用且除另有说明外，术语“氨基”或“氨基团”意指式-NH2、-NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)2、-N(芳基)2或-N(烷基)(芳基)的一价基团。氨基也可以因富集碳、氮和/或氢的同位素(即，氘或氚)而成为天然丰度氨基的同位素体。
除另有说明外，本文提供的化合物(包括可用于制备本文提供的化合物的含有反应性官能团(诸如但不限于羧基、羟基和氨基部分)的中间体)还包括它们的受保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应位点被一个或多个保护基团(也称为封闭基团)封闭的化合物。用于羧基部分的合适保护基团包括苄基、叔丁基等以及类似基团的同位素体。用于氨基和酰胺基的合适保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。用于羟基的合适保护基团包括苄基等。其它合适的保护基团是本领域普通技术人员熟知的。以引用的方式整体地并入本文的Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，John Wiley&Sons,New York,2007中描述了保护基团的选择和使用以及用于接入和除去保护基团的反应条件。
本领域中已知的氨基保护基团包括T.W.Green,Protective Groups in OrganicSynthesis中详细描述的那些基团。氨基保护基团包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中
Raa的每个实例均独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例均独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者与N原子连接的两个Rcc基团接合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代。
Rcc的每个实例均独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者与N原子连接的两个Rcc基团接合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代。
Rdd的每个实例均独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可接合形成＝O或＝S。
Ree的每个实例均独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例均独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者与N原子连接的两个Rff基团接合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每个实例均独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3X、-NH(C1-6烷基)2X、-NH2(C1-6烷基)X、-NH3X、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可接合形成＝O或＝S；
其中X-是抗衡离子。
如本文所用，“抗衡离子”是与带正电荷的季胺相关联的带负电荷的基团，以保持电子中性。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。抗衡离子也包括手性抗衡离子，其中的一些可用于外消旋混合物的手性拆分。示例性手性抗衡离子包括(S)-(+)扁桃酸、(D)-(+)酒石酸、(+)2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸、N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-苯丙氨酸。
例如，氨基保护基团如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-吡啶基和4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基羧酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦酰基乙酯(2–phosphonioethyl carbamate,Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦酰基异丙酯(2-triphenylphosphonioisopropyl carbamate,Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N,N-二甲基羧酰胺基)苄酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰碱氨基甲酸酯(isonicotinyl carbamate)、氨基甲酸对-(对'-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯。
氨基保护基团如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氨基保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N'-苯基氨基硫代羰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸(N–diphenylborinic acid)衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基次膦酰胺(diphenylphosphinamide,Dpp)、二甲基硫代次膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代次膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
如本文所用且除另有说明外，术语“羟基保护基团”是指适合于防止在羟基处发生不期望的反应的保护基团。羟基保护基团的实例包括但不限于烯丙基、甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基硫代甲基、叔丁氧基甲基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙基、1-乙氧基乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和四氢吡喃基。以引用的方式整体地并入本文的Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons,NewYork,2007中描述了羟基保护基团的另外的实例。
如本文所用且除另有说明外，基团或试剂的首字母缩略词或符号具有以下定义：HPLC＝高效液相色谱法；THF＝四氢呋喃；CH3CN＝乙腈；HOAc＝乙酸；DCM＝二氯甲烷。
如本文所用且除另有说明外，术语“取代的”或“取代”当用于描述化学结构或部分时是指该结构或部分的衍生物，其中该结构或部分的一个或多个氢原子被取代基替换，所述取代基诸如但不限于：烷基、烯基、炔基和环烷基；烷氧基烷基；芳酰基；卤基；卤代烷基(例如，三氟甲基)；杂环烷基；卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)；羟基；烷氧基；环烷基氧基；杂环基氧基；氧代；烷酰基；芳基；杂芳基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基)；芳基烷基；烷基芳基；杂芳基；杂芳基烷基；烷基杂芳基；杂环基；杂环烷基-烷基；芳氧基、烷酰氧基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；芳基烷基氨基；环烷基氨基；杂环氨基；单取代和二取代氨基；烷酰氨基；芳酰氨基；芳烷酰氨基；氨基烷基；氨基甲酰基(例如，CONH2)；取代的氨基甲酰基(例如，CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳基烷基或其中氮上有两个取代基的实例)；羰基；烷氧羰基；羧基；氰基；酯；醚；胍基；硝基；磺酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；磺酰胺基(例如，SO2NH2)；取代的磺酰胺基；硫醇；烷硫基；芳硫基；芳基烷硫基；环烷硫基；杂环硫基；烷基硫羰基；芳基硫羰基；和芳基烷基硫羰基。在一些实施方案中，取代基本身可以被一个或多个化学部分取代，所述化学部分诸如但不限于本文所述的那些化学部分。
如本文所用且除另有说明外，术语“约”和“大约”用于指出给定的值是近似值。例如，术语“约”在与反应温度结合使用时表示所指示的温度涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的温度偏差。类似地，术语“约”在与反应时间结合使用时表示所指示的时间段涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的时间段偏差。
如本文所用且除另有规定外，术语“约”和“大约”当与被提供用于表征特定固体形式的数值或值范围结合使用时表示该值或值范围可偏离达本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍然能描述该特定的固体形式，所述的被提供用于表征特定固体形式的数值或值范围为，例如，例如描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度的特定温度或温度范围；质量变化，例如作为温度或湿度的函数的质量变化；以例如质量或百分比表示的溶剂或水含量；或例如通过IR或拉曼光谱或XRPD分析的峰位置。例如，在特定的实施方案中，术语“约”和“大约”当在此背景下使用时表示数值或值范围可在所列举值或值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％之内变化。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可变化最多±0.2度2θ，同时仍然能描述特定的XRPD峰。如本文所用，数值或值范围之前的波浪号(即，“～”)表示“约”或“大约”。
如本文所用且除另有说明外，术语“氢化”是指向不饱和键添加氢原子的化学过程。
如本文所用且除另有说明外，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指这样的原子，该原子具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。“同位素富集的”也可指含有至少一个这样的原子的化合物，该原子具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量，并且“天然同位素组成”是指给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。
通过参考以下详细描述和说明性实施例可以更全面地理解本公开，这些详细描述和说明性实施例旨在例示非限制性实施方案。
虽然本文提供的大多数实施方案和实施例涉及化合物的(S)-对映体，但要理解的是，当手性反应物、试剂、溶剂、催化剂、配体等的立体化学相反时，也可通过所提供的工艺制备化合物的相应(R)-对映体。
5.2工艺
本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000181
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。式(I)化合物的化学名称为(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯。所述工艺包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在某些实施方案中，本文提供的工艺使得整个路线中一种或多种中间体和/或产物的手性纯度得以提高。
本文还提供了制备式(XIV)化合物：
Figure BDA0002387865640000191
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。所述工艺利用式(I)化合物作为起始物料之一。在一个实施方案中，所述工艺涉及式(I)化合物与式(XV)化合物(或其合成等价物)之间的还原胺化反应。
本文还提供了制备式(XV)化合物：
Figure BDA0002387865640000192
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺。式(XV)化合物可用作制备式(XIV)化合物的另一起始物料。在一个实施方案中，所述工艺涉及式(XVI)化合物的甲酰化反应。
5.2.1制备式(I)化合物的工艺1
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括N-受保护的噁唑烷-5-酮部分与氨或受保护的胺的开环反应。所述工艺包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000193
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使其中R1是合适的氨基保护基团的式(II)化合物：
Figure BDA0002387865640000194
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与其中R2是氢或合适的氨基保护基团的NH2-R2
接触，以得到式(III)化合物：
Figure BDA0002387865640000201
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)使式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(IV)化合物：
Figure BDA0002387865640000202
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(c)将-NH-R1基团脱保护，并且当R2是合适的氨基保护基团时，将-NH-R2基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000203
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(c)将其中R1是合适的氨基保护基团并且R2是氢或合适的氨基保护基团的式(IV)化合物：
Figure BDA0002387865640000204
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体中的-NH-R1基团脱保护，并且当R2是合适的氨基保护基团时将-NH-R2基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，式(IV)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)使式(III)化合物：
Figure BDA0002387865640000211
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(IV)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使式(II)化合物：
Figure BDA0002387865640000212
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH2-R2接触，以得到式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，R2是氢，即NH2-R2是NH3。在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以气态氨的形式提供。在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以氨溶液的形式提供。在一个实施方案中，氨溶液是氨在水中的溶液(例如，NH4OH)。在一个实施方案中，氨溶液是氨在醇中的溶液。在一个实施方案中，所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇或其混合物。在一个实施方案中，氨溶液是氨在MeOH中的溶液。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以铵盐的形式提供。在一个实施方案中，所述铵盐是(NH4)2CO3、NH4HCO3、NH4OAc、NH4H2PO4、(NH4)2HPO4或(NH4)3PO4。在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以NH4HCO3的形式提供。
在一个实施方案中，R2是合适的氨基保护基团。在一个实施方案中，步骤(c)中的-NH-R1基团脱保护和-NH-R2基团脱保护分开进行。在一个实施方案中，步骤(c)中的-NH-R1基团脱保护和-NH-R2基团脱保护同时进行。
在一个实施方案中，R2是烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯基甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一个实施方案中，R2是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)或3,4-二甲氧基苄基(DMPM)。在一个实施方案中，R2是1-苯乙基。在一个实施方案中，R2是(S)-1-苯乙基。在一个实施方案中，R2是(R)-1-苯乙基。
在一个实施方案中，R1是烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯基甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一个实施方案中，R1是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苄氧羰基(Cbz)或对甲氧基苄氧羰基(Moz)。在一个实施方案中，R1是苄氧羰基(Cbz)。
在一个实施方案中，步骤(c)在氢化条件下进行。在一个实施方案中，氢化在Pd催化剂存在下进行。在一个实施方案中，Pd催化剂是Pd/C。在一个实施方案中，氢化在位于包括碳、氧化铝、碱土金属碳酸盐、粘土、陶瓷和硅藻土在内的不同载体上的钯、铂、铑或钌催化剂的存在下进行。在一个实施方案中，氢化在MeOH溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、THF、2-MeTHF、MTBE、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、DMF、DMAc或NMP溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在转移氢化条件下进行。在一个实施方案中，转移氢化条件包括环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与异丁烯或等效物反应，以得到式(IV)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。在一个实施方案中，异丁烯等效物是2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯。在一个实施方案中，异丁烯等效物是O-t-Bu-DIC异脲
Figure BDA0002387865640000231
在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐在氧气存在下反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的至多约22％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约1％至约10％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约2％至约6％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约4％。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuCl。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuBr。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuI。在步骤(b)中也可采用本领域普通技术人员通常已知的将酸转变为叔丁酯的其它方法。
步骤(d)包括任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl、HBr、HOAc或PhSO3H盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl盐。步骤(d)中可采用本领域普通技术人员通常已知的盐形成方法。
在一个实施方案中，式(II)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的化合物：
Figure BDA0002387865640000232
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与甲醛源接触。在一个实施方案中，所述甲醛源是多聚甲醛。在一个实施方案中，所述甲醛源是1,3,5-三噁烷。在一个实施方案中，所述反应在酸存在下进行。在一个实施方案中，所述酸是p-TsOH。在一个实施方案中，所述酸是MsOH。在一个实施方案中，所述酸是苯磺酸。在一个实施方案中，所述酸是三氟甲磺酸。在一个实施方案中，所述酸是三氟乙酸。在一个实施方案中，所述酸是硫酸。在一个实施方案中，所述酸是三氯乙酸。在一个实施方案中，所述酸以催化量存在。在一个实施方案中，所述反应在PhMe溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在乙腈溶剂中进行。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000241
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括
(a)使下式的化合物4：
Figure BDA0002387865640000242
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与
接触，以得到下式的化合物
Figure BDA0002387865640000243
Figure BDA0002387865640000244
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)使化合物5或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为下式的化合物6：
Figure BDA0002387865640000245
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(c)将化合物6或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000251
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括
(c)将下式的化合物6：
Figure BDA0002387865640000252
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物6或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)使下式的化合物5：
Figure BDA0002387865640000253
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为化合物6或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物5或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使下式的化合物4：
Figure BDA0002387865640000254
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与
Figure BDA0002387865640000255
接触，以得到化合物5或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(a)在MeOH溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使化合物5或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯反应。在一个实施方案中，所述反应在BF3醚合物存在下进行。在一个实施方案中，所述反应在DCM溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使化合物5或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与O-t-Bu-DIC异脲反应。在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐在氧气存在下反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的至多约22％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约1％至约10％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约2％至约6％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约4％。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuCl。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuBr。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuI。在一个实施方案中，所述反应在2-MeTHF溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在THF、DCM、MTBE、1,4-二噁烷或Et2O中进行。
在一个实施方案中，步骤(c)经由在Pd/C存在下氢化进行。在一个实施方案中，氢化在位于包括碳、氧化铝、碱土金属碳酸盐、粘土、陶瓷和硅藻土在内的不同载体上的钯、铂、铑或钌催化剂的存在下进行。在一个实施方案中，氢化在MeOH溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、THF、2-MeTHF、MTBE、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、DMF、DMAc或NMP溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在转移氢化条件下进行。在一个实施方案中，转移氢化条件包括环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000261
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使下式的化合物4：
Figure BDA0002387865640000271
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到下式的化合物7：
Figure BDA0002387865640000272
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)使化合物7或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为下式的化合物8：
Figure BDA0002387865640000273
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(c)将化合物8或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000274
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(c)将下式的化合物8：
Figure BDA0002387865640000275
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物8或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)使下式的化合物7：
Figure BDA0002387865640000281
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为化合物8或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物7或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使下式的化合物4：
Figure BDA0002387865640000282
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到下式的化合物7：
Figure BDA0002387865640000283
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以NH4OH的形式提供。在一个实施方案中，步骤(a)在MeOH溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使化合物7或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯反应。在一个实施方案中，所述反应在BF3醚合物存在下进行。在一个实施方案中，所述反应在DCM溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使化合物7或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与O-t-Bu-DIC异脲反应。在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐在氧气存在下反应形成O-t-Bu-DIC异脲。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的至多约22％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约1％至约10％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约2％至约6％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约4％。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuCl。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuBr。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuI。在一个实施方案中，所述反应在2-MeTHF溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在THF、DCM、MTBE、1,4-二噁烷或Et2O中进行。
在一个实施方案中，步骤(c)经由在Pd/C存在下氢化进行。在一个实施方案中，氢化在位于包括碳、氧化铝、碱土金属碳酸盐、粘土、陶瓷和硅藻土在内的不同载体上的钯、铂、铑或钌催化剂的存在下进行。在一个实施方案中，氢化在MeOH溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、THF、2-MeTHF、MTBE、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、DMF、DMAc或NMP溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在转移氢化条件下进行。在一个实施方案中，转移氢化条件包括环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵。
在一个实施方案中，化合物4或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的化合物3：
Figure BDA0002387865640000291
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与甲醛源接触。在一个实施方案中，所述甲醛源是多聚甲醛。在一个实施方案中，所述甲醛源是1,3,5-三噁烷。在一个实施方案中，所述反应在酸存在下进行。在一个实施方案中，所述酸是p-TsOH。在一个实施方案中，所述酸是MsOH。在一个实施方案中，所述酸是苯磺酸。在一个实施方案中，所述酸是三氟甲磺酸。在一个实施方案中，所述酸是三氟乙酸。在一个实施方案中，所述酸是硫酸。在一个实施方案中，所述酸是三氯乙酸。在一个实施方案中，所述酸以催化量存在。在一个实施方案中，所述反应在PhMe溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在乙腈溶剂中进行。
在一个实施方案中，化合物3或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：用CbzCl保护下式的化合物2：
Figure BDA0002387865640000301
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。在一个实施方案中，所述反应在碱存在下进行。在一个实施方案中，所述碱是NaOH。
5.2.2制备式(I)化合物的工艺2
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括噁唑烷-2,5-二酮部分与氨的开环反应。所述工艺包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000302
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使其中R3是C1-10烷基的式(V)化合物：
Figure BDA0002387865640000303
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到式(VI)化合物：
Figure BDA0002387865640000304
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)当R3不是叔丁基时，使R3基团转变为叔丁基，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以气态氨的形式提供。在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以氨溶液的形式提供。在一个实施方案中，氨溶液是氨在水中的溶液(例如，NH4OH)。在一个实施方案中，氨溶液是氨在醇中的溶液。在一个实施方案中，所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇或其混合物。在一个实施方案中，氨溶液是氨在MeOH中的溶液。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以铵盐的形式提供。在一个实施方案中，所述铵盐是(NH4)2CO3、NH4HCO3、NH4OAc、NH4H2PO4、(NH4)2HPO4或(NH4)3PO4。在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以NH4HCO3的形式提供。
在一个实施方案中，R3是C1-5烷基。在一个实施方案中，R3是叔丁基。在一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使式(VI)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与t-BuOH，任选地在叔丁醇盐存在下接触。在一个实施方案中，步骤(b)中的叔丁醇盐是LiOtBu、NaOtBu或KOtBu。在一个实施方案中，步骤(b)中的叔丁醇盐是KOtBu。
在一个实施方案中，式(V)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使式(VII)化合物：
Figure BDA0002387865640000311
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与环化试剂接触。
在一个实施方案中，所述环化试剂是亚硫酰氯、硫酰氯、4-二甲基氨基吡啶、光气、双光气、三光气、草酰氯、碳二亚胺、酸酐或混合酸酐。在一个实施方案中，所述环化试剂是苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)、3-(二乙基氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。在一个实施方案中，所述环化试剂是三光气。在一个实施方案中，所述环化试剂是N,N’-羰基二咪唑(CDI)。
步骤(c)包括任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl、HBr、HOAc或PhSO3H盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl盐。步骤(c)中可采用本领域普通技术人员通常已知的盐形成方法。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000321
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使下式的化合物9：
Figure BDA0002387865640000322
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到下式的化合物10：
Figure BDA0002387865640000323
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)使化合物10或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000324
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(b)使下式的化合物10：
Figure BDA0002387865640000331
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物10或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使下式的化合物9：
Figure BDA0002387865640000332
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到化合物10或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以NH4OH的形式提供。在一个实施方案中，步骤(a)在MeOH溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)包括在KOtBu存在下使式(VI)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与t-BuOH接触。
在一个实施方案中，化合物9或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的氨基酸化合物：
Figure BDA0002387865640000333
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与环化试剂接触。在一个实施方案中，所述环化试剂是三光气。在一个实施方案中，所述环化试剂是N,N’-羰基二咪唑(CDI)。
在一个实施方案中，所述氨基酸化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：在适合酯形成的条件下使下式的化合物2：
Figure BDA0002387865640000334
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为所述氨基酸化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。在一个实施方案中，所述条件是在酸存在下与MeOH反应。在一个实施方案中，所述酸是HCl。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000341
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使下式的化合物12：
Figure BDA0002387865640000342
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，步骤(a)中的NH3以NH4HCO3的形式提供。
在一个实施方案中，化合物12或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的化合物11：
Figure BDA0002387865640000343
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与环化试剂接触。在一个实施方案中，所述环化试剂是三光气。在一个实施方案中，所述环化试剂是N,N’-羰基二咪唑(CDI)。
在一个实施方案中，化合物11或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：在适合酯形成的条件下使下式的化合物2：
Figure BDA0002387865640000351
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为化合物11或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。在一个实施方案中，所述条件是在BF3Et2O的存在下与异丁烯反应。
5.2.3制备式(I)化合物的工艺3
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括N-受保护的吡咯烷-2-酮部分与叔丁醇盐亲核剂的开环反应。所述工艺包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000352
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(a)使其中R4是合适的氨基保护基团的式(VIII)化合物：
Figure BDA0002387865640000353
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与叔丁醇盐亲核剂接触，以得到式(IX)化合物：
Figure BDA0002387865640000354
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)将-NH-R4基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000361
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括：
(b)将其中R4是合适的氨基保护基团的式(IX)化合物：
Figure BDA0002387865640000362
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体中的-NH-R4基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，式(IX)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使式(VIII)化合物：
Figure BDA0002387865640000363
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与叔丁醇盐亲核剂接触，以得到式(IX)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
在一个实施方案中，R4是烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯基甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一个实施方案中，R4是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧羰基(Moz)或叔丁氧羰基(Boc)。在一个实施方案中，R4是苄氧羰基(Cbz)。在一个实施方案中，R4是Boc。
根据R4，步骤(b)中可采用本领域普通技术人员通常已知的脱保护条件。在一个实施方案中，步骤(b)在氢化条件下进行。在一个实施方案中，氢化在Pd催化剂存在下进行。在一个实施方案中，所述Pd催化剂是Pd/C。在一个实施方案中，氢化在位于包括碳、氧化铝、碱土金属碳酸盐、粘土、陶瓷和硅藻土在内的不同载体上的钯、铂、铑或钌催化剂的存在下进行。在一个实施方案中，氢化在MeOH溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、THF、2-MeTHF、MTBE、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、DMF、DMAc或NMP溶剂中进行。在一个实施方案中，氢化在转移氢化条件下进行。在一个实施方案中，转移氢化条件包括环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵。
在一个实施方案中，步骤(a)中的叔丁醇盐亲核剂是LiOtBu、NaOtBu或KOtBu。在一个实施方案中，步骤(a)中的叔丁醇盐亲核剂是KOtBu。
在一个实施方案中，式(VIII)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：保护下式的化合物14：
Figure BDA0002387865640000371
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以得到式(VIII)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
步骤(c)包括任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl、HBr、HOAc或PhSO3H盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl盐。步骤(c)中可采用本领域普通技术人员通常已知的盐形成方法。
在一个实施方案中，化合物14或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：在适合于酰胺形成的条件下使下式的化合物13：
Figure BDA0002387865640000372
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为化合物14或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。在一个实施方案中，所述条件是与氯甲酸异丁酯或其它氯甲酸酯衍生物反应，接着与氨反应。
5.2.4制备式(I)化合物的工艺4
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括2-((二苯基亚甲基)氨基)乙腈、2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酰胺或2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸酯对丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成反应。所述工艺包括手性分离的任选步骤。所述工艺还包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000381
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(a)在碱存在下使其中R5是-CONH2、-CN或-CO2R6并且R6是C1-10烷基的式(XI)化合物：
Figure BDA0002387865640000382
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到式(XII)化合物：
Figure BDA0002387865640000383
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)在酸存在下使式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(XIII)化合物：
Figure BDA0002387865640000384
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)当R5不是-CONH2时,使R5基团转变为-CONH2，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，其中在步骤(c)中任选地对式(XIII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团进行保护和脱保护；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000391
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000392
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(b)在酸存在下使其中R5是-CONH2、-CN或-CO2R6并且R6是C1-10烷基的式(XII)化合物：
Figure BDA0002387865640000393
或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(XIII)化合物：
Figure BDA0002387865640000394
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)当R5不是-CONH2时，使R5基团转变为-CONH2，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，其中在步骤(c)中任选地对式(XIII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团进行保护和脱保护；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000395
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使式(XI)化合物：
Figure BDA0002387865640000401
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，R5是-CONH2。在一个实施方案中，R5是-CN。在一个实施方案中，R5是-CO2R6，且R6是C1-10烷基。在一个实施方案中，R5是-CO2R6，且R6是C1-5烷基。在一个实施方案中，R6是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，R5是-CO2Me。在一个实施方案中，R5是-CO2Et。
在一个实施方案中，当R5不是-CONH2时，步骤(c)包括(c1)用保护基团来保护-NH2基团，(c2)使R5基团转变为-CONH2；以及(c3)将-NH2基团的保护基团脱保护。
在一个实施方案中，使R5基团直接转变为-CONH2。在一个实施方案中，使R5基团转变为-COOH基团，然后使-COOH基团转变为-CONH2。
在一个实施方案中，步骤(c1)中的-NH2基团的保护基团是烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯基甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一个实施方案中，所述保护基团是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苄氧羰基(Cbz)或对甲氧基苄氧羰基(Moz)。在一个实施方案中，所述保护基团是苄基。在一个实施方案中，所述保护基团是Cbz。
在一个实施方案中，步骤(c3)中的脱保护在氢化条件下进行。根据保护基团，步骤(c3)中可采用本领域普通技术人员通常已知的其它脱保护条件。
在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是C1-14醇钠、C1-14醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸铯、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(巴顿碱)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA或Hünig碱)、吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四甲基哌啶锂(LiTMP或harpoon碱)、7-甲基-1,5,7三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、三丁胺、2,4,6-三叔丁基吡啶、三(三甲基甲硅烷基)胺、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁基亚氨基-三(二甲氨基)磷烷或2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是DBU。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是Cs2CO3。
在一个实施方案中，步骤(b)中的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸、磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。在一个实施方案中，步骤(b)中的酸是HCl、柠檬酸或对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，步骤(d)包括使式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体与手性酸接触，以得到盐的非对映体混合物，并通过选择性结晶分离所得的盐的非对映体混合物。在一个实施方案中，所述手性酸是酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸或N-Ac-L-苯丙氨酸。在一个实施方案中，所述选择性结晶在选自MeOH、异丙醇和正丙醇或其混合物的溶剂中进行。步骤(d)中可采用本领域普通技术人员通常已知的手性分离的其它方法。
步骤(e)包括任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl、HBr、HOAc或PhSO3H盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl盐。步骤(e)中可采用本领域普通技术人员通常已知的盐形成方法。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000411
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(a)在碱存在下使下式的化合物15：
Figure BDA0002387865640000421
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到下式的化合物17：
Figure BDA0002387865640000422
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)在酸存在下使化合物17或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为下式的化合物18：
Figure BDA0002387865640000423
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c1)保护-NH2基团，以得到下式的化合物19：
Figure BDA0002387865640000424
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c2)使-CO2Me基团转变为-CONH2，以得到下式的化合物rac-8：
Figure BDA0002387865640000425
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c3)将-NH2基团的保护基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000431
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000432
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(c3)将下式的化合物rac-8：
Figure BDA0002387865640000433
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团的保护基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000434
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物rac-8或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(c2)使下式的化合物19：
Figure BDA0002387865640000441
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-CO2Me基团转变为-CONH2，以得到化合物rac-8或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物19或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(c1)保护下式的化合物18：
Figure BDA0002387865640000442
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团，以得到化合物19或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物18或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)在酸存在下使下式的化合物17：
Figure BDA0002387865640000443
或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为化合物18或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物17或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使下式的化合物15：
Figure BDA0002387865640000444
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到化合物17或其溶剂合物、水合物或同位素体；
在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是DBU。在一个实施方案中，步骤(a)在MeCN溶剂中进行。在一个实施方案中，在步骤(a)之后不分离出化合物17或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(b)中的酸是HCl。在一个实施方案中，步骤(b)在2-MeTHF溶剂中进行。在一个实施方案中，在步骤(b)之后不分离出化合物18或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(c1)包括使化合物18或其溶剂合物、水合物或同位素体与CbzCl反应。在一个实施方案中，步骤(c1)在K2CO3存在下进行。在一个实施方案中，步骤(c1)在2-MeTHF溶剂中进行。在一个实施方案中，在步骤(c1)之后不分离出化合物19或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(c2)包括在碱性条件下使化合物19或其溶剂合物、水合物或同位素体水解，以得到下式的化合物20：
Figure BDA0002387865640000451
或其溶剂合物、水合物或同位素体；接着是酰胺形成，以得到化合物rac-8或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，所述碱性条件是存在LiOH。在一个实施方案中，所述碱性条件是存在三甲基硅醇钾(TMSOK)。在一个实施方案中，所述水解在2-MeTHF溶剂中进行。
在一个实施方案中，酰胺形成包括使化合物20或其溶剂合物、水合物或同位素体与氯甲酸异丁酯反应，接着与NH3反应。
在一个实施方案中，步骤(c3)经由在Pd催化剂存在下氢化进行。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000452
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(a)在碱存在下使下式的化合物23：
Figure BDA0002387865640000453
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到下式的化合物24：
Figure BDA0002387865640000461
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)在酸存在下使化合物24或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000462
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000463
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(b)在酸存在下使下式的化合物24：
Figure BDA0002387865640000464
或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000465
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物24或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使下式的化合物23：
Figure BDA0002387865640000471
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到化合物24或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是DBU。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是Cs2CO3。在一个实施方案中，步骤(a)在MeCN溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)中的酸是HCl。在一个实施方案中，步骤(b)在2-MeTHF溶剂中进行。
在一个实施方案中，化合物23或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的化合物21：
Figure BDA0002387865640000472
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物22：
Figure BDA0002387865640000473
或其溶剂合物、水合物或同位素体反应。在一个实施方案中，所述反应在碱存在下进行。在一个实施方案中，所述碱是NEt3。在一个实施方案中，所述反应在1,2-二氯乙烷(DCE)溶剂中进行。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000474
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(a)在碱存在下使下式的化合物25：
Figure BDA0002387865640000481
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到下式的化合物26：
Figure BDA0002387865640000482
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)在酸存在下使化合物26或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为下式的化合物27：
Figure BDA0002387865640000483
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c1)保护-NH2基团，以得到下式的化合物28：
Figure BDA0002387865640000484
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c2)使-CN基团转变为-CONH2，以得到下式的化合物29：
Figure BDA0002387865640000485
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c3)将-NH2基团的保护基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000486
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000491
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(c3)将下式的化合物29：
Figure BDA0002387865640000492
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团的保护基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000493
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的HCl盐。
在一个实施方案中，化合物29或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(c2)使下式的化合物28：
Figure BDA0002387865640000494
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-CN基团转变为-CONH2，以得到化合物29或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物28或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(c1)保护下式的化合物27：
Figure BDA0002387865640000501
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团，得到化合物28或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物27或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)在酸存在下使下式的化合物26：
Figure BDA0002387865640000502
或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为化合物27或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物26或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使下式的化合物25：
Figure BDA0002387865640000503
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到化合物26或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是DBU。在一个实施方案中，步骤(a)在MeCN溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)中的酸是HCl。在一个实施方案中，步骤(b)在2-MeTHF溶剂中进行。在一个实施方案中，在步骤(b)之后不分离出化合物27或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，步骤(c1)包括使化合物27或其溶剂合物、水合物或同位素体与苯甲醛反应，接着与还原试剂反应。在一个实施方案中，所述还原试剂是三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
在一个实施方案中，步骤(c2)包括在甲醛催化剂和氢氧化物碱存在下使化合物28或其溶剂合物、水合物或同位素体水解，以得到化合物29或其溶剂合物、水合物或同位素体。步骤(c2)中可采用本领域普通技术人员通常已知的腈水解的其它方法。
在一个实施方案中，步骤(c3)经由在Pd催化剂存在下氢化进行。
5.2.5制备式(I)化合物的工艺5
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括2-苯基噁唑-5(4H)-酮对丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成反应。所述工艺包括手性分离的任选步骤。所述工艺还包括制备所述化合物的盐的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000511
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(a)在碱存在下使下式的化合物31：
Figure BDA0002387865640000512
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到下式的化合物32：
Figure BDA0002387865640000513
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物32或其溶剂合物、水合物或同位素体与NH3接触，以得到下式的化合物33：
Figure BDA0002387865640000514
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将-NHBz基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000521
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(I-rac)化合物：
Figure BDA0002387865640000522
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，其包括：
(c)将下式的化合物33：
Figure BDA0002387865640000523
或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NHBz基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000524
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
在一个实施方案中，化合物33或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)使下式的化合物32：
Figure BDA0002387865640000531
或其溶剂合物、水合物或同位素体与NH3接触，以得到化合物33或其溶剂合物、水合物或同位素体。
在一个实施方案中，化合物32或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使下式的化合物31：
Figure BDA0002387865640000532
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到化合物32或其溶剂合物、水合物或同位素体；
在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是C1-14醇钠、C1-14醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸铯、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(巴顿碱)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA或Hünig碱)、吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四甲基哌啶锂(LiTMP或harpoon碱)、7-甲基-1,5,7三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、三丁胺、2,4,6-三叔丁基吡啶、三(三甲基甲硅烷基)胺、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁基亚氨基-三(二甲氨基)磷烷或2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是DBU。在一个实施方案中，步骤(a)中的碱是Cs2CO3。
在一个实施方案中，步骤(b)中的NH3以气态氨的形式提供。在一个实施方案中，步骤(b)中的NH3以氨溶液的形式提供。在一个实施方案中，所述氨溶液是氨在水中的溶液(例如，NH4OH)。在一个实施方案中，所述氨溶液是氨在醇中的溶液。在一个实施方案中，所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇或其混合物。在一个实施方案中，所述氨溶液是氨在MeOH中的溶液。
在一个实施方案中，步骤(b)中的NH3以铵盐的形式提供。在一个实施方案中，所述铵盐是(NH4)2CO3、NH4HCO3、NH4OAc、NH4H2PO4、(NH4)2HPO4或(NH4)3PO4。在一个实施方案中，步骤(b)中的NH3以NH4HCO3的形式提供。
在一个实施方案中，步骤(c)中的脱保护在碱存在下进行。步骤(c)中可采用本领域技术人员通常已知的苯甲酰基脱保护的其它方法。
在一个实施方案中，步骤(d)包括使式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体与手性酸接触，以得到盐的非对映体混合物，并通过选择性结晶分离所得的盐的非对映体混合物。在一个实施方案中，所述手性酸是酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸或N-Ac-L-苯丙氨酸。在一个实施方案中，所述选择性结晶在选自MeOH、异丙醇和正丙醇或其混合物的溶剂中进行。
步骤(e)包括任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl、HBr、HOAc或PhSO3H盐。在一个实施方案中，所述盐是HCl盐。步骤(e)中可采用本领域普通技术人员通常已知的盐形成方法。
在一个实施方案中，化合物31或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使下式的化合物30：
Figure BDA0002387865640000541
或其溶剂合物、水合物或同位素体与环化试剂接触。在一个实施方案中，所述环化试剂是DCC。
5.2.6制备式(XIV)化合物
式(XIV)化合物(即，化合物37)的制备先前已经描述在第2014/0046058号美国专利公布中，该美国专利公布以引用的方式整体地并入本文。该制备总结于以下方案中：
Figure BDA0002387865640000551
实施此工艺以生产多个千克批次的37，然而它具有几个缺点：该工艺涉及多个步骤(六个键形成-断裂反应)。该工艺缺少结晶的可分离中间体。化合物37-3、37-4和37-5不是结晶固体。这排除了采用结晶进行纯化。结晶一般是千克或更大规模的纯化的优选方法。结果最终步骤(37的分离)要承担很大的纯化负担，需要进行两次结晶，第一次结晶具有不良的物理特性，这导致处理困难。该工艺涉及采用自由基反应(37-3转化为37-4)，所述自由基反应可迅速地产生热量，并且所述热量可导致难以移除的副产物形成(环溴化)。该工艺涉及使用大体积的甲硅烷基保护基团(在37-3、37-4和37-5上)。这是一种昂贵的材料，其不会在最终化合物中添加原子。仍然需要开发式(XIV)化合物如化合物37的替代合成工艺。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(XIV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括式(I)化合物与2-甲酰基苯并酯(2-formylbenzoester)(或合成等效物)之间的还原胺化反应。所述工艺包括使产物从溶剂或溶剂的混合物中结晶的任选步骤。在某些实施方案中，本文提供的工艺(从式(XVI)化合物开始仅两步)显著短于先前的合成，并且产生更高的产率。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(XIV)化合物：
Figure BDA0002387865640000552
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其中R7是氢或合适的羟基保护基团，所述工艺包括：
(a)使其中R8是氢、烷基或芳基的式(XV)化合物：
Figure BDA0002387865640000561
或所述式(XV)化合物的含有醛等效基团和/或羧酸等效基团的类似物，或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，与式(I)化合物：
Figure BDA0002387865640000562
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体接触，以得到式(XIV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(b)任选地使式(XIV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体从溶剂或溶剂的混合物中结晶。
在一个实施方案中，R7是氢。在一个实施方案中，R7是羟基保护基团。在一个实施方案中，R7是选自由以下组成的组的羟基保护基团：烯丙基、甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基硫代甲基、叔丁氧基甲基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙基、1-乙氧基乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和四氢吡喃基。
在一个实施方案中，R8是烷基。在一个实施方案中，R8是C1-5烷基。在一个实施方案中，R8是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在一个实施方案中，R8是甲基。在一个实施方案中，R8是氢。在一个实施方案中，R8是芳基。在一个实施方案中，R8是C6-10芳基。
在一个实施方案中，醛等效基团是缩醛、半缩醛、硫缩醛、二硫缩醛、胺缩醛或半胺缩醛。在一个实施方案中，醛等效基团与相邻的羧酸等效基团形成在一起(这导致稠环结构)。
在一个实施方案中，羧酸等效基团是羧酸、羧酸酯、羧酰胺、羧酰卤(carboxylichalide)、内酯、内酰胺或硫代内酯。
在一个实施方案中，式(XV)化合物的含有醛等效基团和/或羧酸等效基团的类似物是下式的化合物：
Figure BDA0002387865640000571
其中：
Ra的每个实例均独立地为氢、烷基、芳基、酰基或氨基甲酰基；
X是Cl、Br、ORb、SRc、SO3Rc或NRaRa；
Rb是氢、烷基、芳基、酰基或甲硅烷基；并且
Rc是氢、烷基或芳基。
在一个实施方案中，式(XV)化合物的含有醛等效基团和/或羧酸等效基团的类似物是4-羟基-3-烷氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
在一个实施方案中，步骤(a)利用式(I)化合物的盐进行，所述盐选自盐酸盐、磺酸盐、磷酸盐、非手性羧酸盐、手性羧酸盐和矿物酸盐。在一个实施方案中，步骤(a)用式(I)化合物的盐酸盐进行。
在一个实施方案中，步骤(a)在还原试剂和任选碱的存在下进行。不受特定理论的束缚，所述碱可用于分解式(I)化合物的盐，并且所述碱可以不存在，这取决于盐的特性或所述特性的缺乏。
在一个实施方案中，所述还原试剂是NaBH(OAc)3、NaBH4、NaBH3CN、硅烷或H2与过渡金属催化剂的组合。在一个实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd、Pt、Rh或Ir催化剂。在一个实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd催化剂。在一个实施方案中，所述还原试剂是NaBH(OAc)3。
在一个实施方案中，所述碱是iPr2NEt、Et3N、n-Bu3N、DBU或四甲基胍。在一个实施方案中，所述碱是iPr2Net。
在一个实施方案中，步骤(a)在选自DMAc、MeOH、EtOH、三氟乙醇、i-PrOH、1-丙醇、叔丁醇、MeCN、DMF、NMP、THF、2-MeTHF、DCM和DCE或其混合物的溶剂中进行。在一个实施方案中，步骤(a)在DMAc溶剂中进行。
在一个实施方案中，步骤(a)的反应温度不超过约5℃。在一个实施方案中，步骤(a)在式(XV)化合物和式(I)化合物接触之后但在添加还原试剂之前的反应温度不超过约5℃。在一个实施方案中，反应温度为约0℃至约5℃。
在一个实施方案中，步骤(b)的结晶在DMAc和水的溶剂混合物中进行。在一个实施方案中，步骤(b)的结晶在THF和庚烷的溶剂混合物中进行。
5.2.7制备式(XV)化合物
在一个实施方案中，本文提供了制备式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括式(XVI)化合物的甲酰化反应。所述工艺包括使产物从溶剂或溶剂的混合物中结晶的任选步骤。
在一个实施方案中，本文提供了制备式(XV)化合物：
Figure BDA0002387865640000581
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其中R7是氢或合适的羟基保护基团，且R8是氢、烷基或芳基，所述工艺包括：
(a)使式(XVI)化合物：
Figure BDA0002387865640000582
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与甲酰化试剂接触，以得到式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(b)任选地使式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体从溶剂或溶剂的混合物中结晶。
在一个实施方案中，R7是氢。在一个实施方案中，R7是羟基保护基团。在一个实施方案中，R7是选自由以下组成的组的羟基保护基团：烯丙基、甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基硫代甲基、叔丁氧基甲基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙基、1-乙氧基乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和四氢吡喃基。
在一个实施方案中，R8是烷基。在一个实施方案中，R8是C1-5烷基。在一个实施方案中，R8是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在一个实施方案中，R8是甲基。在一个实施方案中，R8是氢。在一个实施方案中，R8是芳基。在一个实施方案中，R8是C6-10芳基。
在一个实施方案中，步骤(a)中的甲酰化试剂是六亚甲基四胺(HMTA)；POCl3和DMF的组合(例如，Vilsmeir-Haack反应)；草酰氯和DMF的组合(例如，Vilsmeir-Haack反应)；CHCl3和KOH的组合(例如，Reimer-Tiemann反应)；HCN、HCl和AlCl3的组合(例如，Gattermann反应)；以及CO和HCl的组合(例如，Gattermann-Koch反应)。在一个实施方案中，步骤(a)中的甲酰化试剂是六亚甲基四胺(HMTA)。HMTA具有如下结构：
Figure BDA0002387865640000591
在一个实施方案中，步骤(b)的结晶在选自MeOH、EtOH、iPrOH、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、MeCN、DMSO、DMAc、DMF、NMP、THF、水或其混合物的溶剂中进行。在一个实施方案中，步骤(b)的结晶在MeOH和水的溶剂混合物中进行。在一个实施方案中，步骤(b)的结晶在iPrOH和水的溶剂混合物中进行。
在一个实施方案中，步骤(b)进一步包括通过碱调节pH。在一个实施方案中，将pH调节到约2.5至约4。在一个实施方案中，所述碱是碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、乙酸盐或苯甲酸盐碱。在一个实施方案中，所述碱是碳酸盐碱。在一个实施方案中，所述碱是K2CO3。在一个实施方案中，所述碱是乙酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化物、碳酸氢盐、叔胺、DBU或胍。
在一个实施方案中，将来自步骤(b)的产物在水混溶性溶剂和酸溶剂的混合物中进一步浆化。在一个实施方案中，所述水混溶性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、DMF、DMAc、NMP、DMSO或THF。在一个实施方案中，所述水混溶性溶剂是i-PrOH。在一个实施方案中，所述酸溶剂是AcOH、磺酸、羧酸、矿物酸或氨基酸。在一个实施方案中，所述酸溶剂是AcOH。在一个实施方案中，将来自步骤(b)的产物在i-PrOH和AcOH的混合物中进一步浆化。
在一个实施方案中，本文还提供了制备式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括O-受保护的式(XVI)化合物的邻位金属化，以及随后与甲酰化试剂(例如，DMF)的反应。以下方案中描述了该工艺的一个实施方案：
Figure BDA0002387865640000592
在一个实施方案中，本文还提供了制备式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其包括2-氯-6-羟基苯甲醛的羧金属化(carboxymetallation)(例如，Pd/CO/MeOH)。以下方案中描述了该方法的一个实施方案：
Figure BDA0002387865640000601
或相关变化形式(使用胺代替醇ROH而形成酰胺)
5.2.8制备O-t-Bu-DIC异脲
在一个实施方案中，本文提供了制备如下结构的O-t-Bu-DIC异脲的工艺：
Figure BDA0002387865640000602
所述工艺包括使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和Cu(I)盐在氧气存在下反应。
在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的至多约22％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约1％至约10％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约2％至约6％。在一个实施方案中，氧气的存在量为大气的约4％。
在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuCl。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuBr。在一个实施方案中，所述Cu(I)盐是CuI。
O-t-Bu-DIC异脲可用于由相应的酸化合物制备本文提供的叔丁酯化合物(例如，式(IV)化合物)以及其它叔丁酯化合物。化学领域中普遍已知的是，在氧气条件下进行有机反应是危险的，特别是在大规模的情况下。不受特定理论的限制，发现本文提供的氧气量(例如，含有约4％氧气的氮气)既安全又有效。氧气存在所带来的优点并非微不足道，特别是在大规模的情况下。
5.3固体形式
在一个实施方案中，本文提供了在本文提供的工艺中使用的中间体化合物或通过本文提供的工艺制备的产物化合物，包括其固体形式(例如，结晶形式)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式(例如，形式A和形式B)。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式(例如，形式A)。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式(例如，形式1)。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式(例如，形式1)。
5.3.1化合物7的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物7的固体形式：
Figure BDA0002387865640000611
其中所述固体形式是形式A(化合物7的形式A)。
图1中提供了形式A的代表性XRPD图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：6.7、9.0、10.7、13.0、16.6、17.1、18.7、19.6、20.1、21.5、21.8、23.7、24.3、24.9、25.5、26.3、28.7、29.0、30.4、31.5、31.8和34.8度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式，其XRPD图谱包含在大约9.0、10.7和23.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约13.0、17.1和18.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约21.8和25.5度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约9.0、10.7、13.0、17.1、18.7、20.1、21.5、21.8、23.7、25.5、28.7和30.4度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式，其XRPD图谱与图1中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图2中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约180℃的热事件。在一个实施方案中，所述热事件还具有约180℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物7的固体形式，其DSC温谱图与图2中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.2外消旋化合物7的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的外消旋化合物7的固体形式：
Figure BDA0002387865640000621
其中所述固体形式是形式A(外消旋化合物7的形式A)。
图3中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：6.6、8.5、10.1、11.5、14.9、17.6、20.0、20.8、23.1、23.7、24.7、24.9、25.8、27.5、27.6、28.1、30.7、33.7和35.9度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式，其XRPD图谱包含在大约8.5、14.9和20.8度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约10.1、20.0和23.1度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约24.7和33.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约6.6、8.5、10.1、14.9、20.0、20.8、23.1、24.7、27.5、27.6、28.1、30.7和33.7度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式，其XRPD图谱与图3中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图4中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约156℃的热事件。在一个实施方案中，所述热事件还具有约158℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物7的固体形式，其DSC温谱图与图4中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.3化合物8的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物8的固体形式：
Figure BDA0002387865640000631
其中所述固体形式是形式A(化合物8的形式A)。
图5中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：6.0、9.1、11.3、12.0、13.9、15.3、16.6、18.1、19.4、21.3、22.3、22.8、24.2、25.2、28.0、28.2、30.7、33.5和34.2度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式，其XRPD图谱包含在大约6.0、18.1和19.4度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约11.3、13.9和16.6度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约24.2和25.2度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约6.0、9.1、11.3、13.9、16.6、18.1、19.4、22.3、24.2、25.2和28.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式，其XRPD图谱与图5中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图6中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约139℃的热事件。在一个实施方案中，所述热事件还具有约140℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物8的固体形式，其DSC温谱图与图6中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.4外消旋化合物8的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的外消旋化合物8的固体形式：
Figure BDA0002387865640000641
其中所述固体形式是形式A(外消旋化合物8的形式A)。
图7中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：6.4、8.6、9.0、9.6、10.5、15.1、16.0、16.7、17.1、18.1、18.5、18.9、19.3、19.6、20.1、20.3、20.5、21.3、21.4、22.2、22.4、22.6、22.9、23.5和24.8度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式，其XRPD图谱包含在大约6.4、8.6和16.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约10.5、17.1和20.5度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约15.1和19.6度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约6.4、8.6、10.5、15.1、16.0、16.7、17.1、18.1、19.6、20.1、20.3、20.5、21.3和23.5度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式，其XRPD图谱与图7中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图8中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约122℃的热事件。在一个实施方案中，所述热事件还具有约124℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物8的固体形式，其DSC温谱图与图8中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.5化合物1的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物1的固体形式：
Figure BDA0002387865640000651
其中所述固体形式是形式A(化合物1的形式A)。
图9中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：4.8、14.4、15.6、19.2、24.1、24.9、29.0、34.0、34.9和39.0度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其XRPD图谱包含在大约4.8、19.2和24.1度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约14.4和29.0度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约4.8、14.4、15.6、19.2、24.1、24.9、29.0和34.0度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其XRPD图谱与图9中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图10中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约197℃的第一热事件、起始温度为约206℃的第二热事件和起始温度为约218℃的第三热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约197℃的峰值温度，所述第二热事件还具有约207℃的峰值温度，并且所述第三热事件还具有约224℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其DSC温谱图与图10中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.6化合物1的形式B
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物1的固体形式：
Figure BDA0002387865640000661
其中所述固体形式是形式B(化合物1的形式B)。
图11中提供了形式B的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：7.7、12.1、15.4、16.0、18.1、18.8、19.2、19.4、22.1、24.4、24.9、27.1、28.1、28.6、29.4、31.1、31.4、32.4、32.6、32.8、34.5、36.1、36.2和36.9度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其XRPD图谱包含在大约12.1、18.8和19.4度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约19.2、24.9和31.1度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约18.1和28.6度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约12.1、18.1、18.8、19.2、19.4、22.1、24.4、24.9、27.1、28.6和31.1度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其XRPD图谱与图11中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图12中给出了形式B的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约139℃的第一热事件、起始温度为约193℃的第二热事件、起始温度为约205℃的第三热事件和起始温度为约224℃的第四热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约146℃的峰值温度，所述第二热事件还具有约197℃的峰值温度，所述第三热事件还具有约208℃的峰值温度，并且所述第四热事件还具有约224℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物1的固体形式，其DSC温谱图与图12中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.7外消旋化合物1的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的外消旋化合物1的固体形式：
Figure BDA0002387865640000671
其中所述固体形式是形式A(外消旋化合物1的形式A)。
图13中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：7.9、9.2、12.2、13.7、16.2、16.4、17.0、18.7、19.7、20.2、20.4、21.0、21.3、22.7、23.7、25.9、26.3、28.1、29.7、31.1、32.2、33.0和34.2度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式，其XRPD图谱包含在大约18.7、21.3和25.9度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约7.9、20.2和22.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约9.2和19.7度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约7.9、9.2、13.7、18.7、19.7、20.2、20.4、21.0、21.3、22.7、25.9和34.2度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式，其XRPD图谱与图13中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图14中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约186℃的第一热事件和起始温度为约207℃的第二热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约189℃的峰值温度，并且所述第二热事件还具有约212℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物1的固体形式，其DSC温谱图与图14中给出的DSC温谱图相匹配。
5.3.8化合物35的形式A
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物35的固体形式：
Figure BDA0002387865640000681
其中所述固体形式是形式A(化合物35的形式A)。
图15中提供了形式A的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：9.1、12.0、15.6、18.1、19.8、24.1、24.6、25.0、25.3、26.2、27.1、28.5、29.9、31.8、36.6和37.8度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式，其XRPD图谱包含在大约12.0、15.6和24.1度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约9.1、18.1和19.8度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约25.0和27.1度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约9.1、12.0、15.6、18.1、19.8、24.1、24.6、25.0、25.3、26.2、27.1、28.5和29.9度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式，其XRPD图谱与图15中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图16中给出了形式A的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约58℃的第一热事件和起始温度为约119℃的第二热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约60℃的峰值温度，并且所述第二热事件还具有约163℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物35的固体形式，其DSC温谱图与图16中给出的DSC温谱图相匹配。
在一个实施方案中，形式A的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000682
Figure BDA0002387865640000683
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式A的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000684
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式A的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000691
Figure BDA0002387865640000692
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式A具有空间群为Pna21的单位晶胞。在一个实施方案中，形式A的体积为约
Figure BDA0002387865640000693
晶胞。在一个实施方案中，形式A的Z值为4。在一个实施方案中，形式A的密度为约1.444g/cm3。
5.3.9化合物37的形式1
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的化合物37的固体形式：
Figure BDA0002387865640000694
其中所述固体形式是形式1(化合物37的形式1)。
图17中提供了形式1的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：5.4、10.3、10.7、11.9、13.5、14.4、16.0、16.1、18.0、18.4、18.7、19.2、19.6、20.1、20.7、21.0、22.2、22.3、23.0、23.3、24.7、25.8、26.2和27.0度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式，其XRPD图谱包含在大约5.4、16.0和18.0度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约10.7、20.1和27.0度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约14.4和23.0度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约5.4、10.3、10.7、11.9、13.5、14.4、16.0、18.0、18.4、18.7、19.2、19.6、20.1、21.0、22.2、23.0、24.7、25.8和27.0度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式，其XRPD图谱与图17中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图18中给出了形式1的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约189℃的第一热事件和起始温度为约206℃的第二热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约191℃的峰值温度，并且所述第二热事件还具有约208℃的峰值温度。在一个实施方案中，本文提供了包含化合物37的固体形式，其DSC温谱图与图18中给出的DSC温谱图相匹配。
在一个实施方案中，形式1的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000701
Figure BDA0002387865640000702
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式1的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000703
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式1的单位晶胞尺寸大约为：
Figure BDA0002387865640000704
Figure BDA0002387865640000705
α＝90°，β＝90°，且γ＝90°。在一个实施方案中，形式1具有空间群为P212121的单位晶胞。在一个实施方案中，形式1的体积为约
Figure BDA0002387865640000706
晶胞。在一个实施方案中，形式1的Z值为8。在一个实施方案中，形式1的密度为约1.240g/cm3。
5.3.10外消旋化合物37的形式1
在一个实施方案中，本文提供了包含下式的外消旋化合物37的固体形式：
Figure BDA0002387865640000707
其中所述固体形式是形式1(外消旋化合物37的形式1)。
图20中提供了形式1的代表性XRPD图谱。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式，其特征在于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或所有的XRPD峰位于以下或大约以下位置：7.2、7.5、11.4、12.5、12.9、14.3、14.8、15.0、16.1、16.8、18.5、19.7、20.5、21.1、22.6、23.7、24.2、25.2、25.4、25.9、26.5、28.1、30.3、30.6、37.5和39.5度2θ。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的3个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的5个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的7个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的10个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的13个峰。在一个实施方案中，所述固体形式的特征在于所述峰中的全部峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式，其XRPD图谱包含在大约7.5、11.4和25.9度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约16.8、19.7和25.4度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱进一步包含在大约12.9和22.6度2θ处的峰。在一个实施方案中，所述XRPD图谱包含在大约7.5、11.4、12.5、12.9、15.0、16.8、19.7、22.6、25.4和25.9度2θ处的峰。
在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式，其XRPD图谱与图20中给出的XRPD图谱相匹配。
在一个实施方案中，使用Cu Kα辐射获得XRPD图谱。
图21中给出了形式1的代表性DSC温谱图。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式，其DSC温谱图包括起始温度为约163℃的第一热事件。在一个实施方案中，所述第一热事件还具有约164℃的峰值温度。在一个实施方案中，所述DSC温谱图进一步包含峰值温度为约207℃的第二热事件。在一个实施方案中，本文提供了包含外消旋化合物37的固体形式，其DSC温谱图与图21中给出的DSC温谱图相匹配。
本发明涵盖上述实施方案的所有组合。
6.实施例
如本文所用，无论特定的缩写是否有明确的定义，这些工艺、方案和实施例中使用的符号和惯例都与现代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的符号和惯例一致。具体但非限制性地来说，实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；mL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；和MS(质谱)。除另有规定外，通过卡尔费休(KF)方法测定本文提供的化合物中的水含量。
对于以下所有实施例，除另有规定外，可采用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除另有规定外，所有温度以℃(摄氏度)表示。除另指出外，所有反应都在室温下进行。本文所示的合成方法旨在通过使用具体的实施例来例示可应用的化学反应，并不指示本公开的范围。
实施例1
Figure BDA0002387865640000721
步骤1：化合物3的合成
向L-谷氨酸(2，10g，68.0mmol)中填加水60ml。向所得悬浮液中缓慢填加氯甲酸苄酯(CbzCl，9.16ml，63.9mmol)。同时填加2N NaOH(60mL)以保持pH为10-12。调节添加速率以保持批料温度为0-5℃。添加CbzCl后，将混合物在5℃下搅拌1小时，然后在20至25℃下再搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc洗涤。通过添加浓HCl将含产物的水层酸化至pH＝2-3，然后萃取到EtOAc里。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得固体在35-40℃烘箱中干燥过夜，得到16g化合物3(84％)。LC-MS：计算值m/e(M+1),282.1；实测值：282.2。1H NMR(DMSO-d6,)：δ(ppm)＝1.68-1.83(m,1H),1.91-2.03(m,1H),2.27-2.35(m,2H),3.99-4.22(m,1H),5.03(s,2H),7.29-7.40(m,5H),7.59(d,J＝8.13Hz,1H),12.40(宽s,2H)。
步骤2：化合物4的合成
向在甲苯(150ml)中的化合物3(10g，35.6mmol)中添加多聚甲醛(2.67g，89mmol)和甲苯磺酸(0.62g，3.56mmol)。使用迪安-斯塔克装置将混合物回流除水，持续大约3小时。将混合物在减压下浓缩，并将所得油状物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：化合物5的合成
将化合物4(3g，10.23mmol)稀释在甲醇(30ml，10倍体积)中，接着在室温下添加(S)α-甲基苄胺(3.7g，30.7mmol)。将混合物在20-25℃下搅拌5天。将混合物在减压下浓缩以移除甲醇。将所得油状物溶解在水中，并用0.3M K2CO3将其pH调节至pH 10。将混合物用EtOAc洗涤，然后将含产物的水层用35％HCl酸化至pH＝2-3。将所得悬浮液过滤，并将固体在真空下在烘箱中干燥，得到化合物5，收率为73％(由化合物3按两步)。LC-MS m/e计算值385.2(M+1)；实测值385.4。1H NMR(DMSO-d6,)：δ(ppm)1.34(d,J＝6.97Hz,3H),1.64-1.90(m,2H),2.17(t,J＝8.24Hz,2H),3.98-4.10(m,1H),4.84-4.93(m,1H),5.05(s,2H),7.17-7.26(m,1H),7.28-7.40(m,10H),8.36(d,J＝8.14Hz,1H),12.11(宽s,1H)。
步骤4：化合物6的合成
Figure BDA0002387865640000731
将化合物5(0.1g，0.26mmol)和2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.38g，1.71mmol)在DCM(2ml)中的悬浮液冷却到0℃。将BF3醚合物(0.02ml，0.015mmol)添加到混合物中。将反应物升温至室温并搅拌2小时。用10％K2CO3水溶液淬灭反应物。将含产物的有机层用10％K2CO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到化合物6。LC-MS m/e计算值441.2(M+1)；实测值441.4。1H NMR(DMSO-d6,)：δ(ppm)1.33(s,3H),1.37(s,9H),1.64-1.85(m,2H),2.14(t,J＝8.10Hz,2H),4.00-4.08(m,1H),4.84-4.94(m,1H),5.07(s,2H),7.19-7.24(m,1H),7.26-7.36(m,10H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤5：化合物1的合成
使用氢源如H2和催化剂如Pd/C(碳载钯)，任选地接着用HCl处理，将化合物6转化为化合物1。
实施例2
Figure BDA0002387865640000732
实施例2在用于打开内酯的胺亲核剂的选择上不同于实施例1。在实施例2中直接使用氨，而在实施例1中使用受保护的胺。
步骤3：化合物7的合成
在20至25℃下向化合物4(1.1g，3.75mmol)的甲醇溶液(20ml)中添加氢氧化铵(20-30重量％，10ml，20当量)。将混合物在20-25℃下搅拌5天。将混合物在减压下浓缩以移除甲醇。将所得到的油状物溶解在水中。将混合物用EtOAc洗涤，接着将水层用35％HCl酸化至pH＝2-3。将酸化的混合物用EtOAc(20ml x 3)萃取。将有机层经MgSO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩。将所得固体在真空下在烘箱中干燥，得到化合物7。LC-MS m/e计算值281.1(M+1)；实测值281.2。1H NMR(DMSO-d6,)：δ(ppm)1.65-1.78(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.24(t,J＝7.9Hz,2H),3.90-3.98(m,1H),5.06(s,2H),7.07(s,1H),7.30-7.37(m,7H),12.10(宽s,1H)。
实施例2A
Figure BDA0002387865640000741
步骤1：化合物7的合成
将化合物3、1,3,5-三噁烷、甲磺酸(MsOH)和乙腈(CH3CN)填加到反应器中并升温。然后将批料转移到在水中的氢氧化铵(NH4OH，水溶液)中，并搅动以形成化合物7的铵盐，将其过滤并分离。将化合物7的铵盐回填到反应器中，接着添加乙腈、水、磷酸(H3PO4)和化合物7晶种。将所得化合物7浆料过滤，用乙腈/水洗涤并干燥，得到最终化合物7。
步骤2：化合物8的合成
将化合物7和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)填加到反应器中，接着填加O-t-Bu-DIC异脲(通过使二异丙基碳二亚胺与叔丁醇和CuCl及氧气反应单独形成)。将反应物升温以形成化合物8。反应完成后，过滤除去不含产物的固体，将批料用碳酸氢钠溶液(NaHCO3)和水洗涤，与新鲜的2-MeTHF一起蒸馏以降低水含量，并通过填加正庚烷和任选化合物8晶种进行结晶。将粗化合物8过滤，用正庚烷和2-MeTHF洗涤，并在减压下干燥。
将粗化合物8回填到反应器中，填加甲醇(MeOH)，将批料加热至溶解。填加水和化合物8晶种以诱导结晶，接着填加另外的水。将所得纯化合物8过滤，用水/甲醇洗涤，并在减压下干燥，得到化合物8。
步骤3：化合物1的合成
将化合物8、Pd/C和甲醇填加到反应器中。将气氛更换为氢(H2)并将反应物升温，以得到游离碱化合物1。反应完成后将批料过滤以移除Pd/C。将批料任选地用固相或基于膦的溶液钯清除剂处理。
将批料溶剂更换为异丙醇(iPrOH)，填加一部分在iPrOH中的HCl和化合物1晶种以诱导结晶，接着填加另外的在iPrOH中的HCl以完全形成盐。填加乙酸异丙酯(iPrOAc)以去饱和。将批料过滤，用iPrOH/iPrOAc洗涤，并在减压下干燥，以得到化合物1。
实施例2B
步骤1：化合物7的合成
Figure BDA0002387865640000751
将化合物3(250g，1.00倍重量)、1,3,5-三噁烷(96.0g，0.384倍重量)和MeCN(2L，8倍体积)填加到反应器1中。可使用2倍体积至20倍体积MeCN。可使用1,3,5-三噁烷的替代甲醛源，如多聚甲醛。将甲磺酸(7.5ml，0.030倍体积)填加到反应器1中。可使用0.01至0.1倍体积的替代填加物。可使用替代酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸或三氯乙酸。搅动反应混合物并加热到70℃保持12小时。可采用60℃至80℃。可采用6小时至36小时。
将MeCN(2L，8倍体积)和23-30％NH4OH水溶液(365ml，1.46倍体积)填加到反应器2中。可使用4至20倍体积MeCN。可使用不同的氨源，如气态氨。
经4小时将反应器1中的内酯溶液添加到反应器2中的氨溶液中，保持温度为约20℃。可采用0.5至24小时的添加时间。可采用10℃至50℃的温度。然后将反应器2中的批料加热到约30℃保持13小时。可采用10℃至50℃的温度。可采用2至48小时的时间。将反应器2中的所得浆料冷却到约20℃。可采用4至30℃的温度。过滤反应器2中的浆料，并用MeCN(0.85L，3.4倍体积)洗涤。可采用0至10倍MeCN的洗液体积。将所得铵盐在35℃下在真空下干燥。可采用10℃至50℃的温度。在干燥期间可采用氮吹扫。
将铵盐连同MeCN(563ml，2.25倍体积)和H2O(680ml，2.72倍体积)一起填加到反应器3中。可使用1至5倍体积的MeCN。可使用1至5倍体积的水。经至少0.5小时填加1M H3PO4(250ml，1.00倍体积)，保持温度为25℃。可采用0.1至14.8M磷酸浓度。可按0.1小时至12小时填加磷酸。可采用10℃至40℃的温度。可使用与磷酸不同的酸，如其它的矿物酸(HCl、H2SO4)或有机酸(柠檬酸、酒石酸)。
填加最终产物晶种(0.63g，0.0025倍重量)。可使用0重量％至50重量％晶种。将稀浆料在20℃下老化1h。可将批料老化0.5至12小时。温度可以是0至30℃。在20℃下经10小时填加1M H3PO4(550ml，2.20倍体积)。可采用0.1至14.8M磷酸浓度。可按2小时至24小时填加磷酸。可采用10℃至40℃的温度。可使用与磷酸不同的酸，如其它矿物酸(HCl、H2SO4)或有机酸(柠檬酸、酒石酸)。将反应器3中的浆料老化1小时。可将批料老化0至24小时。过滤浆料。用MeCN:H2O(1:2.5体积比，1L，4.00倍体积)洗涤滤饼。可采用不同的溶剂比和体积。在35℃下在真空下干燥滤饼，得到化合物7(产量168至175g，67-70％摩尔收率)。可采用10℃至50℃的温度。在干燥期间可采用氮吹扫。
上述结晶工艺能够提升化合物7的手性纯度。在一个实施例中，以手性纯度为98.14％的化合物3(1.86％的D/R对映体)开始的反应产生手性纯度为99.80％的产物化合物7(0.2％的化合物7的R对映体)。
化合物7的分析数据：HPLC纯度：99.09％。HPLC手性纯度：100.0％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ＝7.36-7.30(m,7H),7.03(s,1H),5.02(s,2H),3.93(ddd,J＝8.7,5.1Hz,1H),2.23(t,J＝7.8Hz,2H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.65(m,1H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)：δ＝173.9,173.4,155.9,137.0,128.3,127.7,127.6,65.4,53.9,30.3,27.2。MS分析：计算值：[M+1]＝281.28；实测值：[M+1]＝281.2。CHN分析：计算值：C：55.71％；H：5.75％；N：10.00％；实测值：C：55.46％,H：5.75％,N：10.00％。
鉴定出化合物7的一种结晶形式并将其指定为化合物7的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图1(XRPD)和图2(DSC)中。
此合成路线可用于通过以外消旋起始物料开始或者通过使立体中心外消旋化来制备外消旋化合物7。鉴定出外消旋化合物7的一种结晶形式并将其指定为外消旋化合物7的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图3(XRPD)和图4(DSC)中。
步骤2：化合物8的合成
Figure BDA0002387865640000771
异脲试剂制备：将CuCl(2.02g，0.02倍重量)填加到反应器1中。可使用0.01至0.10倍重量CuCl填加物。可使用替代的Cu(I)盐，如CuBr或CuI。将N,N'-二异丙基碳二亚胺(126.8mL，1.27倍体积)填加到反应器1中。可使用替代的初始填加物N,N'-二异丙基碳二亚胺(0至3.17倍体积)。在反应器1中建立4％O2气氛。可采用最多22％O2的气氛。将反应混合物在25℃下搅动1小时，同时保持4％O2的容器气氛。可采用10℃至40℃的温度。可采用最多22％O2的容器气氛。可采用0至12小时的搅动时间。将N,N'-二异丙基碳二亚胺(190.2mL，1.9倍体积)填加到反应器1中，同时保持温度≤30℃。可使用替代的二次填加物N,N'-二异丙基碳二亚胺(0至3.17倍体积)。可采用10℃至40℃的温度。将叔丁醇(182g，1.82倍重量)填加到反应器1中，同时保持温度≤30℃。可使用替代的填加物叔丁醇(1.51至3.02倍重量)。可采用10℃至40℃的温度。在反应器1中重新建立4％O2气氛并密封。可采用最多22％O2的容器气氛。将反应器1在25℃下搅动12小时，同时保持4％O2的容器气氛。可采用最多22％O2的容器气氛。可采用10℃至40℃的温度。可采用4至72小时的反应时间。
酯化：将化合物7(100g，1倍重量)和2-MeTHF(1L，10倍体积)填加到反应器2中。可使用6至20倍体积的2-MeTHF。可使用替代溶剂，包括THF、DCM、MTBE、1,4-二噁烷、Et2O等。经2h将异脲(386mL，3.86倍体积)填加到反应器2中，保持≤40℃。可使用替代的填加物0.96至7.72倍体积异脲。可经1至12小时填加异脲。可采用10℃至40℃。搅动反应器2的内容物并加热到35℃保持5小时。可采用10至50℃。可采用2至48小时。任选填加水(0.01至1倍体积)。将硅藻土(30g，0.3倍重量)填加到反应器2中。可使用0至1倍重量硅藻土。将批料过滤到反应器3里，并用2-MeTHF洗涤两次(400mL，每次洗涤4倍体积)。可采用0至8倍体积的洗液体积。可采用0至3次洗涤。将批料用碳酸氢钠溶液洗涤两次(300mL，每次洗涤3倍体积)。每次洗涤可采用0至6倍体积的洗液体积。可采用0至3次洗涤。将批料用水洗涤(300mL，3倍体积)。每次洗涤可采用0至6倍体积的洗液体积。可采用0至2次洗涤。在减压下蒸馏出2-MeTHF至10倍体积。可采用25℃至55℃的温度。可采用150至500托的压力。可采用6至14倍体积的2-MeTHF终点体积。添加4倍体积的2-MeTHF，以10倍体积继续蒸馏。可采用25至55℃的温度。可采用150至500托的压力。可使用总体积为6至14倍体积的2-MeTHF。可采用添加0至12倍的2-MeTHF。在减压下继续蒸馏至5倍体积。可采用25℃至55℃的温度。可采用150至500托的压力。可采用4至8倍体积的2-MeTHF终点。将批料冷却到25℃并填加正庚烷(50mL，0.5倍体积)。可采用10℃至30℃的温度。可使用0至2倍体积正庚烷填加物。老化浆料0.5小时。可老化浆料0.5至12小时。将批料用产物晶种(0.25g，0.0025倍重量)结晶。可使用0至50重量％晶种。老化浆料2小时。可老化浆料0至24小时。将正庚烷(1.5L，15倍体积)经8小时填加到反应器3中。可按2小时至24小时填加正庚烷。可采用10℃至40℃的温度。老化浆料3小时。可将批料老化0至24小时。过滤反应器3中的浆料，用2-MeTHF/正庚烷(1:3体积比，400mL，4倍体积)进行浆料洗涤，并用2-MeTHF/正庚烷(1:3体积比，400mL，4倍体积)进行置换洗涤。可采用不同的溶剂比和体积。将粗产物化合物8在35℃下在真空下干燥。可采用10℃至50℃的温度。在干燥期间可采用氮吹扫。
粗产物的重结晶：将粗产物化合物8(85g，1倍重量)和MeOH(595mL，7倍体积)填加到反应器4中。可使用6至10倍体积的MeOH。经1小时将水填加(85mL，1倍体积)到反应器4中。可使用0.6至3.0倍体积的2-MeTHF。将产物晶种(0.212g，0.0025倍重量)填加到反应器4中。可使用0重量％至50重量％晶种。老化反应器4中的浆料1小时。可老化浆料0.5至12小时。经6小时将水(510mL，6倍体积)填加到反应器4中。可按2小时至24小时填加水。可采用10至30℃的温度。老化浆料3小时。可将批料老化0至24小时。过滤反应器4中的浆料，并用MeOH/H2O(1:1体积比，340mL，4倍体积)洗涤。可采用不同的洗涤溶剂比和体积。将产物在35℃下在真空下干燥，得到化合物8(产量66-78g，55-65％摩尔收率)。可采用10℃至50℃的温度。在干燥期间可采用氮吹扫。
此工艺能够以手性纯度为97.2％的化合物7(2.8％的化合物7的对映体)开始经由结晶产生手性纯度为99.9％的化合物8(0.1％的化合物8的对映体)。
化合物8的分析数据：HPLC纯度：99.46％。HPLC手性纯度：99.97％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ＝7.36-7.30(m,7H),7.05(s,1H),5.07-5.02(m,2H),3.93(ddd,J＝8.7,5.1Hz,1H),2.22(t,J＝7.8Hz,2H),1.94-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.38(s,9H)。13CNMR(DMSO-d6,75MHz)：δ＝173.8,172.1,156.4,137.5,128.8,128.2,128.1,80.1,65.9,54.2,31.9,28.2,27.7。MS分析：计算值：[M+1]＝337.17；实测值：[M+1]＝337.1。CHN分析：计算值：C：60.70％；H：7.19％；N：8.33％；实测值：C：60.86％,H：7.06％,N：8.30％。
鉴定出化合物8的一种结晶形式并将其指定为化合物8的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图5(XRPD)和图6(DSC)中。
此合成路线可用于通过以外消旋起始物料开始或者通过使立体形成中心外消旋化来制备外消旋化合物8。鉴定出外消旋化合物8的一种结晶形式并将其指定为外消旋化合物8的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图7(XRPD)和图8(DSC)中。
步骤3：化合物1的合成
Figure BDA0002387865640000791
将化合物8(10.0g，1倍重量)、10％Pd/C(0.250g，0.025倍重量)和MeOH(100ml，10倍体积)填加到反应器1中。可使用2倍至20倍体积MeOH。除MeOH外的替代醇溶剂可包括乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇。溶剂还可包括THF、2-MeTHF、MTBE、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、DMF、DMAc或NMP。可使用5％至10％Pd/C。此外，它可以干燥或水湿状态使用。催化剂可包括位于不同载体上的钯、铂、铑或钌，所述载体包括碳、氧化铝、碱土金属碳酸盐、粘土、陶瓷和硅藻土。催化剂负载量可在1重量％至100重量％范围内。
将批料用N2吹扫3次，接着用H2吹扫3次。可用N2和H2吹扫批料1至10次。将批料加压至15psi H2。可用H2将批料从15psi加压至60psi。可采用转移氢化条件，其包括环己烯、环己二烯、甲酸和甲酸铵。将批料加热到20℃至30℃(目标25℃)。批料温度可在15℃至60℃范围内。在20℃至30℃(目标25℃)下搅动批料NLT 4h。可采用1h与36h之间的反应时间。通过过程中控制(IPC)来确定反应完成。
将批料经硅藻土(4.0g，0.4倍重量，用MeOH预湿润)过滤，接着经1uM在线过滤器或更小的在线过滤器过滤至反应器R-2中。可使用从没有硅藻土到100重量％硅藻土的各种量的硅藻土。将反应器1用2倍体积(20mL)MeOH洗涤，并经硅藻土垫，通过1uM在线过滤器或更小的在线过滤器过滤到反应器R-2中。可采用0至10倍体积的替代洗液体积。将硅藻土垫用2倍体积(20mL)MeOH，通过1uM在线过滤器或更小的在线过滤器洗涤到反应器R-2中。可采用0至10倍体积的替代洗液体积。将批料加热到35℃至45℃(目标40℃)。可采用介于22℃至65℃之间的替代温度。将批料在减压下蒸馏至5倍体积，保持温度介于30℃与45℃之间。可将批料蒸馏至干或介于1倍与8倍体积之间的任何体积。可采用介于20℃与83℃之间的温度。将批料与12倍体积(120mL)IPA一起在减压下进行恒体积蒸馏，保持介于30℃与45℃之间的温度和5倍(50mL)的批料体积。不要求恒体积蒸馏。可将批料蒸馏至干，然后重新装填IPA。可采用介于20℃与83℃之间的温度。填加3倍体积(30mL)的乙酸异丙酯，保持温度在35℃与45℃之间。乙酸异丙酯填加量可在1倍与5倍体积之间变化。可使用其它溶剂作为反溶剂，包括MeCN、甲苯、MTBE、乙酸乙酯、庚烷和丙酮。填加0.025倍体积(0.250mL)三辛基膦。填加量可在0.01倍体积至1.0倍体积之间变化。可使用替代Pd清除剂，其包括活性碳、二氧化硅负载的树脂以及聚合物负载的树脂和纤维。可使用替代的烷基膦，包括三乙基膦、三丁基膦、三己基膦。该工艺可在不存在钯清除剂的情况下运行。
滴加在IPA中的HCl(0.065倍体积(0.650mL)或0.1当量)。可采用从1M至6M的不同浓度的在IPA中的HCl。不同的矿物酸或有机酸如苯磺酸、硫酸、氢溴酸或乙酸可用于制备不同的盐。在批料中接种0.01倍重量(100mg)的化合物1晶种。可使用0至50重量％晶种。在35℃至45℃(目标40℃)下老化浆料NLT 1h。可老化浆料0至24h。经NLT 3h滴加在IPA中的HCl(0.52倍体积(5.2mL)或0.8当量)，保持温度在35℃与45℃之间。可采用从1M至6M的不同浓度的在IPA中的HCl。填加时间可从5分钟到24h不等。将批料在35℃至45℃(目标40℃)下保持30分钟。保持时间可从0分钟到24h不等。经NLT 2h将批料冷却到20℃至25℃。可采用从0.5h到12h的温度斜坡式升高。经30分钟滴加在IPA中的HCl(0.065倍体积(0.650mL)或0.1当量)。可采用从1M至6M的不同浓度的在IPA中的HCl。HCl添加时间可从5分钟到24h不等。在20℃至25℃下老化浆料NLT 1h。可老化批料0h至24h。经过滤器F-2过滤浆料。用2倍体积(20mL)1:1IPA/iPrOAc洗涤滤饼两次。可采用不同的溶剂体积和比例。将产物在介于20-40℃之间的温度下在真空下干燥，以得到化合物1。可采用10℃至50℃的温度。在干燥期间可采用氮吹扫。
通过此工艺可将含有2.27％的R-对映体的化合物8提升为手性纯度大于99.9％的化合物1。
化合物1的分析数据：HPLC纯度：99.12％。HPLC手性纯度：99.98％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ＝8.38(宽s,1H),8.07(s,1H),7.55(s,1H),3.77(t,J＝6.3Hz,1H),2.32-2.29(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.39(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)：δ＝171.5,170.4,80.5,51.8,30.8,29.7,28.2,26.6。MS分析：计算值：[M+1](游离碱)＝203.17；实测值：[M+1](游离碱)＝203.1。
确认了化合物1的两种结晶形式并将其指定为化合物1的形式A和形式B。从异丙醇/乙酸异丙酯体系中获得形式A。通过XRPD和DSC表征形式A，代表性结果提供在图9(XRPD)和图10(DSC)中。从甲醇/乙酸异丙酯体系中获得形式B。通过XRPD和DSC表征形式B，代表性结果提供在图11(XRPD)和图12(DSC)中。
此合成路线可用于通过以外消旋起始物料开始或者通过使立体中心外消旋化来制备外消旋化合物1。确认了外消旋化合物1的一种结晶形式并将其指定为外消旋化合物1的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图13(XRPD)和图14(DSC)中。
实施例3
Figure BDA0002387865640000811
L-谷氨酸2与甲醇在HCl存在下反应，接着进行光气化反应，得到化合物9。随后添加氨(作为在水或诸如甲醇的溶剂中的溶液)形成酰胺10。利用催化性叔丁醇钾在叔丁醇中实现甲酯到叔丁酯的转化。最后，氨基-酰胺的HCl盐的形成提供了目标分子1。
实施例4
Figure BDA0002387865640000821
在催化性BF3 Et2O和H3PO4存在下，L-谷氨酸2与异丁烯在THF中反应，得到5-叔丁酯化合物11。N-羧酸酐12的形成使用光气或N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行。随后添加氨(作为在水或诸如甲醇的溶剂中的溶液)得到游离碱酰胺1。最后，游离碱氨基-酰胺的HCl盐的形成提供了目标分子1。
实施例5
Figure BDA0002387865640000822
步骤1：化合物14的合成
使焦谷氨酸13与三乙胺(或其它胺碱)反应，接着与氯甲酸异丁酯(或其它此类氯甲酸酯衍生物)反应，得到混合碳酸酯中间体，随后将氨(作为在水或诸如甲醇的溶剂中的溶液)添加到此物质中，形成伯酰胺14。也可通过本领域中普遍已知的替代羧酸活化程序以及随后与氨源的反应来制备酰胺14。
步骤2：化合物1的合成
14的选择性内酰胺N-保护(用Boc、Cbz或其它这类保护基团)使得氧代吡咯烷易于被合适的亲核剂如tBuOK开环，从而在移除保护基团后得到1-游离碱。游离碱氨基-酰胺的HCl盐的形成提供了目标分子1。
实施例6
Figure BDA0002387865640000831
步骤1：化合物17的合成
向2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯15(24.6g)在MeCN(200mL)中的溶液中添加DBU(1.45mL)，接着添加丙烯酸叔丁酯16(17.0mL)。在室温(25℃)下搅拌所得黄色溶液。24h后，确定反应已停滞，因此添加另外一部分丙烯酸叔丁酯16(4.26mL)。当判断反应完成(通过LCAP测定剩余～3％SM)时，将溶液在减压下浓缩至～1/3体积(～70mL)并用于下一步骤。化合物17的LCMS：LC-MS m/e计算值382.2(M+1)；实测值382.2。
步骤2：化合物18的合成
向搅拌的化合物17的MeCN溶液中添加2-MeTHF(110mL)和1N HCl(80mL)。在室温(25℃)下5h后，将相分离。弃去有机相，并将水相(含有所需的游离碱18：(LC-MS m/e计算值218.1(M+1)；实测值218.0)作为水溶液用于下一步骤。
步骤3：化合物19的合成
使用K2CO3(需要86mL 10％水溶液)将水相从pH～4调节至pH～9，并将2-MeTHF(105mL)添加到溶液中。使用注射泵，经5.5h添加氯甲酸苄酯(11mL)，并使反应混合物在25℃下反应两天。将相分离(水层～175ml，有机层～125mL)并弃去水层。将含产物的有机层(19：LC-MS m/e计算值352.2(M+1)；实测值352.2)作为在2-MeTHF中的溶液用于下一步骤。
步骤4：化合物20的合成
用2-MeTHF将来自前一步骤的19的粗溶液稀释至150mL总体积，并添加LiOH(10.65mL 10％水溶液)。3h后，添加9.35mL水以改善水层的均匀度。通过HPLC监测甲酯的水解，并且反应似乎周期性地停滞，因此根据需要添加另外0.1当量部分的LiOH。在反应完成时，总共已添加17.4mL10％LiOH水溶液(1.8当量)。使用HCl(需要72mL 1N溶液)将溶液从pH＝12调节至pH＝3，并将相分离。将有机相用半饱和盐水溶液(2x20 mL)洗涤并转移到500mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发器共沸除水进行从2-MeTHF向甲苯的溶剂交换。将溶液浓缩至～1/5体积(70mL)并接种20。经2h形成薄的晶种床。经由注射泵经2h添加庚烷(84mL)并再搅动16小时。将所得固体过滤，用1:2甲苯:庚烷(60mL)洗涤，并在N2下真空干燥，得到20(13.35g，经4步41％)，为白色固体。LC-MS m/e计算值338.2(M+1)；实测值338.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H),1.70-180(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.20-2.40(m,2H),3.97-4.02(m,1H),5.03(s,2H),7.31-7.37(m,5H),7.56-7.59(d,1H),12.6(s,1H)。
或者，通过使19与TMSOK(三甲基硅醇钾)(1.0当量)在2-MeTHF中反应来实现20的形成。
步骤5：化合物rac-8的合成
在0℃和N2下向20(1.00g)在2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.413mL)。然后经由注射器经10分钟滴加氯甲酸异丁酯(0.384mL)。10分钟后，一次性添加氨(2.22mL 2M在MeOH中的溶液)，并使溶液在0℃下反应3h。填加另外一部分氯甲酸异丁酯(96μL)以得到>95％的转化率。添加水(5mL)以淬灭反应，将相分离，并将水层用2-MeTHF(2x4mL)萃取。将合并的有机相用半饱和盐水溶液(2x4mL)洗涤。在旋转蒸发器上用2-MeTHF进行共沸除水，并将溶液浓缩至～10倍体积(9.8mL)。经由注射泵经1h添加庚烷(9.8mL)，并在老化1h后，经由注射泵经1h添加另外5mL庚烷。将所得固体过滤，用7.5mL的3:2庚烷:2-MeTHF洗涤，并在N2下真空干燥2h，得到rac-8(0.630g，63％收率)，为白色固体。LC-MS m/e计算值337.2(M+1)；实测值337.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),1.62-1.81(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.16-2.30(m,2H),3.47(s,2H),3.85-4.00(m,1H),5.02(d,2H),7.05(s,1H),7.23-7.42(m,5H)。
步骤6：化合物rac-1游离碱的合成
在氢和钯催化剂存在下由rac-8制备Rac-1-游离碱。
步骤7：化合物1-手性盐的合成
rac-1-游离碱与手性酸的反应提供了通过从盐的非对映体混合物中选择性结晶而得到的1-手性盐。用于非对映体盐形成的手性酸包括在一系列有机溶剂如MeOH、IPA、正丙醇等中的酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸、N-Ac-L-苯丙氨酸等。
步骤8：化合物1的合成
在使用合适的无机碱或有机碱由1-手性盐产生游离碱、接着添加HCl后形成化合物1。
实施例7
Figure BDA0002387865640000851
步骤1：化合物23的合成
将2-氨基乙酰胺盐酸盐21(0.553g)称量到配有搅拌棒、卸压帽和N2针管的20mL闪烁小瓶里，并且添加DCE(3mL)。在单独的小瓶中，将三乙胺(0.767mL)和二苯甲酮亚胺22(0.839mL)溶解在DCE(3mL)中。经由注射器经10分钟将此溶液逐滴转移到21的溶液中。将合并的反应混合物加热到80℃保持16h。冷却到室温并过滤沉淀的固体。将粗过滤固体在庚烷/MTBE中浆化，并在室温下搅拌过夜。然后将固体过滤，并在真空下用N2下干燥。收集0.8184g化合物23。LC-MS m/e计算值239.1(M+1)；实测值239.1。
步骤2：化合物24的合成
在有机胺碱如DBU或无机碱如Cs2CO3及其它碳酸盐存在下，通过化合物23对丙烯酸叔丁酯16的迈克尔加成制备化合物24。
步骤3：化合物rac-1-游离碱的合成
通过在无机酸(如HCl水溶液)或有机酸(如柠檬酸或对甲苯磺酸)存在下在包括2-MeTHF或MTBE等在内的一系列溶剂中水解亚胺24来制备Rac-1-游离碱。
步骤4：化合物1-手性盐的合成
rac-1-游离碱与手性酸的反应提供了通过从盐的非对映体混合物中选择性结晶而得到的1-手性盐。用于非对映体盐形成的手性酸包括在一系列有机溶剂如MeOH、IPA、正丙醇等中的酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸、N-Ac-L-苯丙氨酸等。
步骤5：化合物1的合成
在使用合适的无机碱或有机碱由1-手性盐产生游离碱、接着添加HCl后形成化合物1。
实施例8
Figure BDA0002387865640000861
步骤1：化合物26的合成
向2-((二苯基亚甲基)氨基)乙腈25(6.4g)在MeCN(60mL)中的溶液中添加DBU(0.433mL)，接着添加丙烯酸叔丁酯16(6.37mL)。在室温(25℃)下搅拌所得黄色/橙色溶液。16h后，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，并在ISCO分离模块上采用硅胶色谱法分离所需产物26。化合物26LC-MS m/e计算值349.2(M+1)；实测值349.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),2.18-2.22(m,2H),2.42-2.49(m,2H),4.32(t,1H),7.20-7.24(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.43-7.52(m,4H),7.63-7.66(m,2H)。
步骤2：化合物27的合成
通过在无机酸(如HCl水溶液)或有机酸(如柠檬酸或对甲苯磺酸)存在下在包括2-MeTHF或MTBE等在内的一系列溶剂中进行26的亚胺水解来制备化合物27。
步骤3：化合物28的合成
化合物27不经分离转入下步反应，将其与苯甲醛一起经受还原胺化条件如三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)或其它类似的还原试剂，以得到化合物28。
步骤4：化合物29的合成
通过在甲醛催化剂和氢氧化物碱存在下水解腈28来制备酰胺29。也可采用替代的腈水解条件来得到酰胺29。
步骤5：化合物rac-1-游离碱的合成
通过在钯催化剂存在下将化合物29氢化来制备Rac-1-游离碱。
步骤6：化合物1-手性盐的合成
rac-1-游离碱与手性酸的反应提供了通过从盐的非对映体混合物中选择性结晶而得到的1-手性盐。用于非对映体盐形成的手性酸包括在一系列有机溶剂如MeOH、IPA、正丙醇等中的酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸、N-Ac-L-苯丙氨酸等。
步骤7：化合物1的合成
在使用合适的无机碱或有机碱由1-手性盐产生游离碱、接着添加HCl后形成化合物1。
实施例9
Figure BDA0002387865640000871
步骤1：化合物31的合成
向马尿酸30(1.08g)在DCM(25mL)中的悬浮液中添加DCC(1.23g)。3h后，将混合物通过短硅藻土塞过滤，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩为灰白色固体。将粗产物在庚烷/EtOAc(3:2)中浆化并搅拌过夜。过滤掉固体(DCU副产物)并浓缩滤液，得到所需产物31(0.631g)，为黄色固体LC-MS m/e计算值162.1(M+1)；实测值162.0。
步骤2：化合物32的合成
在有机胺碱如DBU或无机碱如Cs2CO3及其它碳酸盐碱存在下，通过吖内酯31对丙烯酸叔丁酯16的迈克尔加成制备化合物32。
步骤3：化合物33的合成
通过添加氨(作为在MeOH或水中的溶液)打开化合物32的吖内酯环来制备化合物33。
步骤4：化合物rac-1游离碱的合成
通过移除化合物33上的苯甲酰基保护基团制备Rac-1-游离碱。
步骤5：化合物1-手性盐的合成
rac-1-游离碱与手性酸的反应提供了通过从盐的非对映体混合物中选择性结晶而得到的1-手性盐。用于非对映体盐形成的手性酸包括在一系列有机溶剂如MeOH、IPA、正丙醇等中的酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸、N-Ac-L-苯丙氨酸等。
步骤6：化合物1的合成
在使用合适的无机碱或有机碱由1-手性盐产生游离碱、接着添加HCl后形成化合物1。
实施例10
Figure BDA0002387865640000881
MW mol 克 密度 升 当量
酚 152.15 1.0 152.2 1.0
HMTA 140.19 1.1 154.2 1.1
TFA 3.05
在5L带夹套的容器中填加3-羟基苯甲酸甲酯(34)和三氟乙酸(TFA)。对夹套进行冷却，并经10-15分钟缓慢填加六亚甲基四胺(HMTA)，保持内部温度低于30℃。经1h将所得溶液加热到内部温度为65-70℃。将所得溶液在此温度下老化10-12h，之后经1h冷却到内部温度为20-25℃。将最终的反应混合物在减压(15-80mm Hg分压)下浓缩至1230-1240mL总体积(相对于34为约8个体积)。保持浓缩期间的内部温度不超过40℃。
在5L烧瓶中单独地填加甲醇(MeOH)(150mL)和水(300mL)以及化合物35晶种(360mg)。同时添加浓缩的反应溶液和33重量/重量％的K2CO3水溶液(通过将744g K2CO3溶解在1.54L水中制得)，任选地使用蠕动泵添加，添加速率使得每种物料均经1h添加，保持内部温度不超过30℃。保持结晶烧瓶中的溶液的pH始终在pH＝2.5至4.0。将所得浆料(pH＝3.3)老化至少2小时。
过滤浆料，并将滤饼手动压缩至～400mL体积。用1:3MeOH:H2O(400mL)对滤饼进行置换。经由真空抽吸/N2吹扫将湿滤饼在20-25℃下干燥3小时。收集固体，并在顶置搅拌下将初始分离的物质连同1:1IPA:0.58N AcOH(600mL)一起转移到2L烧瓶中。在搅动下老化3.5h后，经2h添加H2O(300mL)。老化所得浆料3-4小时。过滤浆料，并用1:3IPA:H2O(300mL)对滤饼进行置换。经由真空抽吸/N2吹扫将湿滤饼在20-25℃下干燥3小时。收集分离物。固体(96.4g)经测定为95.3重量％的所需醛和4.7重量％的非所需醛(酯对位醛)。合并的醛最终纯度为99.9重量％。
35的特征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm：12.20(s,1H),10.62(s,1H),7.55(t,1H),7.46(d,lH),7.18(d,1H),3.95(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δppm：197.3,166.0,162.9,135.6,133.3,122.3,122.0,118.1,52.6；C9H8O4的LRMS[M-H]-计算值179.03，实测值178.93。
36的特征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm：10.95(s,1H),9.97(s,1H),7.68-7.64(m,3H),3.95(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δppm：196.6,165.8,161.3,137.4,133.7,123.0,120.5,119.2,52.8。
鉴定出化合物35的一种结晶形式并将其指定为化合物35的形式A。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图15(XRPD)和图16(DSC)中。
实施例10A
Figure BDA0002387865640000891
将3-羟基苯甲酸甲酯(250g，1.0当量，1.0倍重量)和TFA(5000L，20倍体积)填加到反应器1中。可使用任何种类的羟基苯甲酸酯，其中甲基可以被H、乙基、丙基、丁基等替换。溶剂体积可在5倍至100倍体积之间变化。AcOH可被用作助溶剂。将HMTA(253g，1.1当量，1.01倍重量)分批填加到反应器1中，保持Ti<50℃。可使用1.0至1.5当量的HMTA。温度可为50℃至72℃不等。容许介于0至5重量％水之间的不同量的水。将批料加热到65±5℃，并保持温度10-12小时。温度可为55℃至72℃不等。反应时间可为10h至72h不等。将粗反应混合物冷却到Ti＝20-25℃。温度可为0℃至50℃不等。将混合物在减压下浓缩至总共～7倍体积。可采用在大气压力下浓缩。可将反应物浓缩在1/5与1/10体积之间。
在反应器2中制备K2CO3(1200g，5.3当量，4.8倍重量)在H2O(10倍体积)中的溶液。K2CO3可由无机碱替换，所述无机碱包括乙酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化物和碳酸氢盐。可使用有机碱，所述有机碱包括叔胺、DBU、胍等。溶剂体积可以变化。
在反应器3中填加IPA(1倍体积)、H2O(2倍体积)和晶种(0.001倍重量％)。IPA可由甲醇、乙醇、正丙醇、MeCN、DMSO、DMAc、DMF、NMP、THF替换。晶种载量可在0重量％与50重量％之间变化。IPA溶剂体积可在0至10倍体积之间变化。水或反溶剂填加量可在0与10倍体积之间变化。
将反应器1和反应器2中的溶液同时添加到反应器3里，保持pH＝2-4。可进行向碱的水溶液里反向添加。pH可在2与6之间变化。可以用碱水溶液及非水混溶性有机溶剂进行传统的双相后处理。过滤反应器3中的浆料。用1:3IPA:H2O(4倍体积)对滤饼进行置换洗涤。置换体积可以变化。可采用替代的IPA:H2O比例。将固体干燥。可在0℃与40℃之间干燥固体。
将分离的固体在反应器4中重新浆化，其中反应器4预填加有1:1i-PrOH:0.55NAcOH(4倍体积)。可使用其它水混溶性溶剂，所述其它水混溶性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇等、乙腈、DMF、DMAc、NMP、DMSO和THF。AcOH可由磺酸、羧酸、矿物酸、氨基酸替换。可采用介于0％至100％之间的其它AcOH浓度。可采用不同的IPA/AcOH比例。缓慢添加H2O(2倍体积)，然后进行老化。H2O体积可在0与100倍体积之间变化。过滤反应器4中的浆料，并用2:5IPA:H2O(3倍体积)对滤饼进行置换洗涤。置换体积可以变化。可采用替代的IPA:H2O比例。采用真空抽吸/N2吹扫干燥固体，得到化合物35。可在0℃与40℃之间干燥固体。
35的特征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm：12.20(s,1H),10.62(s,1H),7.55(t,1H),7.46(d,1H),7.18(d,1H),3.95(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δppm：197.3,166.0,162.9,135.6,133.3,122.3,122.0,118.1,52.6；C9H8O4的LRMS[M-H]-计算值179.03，实测值178.93。XRPD和DSC与图15(XRPD)和图16(DSC)一致。
实施例11
Figure BDA0002387865640000901
MW mmol 克 密度 mL 当量
1 238.71 345 82.3 1.15
iPr<sub>2</sub>Net 129.24 360 46.5 0.742 62.7 1.20
DMAc 150
35(94.2重量％) 180.16 300 54.0(57.4) 1.0
AcOH 60.05 450 27.0 1.05 25.7 1.5
NaBH(OAc)<sub>3</sub> 211.94 420 89.0 1.4
在容器中填加化合物1HCl盐和二甲基乙酰胺(DMAc)，并缓慢搅动所得浆料。添加二异丙基乙胺(iPr2NEt)，并将所得均匀溶液在20-25℃下老化1h。
然后将均匀溶液冷却到0-5℃并添加AcOH。重新冷却后，将醛35以固体形式添加，保持内部温度不超过5℃。添加醛后，将所得均匀溶液老化1.5-2h。将三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)以固体形式分四等份添加(每等份间隔约30分钟)，保持内部温度不超过5℃。将所得浆料在0-5℃下老化8-10h。
经30-60分钟将夹套升温到20-25℃，并在20-25℃的内部温度下老化浆料1h。经30-60分钟添加H2O(300mL)(注意：由于过量的STAB淬灭而观察到气体放出)，在所得均匀溶液中接种化合物37(0.1重量％)，并将所得晶种床老化2h。
经1.5-2h添加另外的H2O(900mL)，并将所得浆料老化至少1h。过滤浆料，并用1:8DMAc:H2O(250mL)、接着用H2O(250mL)对滤饼进行置换。经由真空抽吸/N2吹扫将湿滤饼在20-25℃下干燥12小时。收集分离物(89.6g)，分离物经测定为98.8重量％(88.5％IY，99％e.e.)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm：10.03(s,lH),7.56(s,lH),7.31(dd,J1＝J2＝7.7Hz,lH),7.18(s,lH),7.15(d,J＝7.5Hz,lH),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),4.71(dd,J1＝10.4Hz,J2＝4.4Hz,lH),4.49(d,J＝17.6Hz,lH),4.31(d,J＝17.6Hz,lH),2.21-2.09(m,3H),1.32(s,9H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δppm：172.0,171.4,168.2,133.7,129.3,128.3,79.8,53.5,44.9,31.8,27.7,25.0；C17H22N2O5的LRMS[M+H]+计算值335.16，实测值335.15。
鉴定出化合物37的一种结晶形式并将其指定为形式1。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图17(XRPD)和图18(DSC)中。
上述程序得到具有高对映体比例(>99.75:0.25)的产物37。偏差、特别是关于温度控制的偏差可导致所述比例<98:2。图19A中示出了采用上述程序的典型反应的手性HPLC色谱图的实例(化合物37在9.19分钟洗脱，面积3109516，％面积99.94，高度161194；R-对映体在6.27分钟洗脱，面积1791，％面积0.06，高度106)。图19B中示出了在添加35之后并在添加STAB之前将反应温度保持在Ti＝15-20℃下6h的非典型反应的手性HPLC色谱图的实例(化合物37在9.47分钟洗脱，面积4366151，高度259118；R-对映体在6.32分钟洗脱，面积80091，高度4543)。
实施例11A
反应1：游离碱化合物1
Figure BDA0002387865640000921
反应2：亚胺形成
Figure BDA0002387865640000922
反应3：还原胺化
Figure BDA0002387865640000923
反应4：内酰胺化
Figure BDA0002387865640000924
反应5：过量三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)淬灭
Figure BDA0002387865640000925
将化合物1(60.0g，1.15当量，1.52倍重量)填加到反应器1中。可填加1.0至20当量的化合物1。化合物1可用作游离碱。可使用化合物1的替代盐，所述替代盐包括(手性)羧酸、磺酸、磷酸和矿物酸盐。
将DMAc(120ml，3.0倍体积)填加到反应器1中。可采用在1至100倍体积范围内的不同溶剂体积。可使用替代溶剂，所述替代溶剂包括DMF、NMP、乙腈、THF、2-MeTHF、DCM和DCE。可使用极性质子溶剂，所述极性质子溶剂包括甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、1-丙醇和叔丁醇。将iPr2NEt(45.7ml，1.2当量，1.16倍体积)填加到反应器1中，保持Ti<35℃。可使用在1当量至20当量范围内的不同量的iPr2NEt。可使用替代碱，所述替代碱包括Et3N、n-Bu3N、DBU和四甲基胍。可使用无机碱，所述无机碱包括碳酸盐和氢氧化物、三碱式磷酸盐。此外，如果使用化合物1的游离碱，则不需要碱。将溶液在Ti＝30±5℃下搅动4-6小时。批料温度可在0℃至40℃范围内。可搅动批料介于5分钟与72小时之间的时间。将粗反应混合物冷却到Ti＝0±5℃。反应温度可为0至40℃不等。将AcOH(18.8ml，1.5当量，0.48倍体积)填加到反应器1中。可使用0至20当量范围内的不同量的AcOH。可使用替代酸，所述替代酸包括替代羧酸(烷基、芳基、TFA)、磺酸、单碱式磷酸。也可以使用替代试剂，如Ti(iPrO)4、Ti(OEt)4、Al(iPrO)3、硼酸、原甲酸酯和活化分子筛。将固体化合物35(39.4g，1.0当量，1.0倍重量)填加到反应器1中，保持Ti<10℃。批料温度可在Ti<10℃至40℃范围内。将溶液在Ti＝0±5℃下老化2-3小时。可采用从1h至24h不等的老化时间。温度可为0℃至40℃不等。将STAB(69.5g，1.5当量，1.65倍重量)分成间隔NLT 30分钟的五等份填加，保持Ti<5℃。将替代还原剂如NaBH4、NaBH3CN、硅烷和H2与过渡金属催化剂(Pd、Pt、Rh、Ir等)相组合。可将STAB分成间隔0h至12h的1至10个部份添加。可采用0至40℃不等的温度。将溶液在Ti＝0±5℃下老化8-10小时。老化时间可在5小时与72小时之间变化。可采用0℃与40℃之间的替代温度。经1-2h将溶液加热到Ti＝20±5℃，并在此温度下保持2-3小时。温度斜坡式升高可在0h与5h之间变化。温度可为20℃至40℃不等。保持时间可在0h至72h范围内。经0.5-1h将H2O(6.0倍体积)填加到反应器1中。水填加量可为3至6倍体积不等。填加的时间可在0h与12h之间变化。填加晶种并允许老化1-2h。晶种填加量可在0重量％与50重量％之间变化。老化时间可在0h与12h之间变化。经4-6h将H2O(18.0倍体积)填加到反应器1中。可采用替代的溶剂体积。填加时间可为30分钟至12h不等。老化浆料NLT 2h。可将批料老化介于0与24h之间的时间。过滤浆料，并将滤饼用5倍体积的1:8DMAc:H2O(体积:体积)进行置换洗涤。可采用不同的溶剂体积和比例。将滤饼用H2O(5倍体积)进行置换洗涤。可采用替代体积。采用真空/N2吹扫干燥产物，得到化合物37。可采用10℃至50℃的温度。可省略氮吹扫。
化合物37的分析数据：HPLC纯度：100％。HPLC手性纯度：99.98％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ＝10.01(s,1H),7.55(s,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),6.99(d,J＝8Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.40(AB四重峰,J＝17Hz,2H),2.18-2.10(m,3H),2.03-1.90(m,1H),1.42(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)：δppm：172.0,171.4,168.2,133.7,129.3,128.3,79.8,53.5,44.9,31.8,27.7,25.0。C17H22N2O5的LRMS[M+H]+计算值335.16，实测值335.15。XRPD和DSC与图17(XRPD)和图18(DSC)一致。
在替代运行中，将化合物1、二甲基乙酰胺(DMAc)和N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)填加到反应器中并搅动。冷却批料并填加乙酸(AcOH)，接着填加化合物35。填加三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)。
反应完成后，将批料升温，填加水，接着填加化合物37晶种和另外的水。将所得固体过滤，用水/DMAc、然后用水洗涤。将批料在减压下干燥，得到化合物37。
该合成路线可用于通过以外消旋起始物开始或者通过使立体中心外消旋化来制备外消旋化合物37。鉴定出外消旋化合物37的一种结晶形式并将其指定为外消旋化合物1的形式1。通过XRPD和DSC表征该形式，代表性结果提供在图20(XRPD)和图21(DSC)中。
实施例12.化合物35的单晶实验
由样品化合物35生长适合于单晶XRD分析的化合物35的单晶。将固体化合物35溶解在甲基叔丁基醚/庚烷的混合物(2.5ml，5/1)中，以得到饱和溶液，将其在室温下储存于通风橱中。14天后，发现有平面状晶体。
通过单晶x射线衍射(XRD)分析化合物35的结晶样品。XRD分析证实了结构。经验式为C9H8O4。(MW＝180.2)。
使用Bruker SHELXTL软件包对结构进行解析和精修，采用的空间群为Pna21，式单元C9H8O4的Z＝4。以124个变量对F2的最终各向异性全矩阵最小二乘精修对于观测数据收敛于R1＝3.24％，且对于所有数据收敛于wR2＝8.41％。拟合优度为1.038。最终差分电子密度合成中的最大峰为
Figure BDA0002387865640000942
且最大空穴为
Figure BDA0002387865640000943
RMS偏差
Figure BDA0002387865640000944
根据最终模型，计算出的密度为1.444g/cm3，且F(000),376e-。
表1中提供了晶体数据。表2中提供了数据收集和结构精修的细节。图22中提供了化合物35的形式A的分子结构。
表1.化合物35的形式A的晶体数据
Figure BDA0002387865640000941
Figure BDA0002387865640000951
表2.化合物35的形式A的数据收集和结构精修
Figure BDA0002387865640000952
实施例13.化合物37的单晶实验
由样品化合物37生长适合单晶XRD分析的化合物37的单晶。将固体化合物37溶解在乙酸乙酯/甲醇的混合物(1.2ml，4/1)中，得到饱和溶液，将其在室温下储存于杜瓦瓶中。11天后，发现有平面状晶体。
通过单晶x射线衍射(XRD)分析化合物37的结晶样品。XRD分析证实了结构。经验式为C17H22N2O5。(MW＝334.36)。
使用Bruker SHELXTL软件包对结构进行解析和精修，采用的空间群为P 21 2121，式单元C17H22N2O5的Z＝8。以463个变量对F2的最终各向异性全矩阵最小二乘精修对于观测数据收敛于R1＝3.20％，且对于所有数据收敛于wR2＝8.66％。拟合优度为1.020。最终差分电子密度合成中的最大峰为
Figure BDA0002387865640000963
且最大空穴为
Figure BDA0002387865640000964
RMS偏差
Figure BDA0002387865640000965
根据最终模型，计算的密度为1.240g/cm3，且F(000),1424e-。
表3中提供了晶体数据。表4中提供了数据收集和结构精修的细节。图23中提供了化合物37的形式1的分子结构。
表3.化合物37的形式1的晶体数据
Figure BDA0002387865640000961
表4.化合物37的形式1的数据收集和结构精修
Figure BDA0002387865640000962
Figure BDA0002387865640000971
上述实施方案旨在仅为示例性的，并且本领域技术人员将会认识到或者能够仅采用常规的实验确定出具体化合物、材料和程序的许多等效方案。所有这类等效方案都被视为在所要求保护的主题范围内，并且由所附权利要求书涵盖。
本文提到的所有专利、专利申请和出版物均整体地并入本文。本申请中引用或标识任何参考文献并非承认这种参考文献可作为所要求保护的主题的现有技术。

Claims (132)

1.一种制备式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000011
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(a)使其中R1是合适的氨基保护基团的式(II)化合物：
Figure FDA0002387865630000012
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与其中R2是氢或合适的氨基保护基团的
NH2-R2
接触，以得到式(III)化合物：
Figure FDA0002387865630000013
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)使式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(IV)化合物：
Figure FDA0002387865630000014
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(c)将-NH-R1基团脱保护，并且当R2是合适的氨基保护基团时，将-NH-R2基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
2.一种制备式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000021
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(c)将其中R1是合适的氨基保护基团并且R2是氢或合适的氨基保护基团的式(IV)化合物：
Figure FDA0002387865630000022
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体中的-NH-R1基团脱保护，并且当R2是合适的氨基保护基团时将-NH-R2基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(d)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
3.如权利要求2所述的工艺，其中式(IV)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(b)使式(III)化合物：
Figure FDA0002387865630000023
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转变为式(IV)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
4.如权利要求3所述的工艺，其中式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使式(II)化合物：
Figure FDA0002387865630000031
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH2-R2接触，以得到式(III)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
5.如权利要求1或4所述的工艺，其中式(II)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：(x)使下式的化合物：
Figure FDA0002387865630000032
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与甲醛源接触。
6.如权利要求5所述的工艺，其中所述甲醛源是多聚甲醛或1,3,5-三噁烷。
7.如权利要求5或6所述的工艺，其中步骤(x)在酸存在下进行。
8.如权利要求7所述的工艺，其中所述酸是p-TsOH、MsOH、苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸或三氯乙酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的工艺，其中R2是氢。
10.如权利要求9所述的工艺，其中步骤(a)中的NH2-R2(即，NH3)以氨在水或MeOH中的溶液的形式或者以气态氨的形式提供。
11.如权利要求1-8中任一项所述的工艺，其中R2是合适的氨基保护基团。
12.如权利要求11所述的工艺，其中步骤(c)中的所述-NH-R1基团的脱保护和所述-NH-R2基团的脱保护分开进行。
13.如权利要求11所述的工艺，其中步骤(c)中的所述-NH-R1基团的脱保护和所述-NH-R2基团的脱保护同时进行。
14.如权利要求11-13中任一项所述的工艺，其中R2是苄基、4-甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基。
15.如权利要求11-13中任一项所述的工艺，其中R2是(S)-1-苯乙基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的工艺，其中R1是苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基。
17.如权利要求16所述的工艺，其中R1是苄氧羰基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的工艺，其中步骤(b)在2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯存在下进行。
19.如权利要求1-17中任一项所述的工艺，其中步骤(b)在O-t-Bu-DIC异脲存在下进行。
20.如权利要求19所述的工艺，其中所述O-t-Bu-DIC异脲是通过使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和铜(I)盐在氧气存在下反应形成的。
21.如权利要求20所述的工艺，其中所述氧气的存在量为大气的至多约22％、约1％至约10％、约2％至约6％，或约4％。
22.如权利要求1-21中任一项所述的工艺，其中步骤(c)在氢化条件下进行。
23.如权利要求1-22中任一项所述的工艺，其中在步骤(d)中将所述化合物转化为所述化合物的盐酸盐。
24.一种制备式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000041
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(a)使其中R3是C1-10烷基的式(V)化合物：
Figure FDA0002387865630000042
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与NH3接触，以得到式(VI)化合物：
Figure FDA0002387865630000043
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)当R3不是叔丁基时，使R3基团转变为叔丁基，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
25.如权利要求24所述的工艺，其中步骤(a)中的所述NH3以氨在水或MeOH中的溶液的形式提供。
26.如权利要求24所述的工艺，其中步骤(a)中的所述NH3以铵盐的形式提供。
27.如权利要求26所述的工艺，其中步骤(a)中的所述NH3以NH4HCO3的形式提供。
28.如权利要求24-27中任一项所述的工艺，其中R3是叔丁基。
29.如权利要求24-27中任一项所述的工艺，其中R3是甲基。
30.如权利要求29所述的工艺，其中步骤(b)包括使式(VI)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与t-BuOH，任选地在叔丁醇盐存在下接触。
31.如权利要求24-30中任一项所述的工艺，其中式(V)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：使式(VII)化合物：
Figure FDA0002387865630000051
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与环化试剂接触。
32.如权利要求31所述的工艺，其中所述环化试剂是三光气或N,N'-羰基二咪唑(CDI)。
33.如权利要求24-32中任一项所述的工艺，其中在步骤(c)中将所述化合物转化为所述化合物的盐酸盐。
34.一种制备式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000052
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(a)使其中R4是合适的氨基保护基团的式(VIII)化合物：
Figure FDA0002387865630000053
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与叔丁醇盐亲核剂接触，以得到式(IX)化合物：
Figure FDA0002387865630000061
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；
(b)将-NH-R4基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
35.一种制备式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000062
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(b)将其中R4是合适的氨基保护基团的式(IX)化合物：
Figure FDA0002387865630000063
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体中的-NH-R4基团脱保护，以得到式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(c)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
36.如权利要求35所述的工艺，其中式(IX)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)使式(VIII)化合物：
Figure FDA0002387865630000064
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与叔丁醇盐亲核剂接触，以得到式(IX)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
37.如权利要求34-36中任一项所述的工艺，其中R4是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧羰基(Moz)或叔丁氧羰基(Boc)。
38.如权利要求37所述的工艺，其中R4是Boc或Cbz。
39.如权利要求34-38中任一项所述的工艺，其中步骤(a)中的所述叔丁醇盐亲核剂是LiOtBu、NaOtBu或KOtBu。
40.如权利要求34-39中任一项所述的工艺，其中式(VIII)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：保护下式的化合物14：
Figure FDA0002387865630000071
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，以得到式(VIII)化合物或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体。
41.如权利要求34-40中任一项所述的工艺，其中在步骤(c)中将所述化合物转化为所述化合物的盐酸盐。
42.一种制备式(I-rac)化合物：
Figure FDA0002387865630000072
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(a)使其中R5是-CONH2、-CN或-CO2R6并且R6是C1-10烷基的式(XI)化合物：
Figure FDA0002387865630000073
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯在碱存在下接触，以得到式(XII)化合物：
Figure FDA0002387865630000074
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)在酸存在下使式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(XIII)化合物：
Figure FDA0002387865630000081
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)当R5不是-CONH2时，使R5基团转变为-CONH2，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，其中在步骤(c)中任选地对式(XIII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团进行保护和脱保护；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000082
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
43.一种制备式(I-rac)化合物：
Figure FDA0002387865630000083
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(b)在酸存在下使其中R5是-CONH2、-CN或-CO2R6并且R6是C1-10烷基的式(XII)化合物：
Figure FDA0002387865630000084
或其溶剂合物、水合物或同位素体转变为式(XIII)化合物：
Figure FDA0002387865630000085
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)当R5不是-CONH2时，使R5基团转变为-CONH2，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，其中在步骤(c)中任选地对式(XIII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体中的-NH2基团进行保护和脱保护；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000091
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
44.如权利要求43所述的工艺，其中式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体通过包括如下步骤的工艺制备：
(a)在碱存在下使式(XI)化合物：
Figure FDA0002387865630000092
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到式(XII)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体。
45.如权利要求42-44中任一项所述的工艺，其中R5是-CONH2。
46.如权利要求42-44中任一项所述的工艺，其中R5是-CN。
47.如权利要求42-44中任一项所述的工艺，其中R5是-CO2Me。
48.如权利要求46或47所述的工艺，其中步骤(c)包括(c1)用保护基团来保护所述-NH2基团，(c2)使所述R5基团转变为-CONH2；以及(c3)将所述-NH2基团的保护基团脱保护。
49.如权利要求48所述的工艺，其中使所述R5基团直接转变为-CONH2。
50.如权利要求48所述的工艺，其中使所述R5基团转变为-COOH基团，然后使所述-COOH基团转变为-CONH2。
51.如权利要求48-50中任一项所述的工艺，其中步骤(c1)中的所述-NH2基团的所述保护基团是苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苄氧羰基(Cbz)或对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
52.如权利要求51所述的工艺，其中步骤(c1)中的所述-NH2基团的保护基团是苄基或Cbz。
53.如权利要求48-52中任一项所述的工艺，其中步骤(c3)中的脱保护在氢化条件下进行。
54.如权利要求42-53中任一项所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
55.如权利要求54所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是DBU。
56.如权利要求42-53中任一项所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是Cs2CO3。
57.如权利要求42-56中任一项所述的工艺，其中步骤(b)中的所述酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸、磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
58.如权利要求57所述的工艺，其中步骤(b)中的所述酸是HCl、柠檬酸或对甲苯磺酸。
59.如权利要求42-58中任一项所述的工艺，其中步骤(d)包括使式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体与手性酸接触，以得到盐的非对映体混合物，并通过选择性结晶分离所得的盐的非对映体混合物。
60.如权利要求59所述的工艺，其中所述手性酸是酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸或N-Ac-L-苯丙氨酸。
61.如权利要求59或60所述的工艺，其中所述选择性结晶在选自MeOH、异丙醇和正丙醇或其混合物的溶剂中进行。
62.如权利要求42-61中任一项所述的工艺，其中在步骤(e)中将所述化合物转化为所述化合物的盐酸盐。
63.一种制备式(I-rac)化合物：
Figure FDA0002387865630000101
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或同位素体的工艺，所述工艺包括：
(a)在碱存在下使下式的化合物31：
Figure FDA0002387865630000102
或其溶剂合物、水合物或同位素体与丙烯酸叔丁酯接触，以得到下式的化合物32：
Figure FDA0002387865630000103
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物32或其溶剂合物、水合物或同位素体与NH3接触，以得到下式的化合物33：
Figure FDA0002387865630000111
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将-NHBz基团脱保护，以得到式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)任选地经由手性分离条件分离式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体，以得到式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000112
或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(e)任选地将式(I)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述化合物的盐。
64.如权利要求63所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
65.如权利要求64所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是DBU。
66.如权利要求63所述的工艺，其中步骤(a)中的所述碱是Cs2CO3。
67.如权利要求63-66中任一项所述的工艺，其中步骤(b)中的所述NH3以氨在水或MeOH中的溶液的形式提供。
68.如权利要求63-67中任一项所述的工艺，其中步骤(d)包括使式(I-rac)化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体与手性酸接触，以得到盐的非对映体混合物，并通过选择性结晶分离所得的盐的非对映体混合物。
69.如权利要求68所述的工艺，其中所述手性酸是酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、N-Ac-N-亮氨酸或N-Ac-L-苯丙氨酸。
70.如权利要求68或69所述的工艺，其中所述选择性结晶在选自MeOH、异丙醇和正丙醇或其混合物的溶剂中进行。
71.如权利要求63-70中任一项所述的工艺，其中在步骤(e)中将所述化合物转化为所述化合物的盐酸盐。
72.一种制备式(XIV)化合物：
Figure FDA0002387865630000121
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其中R7是氢或合适的羟基保护基团，所述工艺包括：
(a)使其中R8是氢、烷基或芳基的式(XV)化合物：
Figure FDA0002387865630000122
或所述式(XV)化合物的含有醛等效基团和/或羧酸等效基团的类似物，或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体与式(I)化合物：
Figure FDA0002387865630000123
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体接触，以得到式(XIV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(b)任选地使式(XIV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体从溶剂或溶剂混合物中结晶。
73.如权利要求72所述的工艺，其中R7是氢。
74.如权利要求72所述的工艺，其中R7是选自由以下组成的组的羟基保护基团：烯丙基、甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基硫代甲基、叔丁氧基甲基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙基、1-乙氧基乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和四氢吡喃基。
75.如权利要求72-74中任一项所述的工艺，其中R8是烷基。
76.如权利要求75所述的工艺，其中R8是甲基。
77.如权利要求72-76中任一项所述的工艺，其中式(XV)化合物的含有醛等效基团和/或羧酸等效基团的类似物是下式的化合物：
Figure FDA0002387865630000131
其中：
Ra的每个实例均独立地为氢、烷基、芳基、酰基或氨基甲酰基；
X是Cl、Br、ORb、SRc、SO3Rc或NRaRa；
Rb是氢、烷基、芳基、酰基或甲硅烷基；且
Rc是氢、烷基或芳基。
78.如权利要求72-77中任一项所述的工艺，其中步骤(a)利用式(I)化合物的盐进行，所述盐选自盐酸盐、磺酸盐、磷酸盐、非手性羧酸盐和手性羧酸盐。
79.如权利要求78所述的工艺，其中步骤(a)利用式(I)化合物的盐酸盐进行。
80.如权利要求72-79中任一项所述的工艺，其中步骤(a)在还原试剂和任选碱存在下进行。
81.如权利要求80所述的工艺，其中所述还原试剂是NaBH(OAc)3、NaBH4、NaBH3CN、硅烷或H2与过渡金属催化剂的组合。
82.如权利要求81所述的工艺，其中所述还原试剂是NaBH(OAc)3。
83.如权利要求80-82中任一项所述的工艺，其中所述碱是iPr2NEt、Et3N、n-Bu3N、DBU或四甲基胍。
84.如权利要求83所述的工艺，其中所述碱是iPr2Net。
85.如权利要求72-84中任一项所述的工艺，其中步骤(a)在选自DMAc、MeOH、EtOH、三氟乙醇、i-PrOH、1-丙醇、叔丁醇、MeCN、DMF、NMP、THF、2-MeTHF、DCM和DCE或其混合物的溶剂中进行。
86.如权利要求85所述的工艺，其中步骤(a)在DMAc溶剂中进行。
87.如权利要求72-86中任一项所述的工艺，其中步骤(a)的反应温度不超过约5℃。
88.如权利要求87所述的工艺，其中步骤(a)的反应温度为约0℃至约5℃。
89.如权利要求72-88中任一项所述的工艺，其中步骤(b)的结晶在DMAc和水的溶剂混合物中进行。
90.如权利要求72-88中任一项所述的工艺，其中步骤(b)的结晶在THF和庚烷的溶剂混合物中进行。
91.一种制备式(XV)化合物：
Figure FDA0002387865630000141
或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体的工艺，其中R7是氢或合适的羟基保护基团，且R8是氢、烷基或芳基，所述工艺包括：
(a)使式(XVI)化合物：
Figure FDA0002387865630000142
或其溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体，与甲酰化试剂接触，以得到式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体；以及
(b)任选地使式(XV)化合物或其盐、溶剂合物、水合物、对映体、对映体混合物或同位素体从溶剂或溶剂混合物中结晶。
92.如权利要求91所述的工艺，其中R7是氢。
93.如权利要求91所述的工艺，其中R7是选自由以下组成的组的羟基保护基团：烯丙基、甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基硫代甲基、叔丁氧基甲基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、乙基、1-乙氧基乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基(Piv)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和四氢吡喃基。
94.如权利要求91-93中任一项所述的工艺，其中R8是烷基。
95.如权利要求94所述的工艺，其中R8是甲基。
96.如权利要求91-95中任一项所述的工艺，其中步骤(a)中的所述甲酰化试剂是六亚甲基四胺(HMTA)；POCl3和DMF的组合；草酰氯和DMF的组合；CHCl3和KOH的组合；HCN、HCl和AlCl3的组合；以及CO和HCl的组合。
97.如权利要求96所述的工艺，其中步骤(a)中的所述甲酰化试剂是六亚甲基四胺(HMTA)。
98.如权利要求91-97中任一项所述的工艺，其中步骤(b)的结晶在选自MeOH、EtOH、iPrOH、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、MeCN、DMSO、DMAc、DMF、NMP、THF、水或其混合物的溶剂中进行。
99.如权利要求98所述的工艺，其中步骤(b)的结晶在MeOH和水的溶剂混合物中进行。
100.如权利要求98所述的工艺，其中步骤(b)的结晶在iPrOH和水的溶剂混合物中进行。
101.一种包含下式的化合物7的固体形式：
Figure FDA0002387865630000151
其中所述固体形式是化合物7的形式A。
102.如权利要求101所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约9.0、10.7和23.7度2θ处的峰。
103.如权利要求102所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约13.0、17.1和18.7度2θ处的峰。
104.一种包含下式的外消旋化合物7的固体形式：
Figure FDA0002387865630000152
其中所述固体形式是外消旋化合物7的形式A。
105.如权利要求104所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约8.5、14.9和20.8度2θ处的峰。
106.如权利要求105所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约10.1、20.0和23.1度2θ处的峰。
107.一种包含下式的化合物8的固体形式：
Figure FDA0002387865630000153
其中所述固体形式是化合物8的形式A。
108.如权利要求107所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约6.0、18.1和19.4度2θ处的峰。
109.如权利要求108所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约11.3、13.9和16.6度2θ处的峰。
110.一种包含下式的外消旋化合物8的固体形式：
Figure FDA0002387865630000161
其中所述固体形式是外消旋化合物8的形式A。
111.如权利要求110所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约6.4、8.6和16.7度2θ处的峰。
112.如权利要求111所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约10.5、17.1和20.5度2θ处的峰。
113.一种包含下式的化合物1的固体形式：
Figure FDA0002387865630000162
其中所述固体形式是化合物1的形式A。
114.如权利要求113所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约4.8、19.2和24.1度2θ处的峰。
115.如权利要求114所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约14.4和29.0度2θ处的峰。
116.一种包含下式的化合物1的固体形式：
Figure FDA0002387865630000163
其中所述固体形式是化合物1的形式B。
117.如权利要求116所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约12.1、18.8和19.4度2θ处的峰。
118.如权利要求117所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约19.2、24.9和31.1度2θ处的峰。
119.一种包含下式的外消旋化合物1的固体形式：
Figure FDA0002387865630000171
其中所述固体形式是外消旋化合物1的形式A。
120.如权利要求119所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约18.7、21.3和25.9度2θ处的峰。
121.如权利要求120所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约7.9、20.2和22.7度2θ处的峰。
122.一种包含下式的化合物35的固体形式：
Figure FDA0002387865630000172
其中所述固体形式是化合物35的形式A。
123.如权利要求122所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约12.0、15.6和24.1度2θ处的峰。
124.如权利要求123所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约9.1、18.1和19.8度2θ处的峰。
125.一种包含下式的化合物37的固体形式：
Figure FDA0002387865630000173
其中所述固体形式是化合物37的形式1。
126.如权利要求125所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约5.4、16.0和18.0度2θ处的峰。
127.如权利要求126所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约10.7、20.1和27.0度2θ处的峰。
128.一种包含下式的外消旋化合物37的固体形式：
Figure FDA0002387865630000181
其中所述固体形式是外消旋化合物37的形式1。
129.如权利要求128所述的固体形式，其XRPD图谱包含在大约7.5、11.4和25.9度2θ处的峰。
130.如权利要求129所述的固体形式，其中所述XRPD图谱进一步包含在大约16.8、19.7和25.4度2θ处的峰。
131.一种制备如下结构的O-t-Bu-DIC异脲的工艺：
Figure FDA0002387865630000182
所述工艺包括使二异丙基碳二亚胺(DIC)与叔丁醇和Cu(I)盐在氧气存在下反应。
132.如权利要求131所述的工艺，其中所述氧气的存在量为大气的至多约22％、约1％至约10％、约2％至约6％，或约4％。
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