KR20230158354A - 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에독사반 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 폭발성이 있는 아지드화수소산을 발생할 가능성이 없고, 유독성의 소듐아자이드를 사용하지 않는, 에독사반 중간체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 폭발성의 물질을 발생시킬 가능성이 있는 소듐아자이드를 사용하지 않고 에독사반 중간체를 제조함으로써, 에독사반 또는 이의 토실산염 1수화물을 보다 더 안전하게 합성가능하고, 대량생산하기에 적합하다.
Description
본 발명은 에독사반 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법에 관한 것이다.
에독사반은 활성화된 혈액 응고 인자 X(FXa) 억제제로서, 비판막성 심방세동, 심재성 정맥혈전증과 같이 혈전이 생성되기 쉬운 질환에서 색전증의 위험을 감소시키기 위한 약물이다. 다이치산쿄 제약은 에독사반 토실산염 1수화물을 주성분으로 하는 릭시아나(LIXIANA)를 판매하고 있다.
또한, 에독사반은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(다이메틸카바모일)-2-[(5-메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)아미노]시클로헥실]옥사미드로 명명되며, 에독사반 토실산염 1수화물은 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 나타낸다.
[화학식 I]
에독사반 토실산염 1수화물은 일본등록특허 JP4128138호에 제조방법이 최초로 개시되었다. 상기 특허문헌에는 하기 반응식 1과 반응식 2와 같이 2가지 방법으로 에독사반 토실산염 1수화물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[반응식 1]
구체적으로, 반응식 1의 경우에는 사이클로헥센카복실산 화합물에 광학활성을 가지는 메틸벤젠아민을 사용하여 키랄 분리를 한 후 아이오딘으로 락톤을 제조한다. 락톤 화합물에 에탄올을 사용하여 에폭사이드 화합물을 제조한 후 소듐 아자이드로 아자이드 화합물을 제조한다. 아자이드 화합물에 팔라듐을 사용하여 아민으로 환원시킨 후 보호기를 도입한다. 아민이 보호된 화합물에 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 설포네이트 화합물을 제조한 후 소듐 아자이드와 반응시킨 다음 수산화리튬으로 가수분해한다. 생성된 카복실산 화합물에 다이메틸아민과 반응시켜 아마이드 화합물 제조한다. 이 후 아마이드 화합물에서 싸이아졸 화합물과 커플링반응을 진행한다. 그 후, 피리딘 아미노 옥소아세테이트 화합물과 반응하여 에독사반을 합성한 다음, 토실산으로 에독사반 토실산염 1수화물을 제조한다.
[반응식 2]
반응식 2의 경우에는 설포네이트 화합물을 제조한 후 소듐 아자이드와 반응 시켜 아자이드 화합물을 제조하는 단계까지는 반응식 1과 동일하나, 이후 수산화리튬으로 가수분해하지 않고 팔라듐을 사용하여 환원반응을 진행한다. 생성된 아민 화합물을 Cbz로 보호시킨 다음 수산화리튬으로 가수분해한다. 생성된 카복실산 화합물에 다이메틸아민과 반응시켜 아마이드 화합물 제조한다. 이 후 아마이드 화합물에서 피리딘 아미노 옥소아세테이트화합물과 커플링 반응을 진행한다. 그 후 싸이아졸 화합물과 커플링반응을 진행하여 에독사반을 합성한 다음, 토실산으로 에독사반 토실산염 1수화물을 제조한다.
그러나, 상기 반응식 1과 반응식 2에 의한 제조방법에서 공통적으로 사용되는 소듐 아자이드는 그 자체로 유독성 물질이고, 또한 폭발성의 아자이드화 수소산이 발생할 수 있다. 또한 고가의 EDCI와 폭발성이 있는 HOBt를 2회씩 사용하는 단점이 있다.
한편, 일본등록특허 JP4510088호에는 에독사반 토실산염 1수화물의 중간체의 개선된 제조방법이 하기 반응식 3과 반응식 4와 같이 기재되어 있다.
[반응식 3]
[반응식 4]
구체적으로, 반응식 3과 반응식 4는 모두 에폭사이드 화합물에 암모니아수를 반응시킨 후 아민을 보호기를 도입한다. 이후 소듐 아자이드를 반응시킨 후 환원하여 중간체를 제조한다.
상기 반응식 3과 반응식 4는 최초 공정인 반응식 1과 반응식 2와 비교하면 다이아민 중간체 제조시까지 소듐 아자이드 사용을 2회에서 1회로 감소하였고, 할로겐계 용매의 사용을 회피하였다는 장점이 있지만, 여전히 폭발성의 아자이드화 수소산을 발생시킬 수 있고, 유독성을 가지고 있는 소듐 아자이드를 사용한다는 단점이 여전히 존재한다.
이에 본 발명자들은 폭발성의 아자이드화 수소산을 발생시키지 않고, 유독성의 소듐 아자이드를 사용하지 않는 신규한 에독사반 토실산염 1수화물의 중간체 제조방법을 개발하게 되었다.
에독사반 중간체인 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]]카바메이트의 종래 제조방법은 폭발의 위험성이 있는 소듐 아자이드를 사용하는 문제점이 있다. 본 발명은 이러한 문제점에 착안하여 폭발의 위험성이 있는 소듐 아자이드를 사용하지 않고 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]]카바메이트를 제조하여 에독사반의 생산에 적합한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 폭발 위험성이 없는 원료인 벤질아민을 사용하여 에독사반 중간체인 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]카바메이트를 제조하여 본 발명을 완성하였다.
에독사반 중간체의 제조방법
본 발명은 에독사반 중간체인 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]]카바메이트 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 에독사반 중간체 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 금속촉매 존재 하에 수소화반응으로 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 식에서,
X는 -OMs, -OTs, 또는 -OTf이고;
R은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계는 극성 비양성자성 용매 또는 알코올류 용매 존재 하에 수행하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 극성 비양성자성 용매는 C1-C6 메틸케톤일 수 있고, 예를 들어 다이에틸케톤일 수 있다. 또한, 상기 알코올류 용매는 C1-C6 알코올일 수 있고, 예를 들어 에탄올일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계의 염기는 무기염기일 수 있다. 구체적으로, 상기 무기염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산소듐, 또는 중탄산소듐일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계는 알코올류 용매 존재 하에 수행하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 알코올류 용매는 C1-C6 알코올일 수 있고, 예를 들어 에탄올일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계의 금속촉매는 Pd/C일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계에서 수소원으로 수소가스를 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 단계들로부터 제조될 수 있다:
(S-1a) 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 N-브로모숙신이미드를 가하여 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1b) 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 다이메틸아민과 반응시켜 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1c) 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 암모니아수와 반응시켜 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1d) 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 다이-터트-부틸다이카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 1e로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-1e) 하기 화학식 1e으로 표시되는 화합물을 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 또는 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 1c]
[화학식 1d]
[화학식 1e]
.
에독사반의 제조방법
본 발명은 에독사반, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 아래 단계들을 포함한다:
(S-3) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 하기 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-4) 상기 화학식 6로 표시되는 화합물과 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
.
본 발명은의 구체예에 따르면, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물에 p-톨루엔설폰산을 가하여 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 I]
.
본 발명의 제조방법은 예시적으로 하기 반응식 I로 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 I]
본 발명에 의하면 보다 안전한 방법으로 에독사반 중간체인 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]카바메이트를 얻을 수 있다. 본 발명의 제조방법은 기존에 알려진 일본등록특허 JP4510088호 및 일본등록특허 JP 4128138호의 프로세스와 비교하여, 폭발성의 아자이드화 수소산을 발생시킬 수 있는 소듐 아자이드를 사용하지 않는다는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 에독사반 또는 이의 토실산염 1수화물을 보다 안전하고 대량생산에 적합한 공정으로 제공할 수 있는 효과가 있다.
이하에서는 본 발명의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위해 실시예 및 참고예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 참고예는 본 발명의 내용을 보다 완전하게 설명을 하기 위한 예시일뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트의 제조
단계 1: (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사바이사이클로[3,2,1]옥탄-7-온의 제조
반응기에 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (R)-사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(50 g, 0.2021 mol)과 메틸렌클로라이드(250 mL), 3N 염산수용액(317.5 mL)를 투입 후 30 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 여액에 중탄산나트륨(16.98 g, 0.2021 mol), N-브로모숙신이미드(35.98 g, 0.2021 mol)를 투입한 후, 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 티오황산염 수용액을 투입하여 유기층을 분리한 후, 정제수로 1회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압농축하여 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사바이사이클로[3,2,1]옥탄-7-온의 조품을 수득하였다. 수득한 조품에 아이소프로필알코올(150 mL)을 투입하고 상온에서 30 분간 교반한 후, 0-10 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 아이소프로필알코올로 습체를 세척하였다. 건조오븐에서 15 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물(28.3 g, 0.1380 mol, 68.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.803-1.865 (1H, m), 1.887-1.971 (1H, m), 2.104-2.158 (1H, m), 2.279-2.451 (2H, m), 2.629-2.671 (2H, m), 4.378-4.402 (1H, m), 4.774-4.800 (1H, m).
단계 2: (1S,3S,4S)-4-브로모-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드의 제조
반응기에 상기 단계 1에서 수득된 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사바이사이클로[3,2,1]옥탄-7-온(25 g, 0.1219 mol)과 아세토나이트릴(125 mL)을 투입한 후 0-5 ℃로 냉각하였다. 냉각된 반응액에 50% 다이메틸아민 수용액(43.97 g, 0.4876 mol)을 투입 후 5 ℃ 이하를 유지하며 22 시간 동안 교반하였다. 반응액의 용매를 감압농축 후 초산에틸(100 mL)을 투입하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 후 0-10 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 초산에틸로 습체를 세척했다. 건조오븐에서 18 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물(25.0 g, 0.09994 mol, 82.0%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.587-1.746 (2H, m), 1.799-1.895 (2H, m), 2.144-2.204 (1H, m), 2.318-2.371 (1H, m), 2.786-2.833 (1H, m), 2.929 (3H, s), 3.042 (3H, s), 3.704-3.757 (1H, m), 3.991-4.045 (1H, m), 4.463 (1H, Br s).
단계 3: (1S,3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드의 제조
반응기에 상기 단계 2에서 수득된 (1S,3S,4S)-4-브로모-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드(10 g, 0.03997 mol)와 28% 암모니아수(25.2 g, 0.1988 mol)를 투입한 후, 40-45 ℃에서 5 시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 (1S,3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드 조품(10.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.496-1.601 (2H, m), 1.674-1.756 (1H, m), 1.823-1.923 (2H, m), 2.120-2.175 (1H, m), 2.895 (3H, s), 3.061 (3H, s), 3.174-3.200 (1H, m), 3.401-3.462 (1H, m), 3.684-3.748 (1H, m).
단계 4: 터트-부틸 [(1R,2R,5S)-5-(다이메틸카바모일)-2-하이드록시사이클로헥실]카바메이트의 제조
반응기에 상기 단계 3에서 수득된 (1S,3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드 조품(10.7 g)과 정제수(40 mL), 다이-터트-부틸 다이카보네이트(13.09 g, 0.05996 mol), 수산화나트륨(3.99 g, 0.09992 mol)을 투입한 후, 40-45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 메틸아이소부틸케톤(90 mL)을 투입하여 30 분간 교반하고 유기층을 분리하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압농축하여 표제 화합물을 (1S,3S,4S)-4-브로모-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로헥산-1-카복스아마이드로부터 2단계에 걸쳐 수득하였다(8.5 g, 0.0296 mol, 74.3%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.441-1.563 (11H, m), 1.759-1.802 (2H, m), 1.863-1.937 (1H, m), 2.120-2.176 (1H, m), 2.782-2.836 (1H, m), 2.930 (3H, s), 3.024 (3H, s), 3.525-3.583 (1H, m), 3.964 (1H, m), 4.517 (1H, m).
단계 5: (1R,2R,4S)-2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-4-(다이메틸카바모일)사이클로헥실 메탄설포네이트의 제조
반응기에 상기 단계 4에서 수득된 터트-부틸 [(1R,2R,5S)-5-(다이메틸카바모일)-2-하이드록시사이클로헥실]카바메이트(10 g, 0.03491 mol)와 메틸렌클로라이드(100 mL), 메탄설포닐클로라이드(6.40 g, 0.05587 mol)을 투입하고, 트라이에틸아민을 30 분 동안 적가한 다음, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 정제수(100 mL)를 투입하여 30 분 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1 회 세척 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 갑압농축하여 용매를 제거하였다. 농축잔사에 메탈아이소부틸케톤(50 mL)를 투입 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0-5 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 메틸아이소부틸케톤으로 세척하였다. 건조오븐에서 16 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물(9.2 g, 0.02524 mol, 72.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.425 (9H, s), 1.580-1.710 (2H, m), 1.848-1.939 (2H, m), 2.070-2.231 (2H, m), 2.692-2.791 (1H, m), 2.916 (3H, s), 3.020 (3H, s), 3.046 (3H, s), 3.988-4.031 (1H, m), 4.724-4.761 (2H, m).
단계 6: 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-(벤질아미노)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트의 제조
반응기에 상기 단계 5에서 수득된 (1R,2R,4S)-2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-4-(다이메틸카바모일)사이클로헥실 메탄설포네이트(2 g, 0.00548 mol)와 메틸에틸케톤(20 mL), 벤질아민(0.65 g, 0.00603 mol)을 투입하였다. 탄산칼륨(2.3 g, 0.00164 mol)을 투입한 뒤 60-70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각 후 여과하고 초산에틸과 정제수를 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 정제수로 1 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 후 용매를 감압 농축하여 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-(벤질아미노)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트의 조품(3 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.281-1.412 (1H, m), 1.441-1.598 (11H, m), 1.613-1.737 (3H, m), 2.382-2.497 (1H, m), 2.704-2.785 (2H, m), 2.905 (3H, s), 3.003 (3H, s), 3.664 (1H, d, J = 13.2 Hz) 3.780 (1H, d, J = 13.2 Hz) 3.873-3.889 (1H, m), 5.134 (1H, Brs), 7.210-7.340 (5H, m).
단계 7: 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트 옥살산염의 제조
반응기에 상기 단계 6에서 수득한 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-(벤질아미노)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트 조품(3 g)을 투입 후 에탄올(20 mL), 5% Pd/C(0.3g)을 첨가하고, 수소분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과하여 Pd/C촉매를 제거한 후, 여액을 감압농축하였다. 수득된 농축잔사에 초산에틸(30 mL), 무수옥살산(494 mg, 0.00548 mol)을 첨가하고, 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 초산에틸로 습체를 세척한 후 건조오븐에서 10 시간 동안 감압건조하여 고체 형태의 표제 화합물을 (1R,2R,4S)-2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-4-(다이메틸카바모일)사이클로헥실 메탄설포네이트로부터 2단계에 걸쳐 수득하였다(1.75 g, 0.00466 mol, 85.1%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.205-1.328 (1H, m), 1.365 (9H, s), 1.516-1.746 (5H, m), 2.698 (3H, s), 2.886-3.034 (4H, m), 3.099-3.204 (1H, m), 3.985-4.004 (1H, m), 7.015 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.542 (4H, Br s)
<실시예 2> 에독사반의 제조
단계 1: 터트-부틸[(1R,2S,5S)-2-(2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트아미도)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트의 제조
반응기에 상기 실시예 1의 방법으로 제조한 터트-부틸 [(1R,2R,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트 옥살산염(10 g, 0.02663 mol)과 아세토나이트릴(100 mL), 에틸 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트 염산염(7.7 g, 0.02904 mol), 트라이에틸아민(16.1 g, 0.1598 mol)을 투입한 후, 60 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 정제수(40 mL)를 투입 후 상온으로 냉각하여 1 시간 동안 교반하고, 0-5 ℃로 냉각한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 정제수로 세척한 후 건조오븐에서 16 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물(10.2 g, 0.02179 mol, 81.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.279-1.507 (10H, m), 1.614-2.036 (5H, m), 2.646-2.671 (1H, m), 2.930 (3H, s), 3.045 (3H, s), 3.916-3.986 (1H, m), 4.201-4.229 (1H, m), 4.740-5.800 (1H, m), 7.680 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.864 (1H, Brs), 8.150 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.287 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.701 (1H, s).
단계: 2: N
1
-(5-클로로피리딘-2-일)-N
2
-[(1S,2R,4S)-4-(다이메틸카바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복스아미도)사이클로헥실]옥살아마이드의 제조
반응기에 상기 단계 1의 방법으로 제조한 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-(2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트아미도)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트(5 g, 0.01068 mol)와 아세토나이트릴(75 mL), 메탄설폰산(5.6 g, 0.05827 mol)을 투입 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 트라이에틸아민(6.5 g, 0.06410 mol), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복실산 염산염(3.0 g, 0.01282 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.2 g, 0.1598 mol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필카르보다이이미드 염산염(2.7 g, 0.01674 mol)을 투입한 다음 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드(200 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)을 투입하여 1 시간 동안 교반하였다. 수층을 메틸렌클로라이드(100 mL)로 1회 더 추출하고, 유기층을 모아 정제수(100 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(다이메틸카바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복스아미도)사이클로헥실]옥살아마이드 조품(6.22 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.619-1.693 (1H, m), 1.759-1.863 (1H, m), 1.892-1.945 (1H, m), 2.031-2.126 (3H, m), 2.506 (3H, s), 2.759-2.877 (3H, m), 2.918-2.949 (5H, m), 3.041 (3H, s), 3.676 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.732 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.070-4.119 (1H, m), 4.653-4.683 (1H, m), 7.379 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.669 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.002 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.148 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.288 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 9.695 (1H, s)
<실시예 3> 에독사반 4-메틸벤젠설폰산염 1수화물의 제조
반응기에 상기 실시예 2에서 수득한 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(다이메틸카바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이아졸로[5,4-c]피리딘-2-카복스아미도)사이클로헥실]옥살아마이드 조품(6.22 g)과 에틸알코올(15 mL), 정제수(30 mL)를 투입 후 70 ℃로 승온하였다. 4-메틸벤젠설폰산을 에틸알코올(1.5 mL)와 정제수(3 mL)에 용해시킨 후 반응기의 반응액에 투입하였다. 70 ℃를 유지하면서 1 시간 동안 교반한 후, 상온까지 서서히 냉각하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 0-10 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 에탄올과 정제수 혼합용매로 세척하였다. 건조오븐에서 건조하며 수분 값을 2.4%로 조절하여 표제 화합물을 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-(2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트아미도)-5-(다이메틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트로부터 2단계에 걸쳐 수득하였다(5.72 g, 0.0.00774 mol, 72.5%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.411-1.503 (1H, m), 1.611-1.740 (3H, m), 1.978-2.078 (2H, m), 2.238 (3H, s), 2.746 (3H, s), 2.863-2.888 (4H, m), 2.933 (3H, s), 3.082-3.155 (2H, m), 3.580-3.682 (2H, m), 3.932-4.002 (1H, m), 4.379-4.406 (1H, m), 4.575 (2H, Brs), 7.062 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.422 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.945-7.991 (2H, m), 8.414 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.696 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.117 (1H, d, J = 8Hz), 10.130 (1H, Brs), 10.247 (1H, s).
Claims (12)
- (S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 금속촉매 존재 하에 수소화반응으로 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 터트-부틸 [(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(다이메틸카바모일)시클로헥실]]카바메이트 또는 이의 염의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 식에서,
X는 -OMs, -OTs, 또는 -OTf이고;
R은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계는 극성 비양성자성 용매 또는 알코올류 용매 존재 하에 수행하는 것인, 제조방법. - 제 2 항에 있어서,
상기 극성 비양성자성 용매는 메틸에틸케톤인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서
상기 (S-2) 단계의 염기는 무기염기인, 제조방법. - 제 4 항에 있어서
상기 무기염기는 탄산칼륨인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계는 알코올류 용매 존재 하에 수행하는 것인, 제조방법. - 제 6 항에 있어서,
상기 알코올류 용매는 에탄올인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계의 금속촉매는 Pd/C인, 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계에서 수소원으로 수소가스를 사용하는 것인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 단계들로부터 제조되는 것인, 제조방법:
(S-1a) 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 N-브로모숙신이미드를 가하여 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1b) 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 다이메틸아민과 반응시켜 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1c) 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 암모니아수와 반응시켜 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S-1d) 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 다이-터트-부틸다이카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 1e로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-1e) 하기 화학식 1e으로 표시되는 화합물을 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 또는 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 1c]
[화학식 1d]
[화학식 1e]
. - (S-3) 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 따라 제조된 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 하기 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-4) 상기 화학식 6로 표시되는 화합물과 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 에독사반, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
. - 제 11 항에 있어서,
상기 화학식 8로 표시되는 화합물에 p-톨루엔설폰산을 가하여 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 제조방법;
[화학식 I]
.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220058018A KR20230158354A (ko) | 2022-05-11 | 2022-05-11 | 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020220058018A KR20230158354A (ko) | 2022-05-11 | 2022-05-11 | 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법 |
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| KR20230158354A true KR20230158354A (ko) | 2023-11-20 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4128138B2 (ja) | 2001-06-20 | 2008-07-30 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体 |
| JP4510088B2 (ja) | 2005-09-16 | 2010-07-21 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 |
-
2022
- 2022-05-11 KR KR1020220058018A patent/KR20230158354A/ko unknown
Patent Citations (2)
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