JP5801011B2 - 光学活性ジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物の中間体の製造方法に関する。
活性化血液凝固第Ｘ因子［ＦＸａ（activated FactorＸ）と称する場合がある］の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物として、例えば、下記式（Ｘ）
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド［以下、化合物（Ｘ）と称する場合がある］、その塩又はそれらの水和物、或いは
下記式（Ｘ−ａ）
で表される、化合物（Ｘ）のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が知られている（例えば、特許文献１〜４参照）。
例えば、特許文献６には、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造方法が開示されている。特許文献６に開示された化合物（Ｘ及びＸ−ａ）の製造方法は、下記の［スキーム Ａ］に示すように、化合物（Ａ−５）から、メシルオキシ体である化合物（Ａ−６）を経由してアジド体である化合物（Ａ−７）を製造し、次いで化合物（Ａ−７）を還元してアミノ体である化合物（１ａ）とし、次いで化合物（１ａ）をシュウ酸と処理して得られる化合物（１）を、塩基の存在下に２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート エチルエステル １塩酸塩（Ａ−８）と処理して化合物（Ａ−９）を製造し、さらに化合物（Ａ−９）から数工程を経るものである。特許文献６には、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）の製造において、化合物（１ａ）及びそのシュウ酸塩である化合物（１）が、製造中間体として重要であることが開示されている。
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し；Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
しかしながら、特許文献６における化合物（１又は１ａ）の製造方法の問題点として、以下の（ａ）及び（ｂ）を挙げることができる。
（ａ）：危険性を内在するアジド基を持つ化合物（Ａ−７）を中間体として使用すること。具体的には、アジド体である化合物（Ａ−７）の大量生産には、危険試薬のアジ化物を反応試薬として大量に使用する必要がある点、また、アミノ体である化合物（１）の大量生産には、耐圧設備等を用いて、Ｐｄ等の重金属触媒の存在下、大量のアジド体である化合物（Ａ−７）を還元する必要がある点、及び製品への重金属の混入を制御する必要がある点等を挙げることができる。
（ｂ）：アジド体である化合物（Ａ−７）の製造における、アジ化反応（アジド基の求核置換反応）において、所望の化合物（Ａ−７）とともに、隣接するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基に対してtrans-配位に置換したtrans-異性体である下記式（Ａ−７-trans）
で表される化合物が、立体異性体として約１０〜１５％生成する。引き続く還元反応は立体保持で進行し、アジド体である化合物（Ａ−７-trans）は、還元反応によってアミノ体である化合物（１ａ−trans）を与える。したがって、目的のcis−配置の化合物（１ａ）を高純度で得るためには、アジド体の段階で所望の化合物（Ａ−７）として単離精製する必要があり、そのためには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いる精製ステップが必要であった（例えば、特許文献１〜５参照）。一方、特許文献６においては、アミノ体である化合物（１ａ）及びそのtrans-異性体である化合物（１ａ−trans）の混合物をシュウ酸と処理し、シュウ酸との酸付加塩である化合物（１）とすることにより、実質的にcis-異性体の単一物として得ている。
しかしながら、これまでにＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）及び（Ｘ−ａ）の製造における重要中間体である化合物（１）及び化合物（１ａ）の製造方法としては、上述のように多くの問題点［（ａ）及び（ｂ）］がある、アジド体である化合物（Ａ−７）を経由する方法しか知られていなかった（例えば、特許文献１〜６参照）。
国際公開第２００３／０００６５７号パンフレット 国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット 国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第２００１／０７４７７４号パンフレット 国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレット
本発明の課題は、ＦＸａ阻害薬（Ｘ）及び（Ｘ−ａ）の製造における重要中間体である、化合物（１）又は化合物（１ａ）の効率的な製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物（１ａ）及び化合物（１）の製造において、中間体としてアジド体である化合物（Ａ−７）を経由しない新たな製造方法の獲得に成功した。すなわち、分子内環化置換反応を利用し、立体選択的な（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル環の構築と、スルファモイル部分構造からスルホニル基を除去する脱スルホニル化により、一挙にcis-配置のジアミノ骨格の導入を可能とした。さらに、当該分子内環化置換反応が、位置選択的に進行することを見いだした。すなわち、位置選択的なアミノ基保護体の製造が可能であることを見いだし、立体選択的、位置選択的、かつ高収率で化合物（１ａ）及び化合物（１）を製造する本発明を完成した。
本発明は、ＦＸａの阻害薬（Ｘ）及び（Ｘ−ａ）の、新規な工業的製造方法として利用できる。
本発明は、以下の［１］〜［２７］を提供する。
［１］下記式（１ｄ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（４）
（式中、Ｒ１ａは上記と同義を示す。）
で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する；若しくは、下記の［試薬Ｂ］
［試薬Ｂ］
下記式（II）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
（ｂ）Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４−モルホリン環を形成する；
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
で示される化合物；
と処理して得られる、下記式（５）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物と処理して得られる、下記式（６ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、塩基と処理して得られる、下記式（８ｃ）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｄ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［２］脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、［１］に記載の製造方法。
［３］塩基がピリジン類である、［２］に記載の製造方法。
［４］下記式（４）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ１ａは上記と同義を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する。
［５］下記式（４）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
で表される化合物を、下記の［試薬Ｂ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［試薬Ｂ］
下記式（II）
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
（ｂ）Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４−モルホリン環を形成する；
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
で表される化合物。
［６］Ｒ２１及びＲ２２が、エチル基である、［１］又は［５］に記載の製造方法。
［７］下記式（５）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物と処理することを特徴とする、下記式（６ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［８］Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル基である、［１］又は［７］に記載の製造方法。
［９］Ｒ６が、メチル基である、［１］又は［７］に記載の製造方法。
［１０］下記式（６ａ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、塩基と処理することを特徴とする、下記式（８ｃ）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［１１］下記式（８ｃ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、下記式（１ｄ）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物の製造方法。
［１２］脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、［１１］に記載の製造方法。
［１３］塩基がピリジン類である、［１２］に記載の製造方法。
［１４］Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、［１］〜［１３］のいずれか１に記載の製造方法。
［１５］Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である、［１］〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
［１６］式（１ｄ）で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物が、式（１ｄ）で表される化合物の硫酸塩、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩・１水和物、又は、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩である、［１４］〜［１５］のいずれか１に記載の製造方法。
［１７］下記式（１ｂ）
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（８ａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｂ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［１８］下記式（１ｃ）
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記式（８ｂ）
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｃ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［１９］下記式（５）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２０］下記式（６ａ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２１］Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル基である、［２０］に記載の化合物。
［２２］Ｒ６がメチル基である、［２０］に記載の化合物。
［２３］下記式（８ｃ）
［式中、Ｒ１ａはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２４］Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、［１９］〜［２３］のいずれか１に記載の化合物。
［２５］Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である、［１９］〜［２３］のいずれか１に記載の化合物。
［２６］下記式（Ｘ−ａ）

で表される化合物を製造する方法であって、下記式（８ｄ）
［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、水及び塩基と処理して得られる、下記式（１ｆ）

（式中、Ｒ４ａは上記と同義を示す。）
で表される化合物のシュウ酸塩又は硫酸塩を、塩基の存在下に、下記式（Ａ−８）
で表される化合物と処理し、得られる下記式（Ａ−９）
（式中、Ｒ４ａは前記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱保護し、得られる下記式（Ａ−１０）
で表される化合物又はその塩を、下記式（Ａ−１１）
で表される化合物と縮合して、下記式（Ｘ）
で表される化合物を得る工程；及び、式（Ｘ）で表される化合物を、含水エタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物と処理する工程；
からなる、式（Ｘ−ａ）で表される化合物の製造方法。
［２７］Ｒ４ａがｔｅｒｔ−ブチル基である、［２６］に記載の製造方法。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書における「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素からなる一価の基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることができる。
本明細書における「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１〜５個の、同一又は異なった、上記ハロゲン原子が置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル（１−フルオロエチル、２-フルオロエチルの両方を意味する）、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタプルオロエチル、フルオロプロピル（３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、１−フルオロプロピルの全てを包含する）等を挙げることができる。
本明細書における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と酸素原子から形成されるＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは上記の通りである。Ｃ１−Ｃ６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書における「ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、２個の同一のＣ１−Ｃ６アルキル基が置換したアミノ基を意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は上記の通りである。ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノとしては、例えば、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ等を挙げることができる。
本明細書における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を挙げることができる。
本明細書における「フェニル基」とは、ベンゼン環上に置換基を有してもよい一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるフェニル基としては、例えば、フェニル、ｐ−（又はｏ−）メチルフェニル、ｐ−（又はｏ−）メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ｐ−（又はｏ−）ニトロフェニル、クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル等を挙げることができる。
本明細書における「ベンジル基」とは、置換されてもよいフェニル基が置換されたメチル基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるベンジル基としては、例えば、ベンジル、ｐ−（又はｏ−）メチルベンジル、ｐ−（又はｏ−）メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−（又はｏ−）ニトロベンジル、クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル等を挙げることができる。
本明細書における「ベンジルオキシカルボニル基」とは、置換されてもよいフェニル基が置換されたメトキシ基とカルボニル基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるベンジルオキシカルボニル基としては、アミノ基の保護基として汎用されるものであれば特に限定はなく、ここで、「保護基」に係る、保護基の選択、保護基の導入及び除去条件等に関しては、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T．W．Green and P．G．M．Wuts，John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York，1991）等の総説書に記載の文献を参考にすればよい。ベンジルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−（又はｏ−）メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−（又はｏ−）メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−（又はｏ−）ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。
本明細書における「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、上記のとおりである。Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ等を挙げることができる。
本明細書における「ハロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基は、上記のとおりである。本明細書におけるハロＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、クロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホニルオキシ等を挙げることができる。
本明細書における「フェニルスルホニルオキシ基」とは、置換されてもよいフェニル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有してもよい、を意味する。フェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｏ−（ｍ−又はｐ−）クロロベンゼンスルホニルオキシ、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルオキシ、ｏ−（ｍ−又はｐ−）ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｏ−（ｍ−又はｐ−）メチルベンゼンスルホニルオキシ（ｏ−（ｍ−又はｐ−）トルエンスルホニルオキシ）、ｏ−（ｍ−又はｐ−）メトキシベンゼンスルホニルオキシ等を挙げることができる。
本発明における、下記式（Ｘ）
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl) ethanediamide）は、式（Ｘ−ａ）で表される化合物のフリー体であり、世界保健機構（ＷＨＯ）には、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)：エドキサバン（edoxaban）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）として登録されている。
上記の化合物（Ｘ）は、その薬理学上許容される塩であってもよく、またそれらの水和物であってもよいが、下記式（Ｘ−ａ）
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物が好ましい。
以下に本発明の製造方法について詳述する。
本発明の製造方法のひとつ態様は、下記［Ｓｃｈｅｍｅ１］に示すように、cis-配置の二環性化合物である下記式（８ａ）で表されるオクタヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル骨格の構築と、スルファモイル部分構造からスルホニル基を除去する脱保護反応（脱スルホニル化）を行って、cis-ジアミノ骨格を有する下記式（１ｂ）で表される化合物を製造する方法に関する。係る脱保護反応である脱スルホニル化は、段階的に進行することから、所望により下記式（９）で表される化合物を塩として単離することも可能である。
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
上記の反応工程、すなわち、２つのアミノ基の保護基である「スルホニル基（−Ｓ（Ｏ）２−）」を除去する脱保護反応（脱スルホニル化反応）としては、公知の方法（例えば、Organic Letters，9(24)，4943-4945（2007）、Synlett，No.6，623-624（1998）、Angew．Chem．Int．Ed．，Vol48(15)，2777-2779（2009）、特開第２０１２−０３６１８１号パンフレット等の文献参照）に従い、酸又は塩基と処理して、チアジアゾリジン環の２つの窒素−硫黄結合を開裂することにより実施できるが、本発明における脱保護反応である脱スルホニル化としては、化合物（８ａ）を、水及び塩基の混合溶媒中で加温する方法が好ましい。ここで、化合物（８ａ）から化合物（１ｂ）への中間体として片方のみのＳ−Ｎ結合が開裂したスルファミン酸誘導体（９）が生成しており、上述のように所望によって単離することが可能である。しかしながら、化合物（８ａ）を、水及び塩基中で加熱下に処理することにより、中間体である（９）を単離することなく、一挙に目的物である化合物（１ｂ）に変換することができる。
本脱保護反応（脱スルホニル化反応）に用いる塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく；有機塩基としては、例えば、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（テトラＣ１−Ｃ６アルキル）エチレンジアミン等のエチレンジアミン類、ピリジン、ピコリン（該ピコリンは、α−ピコリン、β−ピコリン及びγ−ピコリンのいずれの異性体も包含する）、ルチジン（該ルチジンは、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン及び３，５−ルチジンのいずれの異性体も包含する）、コリジン（該コリジンは、２，３，４−コリジン、２，３，５−コリジン、２，３，６−コリジン、２，４，５−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジンのいずれの異性体も包含する）、及び４-ジメチルアミノピリジン等のピリジン類が好ましく；ピリジン等のピリジン類がより好ましい。
水及び塩基の添加比率としては、水：塩基として、１：１〜１０（Ｖ／Ｖ）で実施できる。
反応温度としては、５０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施できるが、７０〜８５℃の範囲が好ましい。
本工程では、反応補助溶媒として、有機溶媒を使用してもよい。有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ、特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の含窒素溶媒、ケトン溶媒、及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
また、本発明は、下記［Ｓｃｈｅｍｅ２］に示す、化合物（８ｂ）から化合物（１ｃ）を製造する方法を提供する。
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
［Ｓｃｈｅｍｅ２］中、Ｒ１としては、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基が好ましく、Ｒ４としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びベンジル基が好ましい。
［Ｓｃｈｅｍｅ２］に示した反応工程においては、上記［Ｓｃｈｅｍｅ１］で説明した製造方法が準用できる。また、中間体である化合物（９ｂ）は、上述のようにを塩として単離することもできる。
次に、本発明のより好ましい態様について説明する。
上述の、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル誘導体の具体的な製造例として、下記の［Ｓｃｈｅｍｅ３］に示した、Ｒ１ａがジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基である化合物（８ｃ）を製造するルートを示す。
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（工程ａ）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
（工程ａ）は、化合物（４）（一般製造法については後述）のアミノ基を化合物（II）でスルホニル化して化合物（５）を製造する工程である。また、化合物（II）（［試薬Ｂ］）は、市販されているものをそのまま使用してもよいし、下記のように化合物（II）を含有する［溶液Ａ］を調製して使用してもよい。
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｒ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート（イソシアン酸クロロスルホニル，以下、ＣＳＩと略す場合がある）及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する。
ここで、化合物（４）、化合物（５）及び化合物（Ｉ）における、Ｒ１ａ及びＲ４について説明する。
Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、ジ（メチル）アミノ基が好ましい。
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びベンジル基がより好ましい。
溶液Ａは、溶媒中、脱水反応やカルボキシ基をシアノ基に変換する試薬として知られている市販のクロロスルホニルイソシアナートを、溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４−ＯＨ （Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表されるアルコール（Ｉ）、及び三級アミンと処理して調製できる。ここで、溶液Ａを調製する時に使用する三級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、トリブチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン等が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。溶液Ａは、溶媒中、アルコール（Ｉ）及び塩基として三級アミンを使用して調製されるものであり、下記式（II）
（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；を示すか、
（ｂ）Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環又は１，４−モルホリン環を形成する；を示すか、又は
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環又はキヌクリジン環を形成する；を示し；
Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される反応試薬を主成分として含有する。ここで、化合物（II）においてＲ２１及びＲ２２がエチル基で、Ｒ４がメチル基であるものは、バ−ジェス試薬（例えば、J. Indian Inst. Sci., 2001, 81, 461-476等を参照）として市販されている。
溶液Ａを調製する時に使用する溶媒としては、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
溶液Ａを調製する時の、ＣＳＩ、アルコール（Ｉ）及び塩基である三級アミンの使用量は、化学量論的にＣＳＩ：アルコール（Ｉ）：三級アミンが、１：０．９５〜１．０５：２〜４程度のモル当量の割合が好ましい。
溶液Ａを調製するときの反応温度は、室温以下の温度が好ましい。［溶液Ａ］を調製するときの反応時間は０．５〜５時間程度で完結する。
別途、化合物（４）の水溶液（ここでは、水溶液を用いた製造法を例示する）を、０℃程度で、上記［溶液Ａ］と反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。この際、塩基を添加してもよく、用いる塩基としては、無機塩基及び有機塩基の何れも使用できるが、無機塩基が好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩を好ましいものとして挙げることができ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、これらの水溶液として使用するのが好ましい。塩基の添加量は［溶液Ａ］を添加後も、反応液の液性が中性〜塩基性を保てる量を添加するのが好ましい。［溶液Ａ］を添加後の反応温度は、０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５〜５時間程度で完結する。
反応終了後、反応液に塩酸などの鉱酸を加えて、ｐＨを弱酸性にした後、例えば酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、化合物（５）が得られる。
（工程ｂ）
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
（工程ｂ）は、化合物（５）を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
（式中、Ｒ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物と処理して化合物（６ａ）を製造する工程である。化合物（５）及び化合物（６ａ）の、Ｒ１は、上記のように、ジ（メチル）アミノ基が特に好ましく；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基及びベンジル基が特に好ましく；Ｒ６は、メチル基、エチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基）が好ましく、メチル基が特に好ましい。
（工程ｂ）では、反応溶媒として有機系溶媒を使用するのが好ましい。有機系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
（工程ｂ）で使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、その他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
これらの塩基のうち、（工程ｂ）においては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルイミダゾール等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び２，６−ルチジンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物（５）に対して、化学量論的に０．８〜５モル当量の範囲でよく、好ましくは１〜１．５モル当量程度である。
化合物（III）としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が好ましく、メタンスルホニルクロリドがより好ましい。
化合物（III）の使用量は、通常、化合物（５）に対して、化学量論的に０．８〜３モル当量の範囲でよく、好ましくは１〜１．５モル当量程度である。
（工程ｂ）の反応温度は４０℃以下で実施するのが好ましく、０℃程度がより好ましい。反応時間は、通常０．５〜５時間程度で完結する。
（工程ｃ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（工程ｃ）は、化合物（６ａ）を、塩基で処理することを特徴とし、立体選択的かつ位置選択的な分子内環化反応によって、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル環を有する化合物（８ｃ）を製造する。ここで、（工程ｃ）の反応中間体として、アジリジン誘導体である化合物（７）を経由して反応が進行していることが、ＨＰＬＣにおける挙動及びＬＣ−ＭＳの結果から支持された。すなわち、（工程ｃ）における高位置選択性は、化合物（６ａ）を塩基で処理することにより、反応速度論的に優位と考えられる化合物（７）を反応中間体として経由し、続いてアジリジン環が位置選択的に開環後、熱力学的に安定な５員環を形成する再閉環によって、化合物（８ｃ）が選択的に生成されると推察された。
（工程ｃ）は、分子内反応であることから、有機溶媒中、希釈下に実施することが好ましい。
Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基及びベンジル基が特に好ましく；Ｒ６は、メチル基、エチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基）が好ましく、メチル基が特に好ましい。
（工程ｃ）で使用する有機系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチル エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
（工程ｃ）で使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、その他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
本工程においては、これらの塩基のうち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物（６ａ）に対して、化学量論的に０．８〜２モル当量の範囲でよく、好ましくは１〜１．２モル当量程度である。
反応温度としては、室温から溶媒の沸点で実施できるが、７０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間としては、１〜１０時間程度で完結する。
上述のように、（工程ｃ）においては、アジリジン誘導体である化合物（７）を経由して反応が進行することが、化合物（８ｃ）が選択的に単一成績体として製造されるために重要であることを説明した。したがって、本発明は下記のスキームに示すように、式（７）で表されるアジリジン誘導体から、式（８ｃ）で表される化合物の選択的製造方法を提供するものである。
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
ここで、Ｒ１ａは、ジ（メチル）アミノ基が好ましく；Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル基及びベンジル基が好ましい。
下記［Ｓｃｈｅｍｅ４］に、化合物（８ｃ）から化合物（１ｅ）を製造する、（工程ｄ）及び（工程ｅ）を示した。
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（工程ｄ）
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、前記と同義を示す。）
（工程ｄ）は、チアジアゾール環の２つの窒素−硫黄結合を開裂し、化合物（１ｄ）を製造する工程である。ここで、除去する「スルホニル基（−Ｓ（Ｏ）２−）」は、２つのアミノ基の保護基と見なせる。したがって、上述したように、１，２−ジアミノ基の「保護基」に係る、脱保護の反応条件を参考にして実施できる（例えば、Organic Letters，9(24)，4943-4945（2007）、Synlett，(6)，623-624（1998）、特開2012-036181等の文献参照）。ここで、脱スルホニル化反応においては、まず片方のみのＳ−Ｎ結合が開裂したスルファミン酸誘導体（９ａ）が生成し、さらにもう一方のＳ−Ｎ結合が更に開裂することにより、（１ｄ）が生成する。しかしながら、下記の製造条件を用いて、（９ａ）を単離することなく、高収率で一挙に所望の化合物（１ｄ）、その塩又はそれらの水和物の製造が可能である。
（工程ｄ）の好ましい態様としては、化合物（８ｃ）を、水及び塩基の混合溶媒中で加温して製造する。
使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく；ピリジン、ルチジン、コリジン等のピリジン類がより好ましく；ピリジンが特に好ましい。
水及び塩基の添加比率としては、１：１〜１０（Ｖ／Ｖ）で実施できるが、１：１．５〜５（Ｖ／Ｖ）程度が好ましい。
反応温度としては、５０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施できるが、７０〜１００℃の範囲が好ましい。
反応時間としては、１〜１０時間程度で完結する。
また、（工程ｄ）では、反応補助溶媒として、有機溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、例えば、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応終了後の後処理としては、生成物である化合物（１ｄ）が塩基性化合物であることから、反応混合液をアルカリ性にした後、有機溶媒で抽出するのが好ましい。反応混合液をアルカリ性にするために加えるのは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩の水溶液を添加すればよく、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが等の水溶液として使用するのが好ましい。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒を挙げることができる。
一方、反応終了後、脱スルホニルにより生成する硫酸との酸付加塩として、反応液から析出する化合物（１ｄ）の硫酸塩をろ過、洗浄することにより、上記の抽出操作を行わずに単離精製することもできる。
（工程ｅ）
［式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、前記と同義を示す。］
（工程ｅ）は、（工程ｄ）で製造した化合物（１ｄ）を、シュウ酸と処理し、化合物（１ｄ）のシュウ酸塩、若しくは、その水和物である化合物（１ｅ）を製造する工程であり、例えば、文献６又はＷＯ２０１２／００２５３８で開示されている公知の方法が利用できる。
また、上述のように、（工程ｄ）の反応終了後、脱スルホニルにより生成する硫酸との酸付加塩として、反応液から析出する、化合物（１ｄ）の硫酸塩をろ過、洗浄することにより、上記の抽出操作を行わずに単離精製することもできる。また、化合物（１ｄ）の硫酸塩は、化合物（１ｅ）と同じように、下記に示す化合物（Ａ−９）の製造に使用することが可能である。
上記の（工程ａ）に用いる化合物（４）［又は化合物（４）の水溶液］は、下記の［Ｓｃｈｅｍｅ５］に示すように、化合物（Ａ−１）から、化合物（Ａ−２）及び化合物（Ａ−３）を経由して、 公知の方法で製造できる。
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｘは、ヨウ素原子又は臭素原子を示す。］
（工程ｆ）〜（工程ｈ）で、Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である化合物の具体製造例は、実施例において、参考例として後述する。
本発明の化合物（１）から製造した化合物（Ａ−９）を用いて、高純度のＦＸａ阻害薬の化合物（Ｘ）、及び化合物（Ｘ）のモノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である化合物（Ｘ−ａ）を製造する方法としては、特許文献１又は特許文献３に開示されている公知の方法を用いればよく、具体的には下記のスキーム及び後述の参考例に示すとおりである。
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
本発明は上述の製造方法と同時に、下記の各工程で得られる新規な中間体化合物に関するものである。
本発明は、下記式（５）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
ここで、化合物（５）の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基がより好ましい。
また、本発明は、下記式（６ａ）
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
ここで、上記式（６ａ）で表される化合物の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく； Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基が特に好ましい。
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は４−メチルフェニル基が好ましく；メチル基が特に好ましい。
また、本発明は、下記式（８ｃ）
［式中、Ｒ１ａはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
ここで、上記式（８ｃ）で表される化合物の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく； Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基が特に好ましい。
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、m＝multiplet、及びbr s＝broad singletを示す。
（参考例１） (１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸）・（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン塩（２−ｂ）（１０．０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４）(１１．６ｇ，４０．６ｍｏｌ)を添加した。室温に昇温後、２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加し、分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせ５％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を添加し、容量が３０ｍｌになるまで減圧下溶媒を濃縮した。スラリー液を−１０℃まで冷却後、析出物をろ過、氷冷イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄して標題化合物（６．９ｇ，収率８４％）を得た。
各種スペクトルデータは、文献記載［M. Chini, et al., Tetrahedron, 48(3), 539-544, 1992］のものと一致した。
（参考例２）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
酢酸エチル（１２５０ｍｌ）を５℃に冷却し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２５０ｇ）を添加した後、５０％ジメチルアミン水溶液（３８２ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応混合物にクエン酸（２３４．２ｇ）、２０％食塩水（５００ｍｌ）、酢酸エチル（６２５ｍｌ）を加えて３０分間攪拌し、有機層を分離した。さらに、水層を酢酸エチル（１８７５ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて１２５０ｍｌまで濃縮した。濃縮液に水（５００ｍｌ）を加え、再度濃縮して標題化合物（２７４．５ｇ，収率９０％）を水溶液（６２５ｍｌ）として得た。
また、本化合物は上記の酢酸エチル濃縮液から析出した結晶をろ過することにより単離することもできる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．７４−３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１６ＢｒＮＯ２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２４９．０３６４； ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２４９．０４３７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１６ＢｒＮＯ２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５０．０４４３； Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５０．０４３７．
（参考例３）（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド
塩化メチレン（１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、（１Ｓ， ３Ｓ， ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２５ｇ）を添加した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温に昇温し３時間攪拌した。反応混合物から有機層を分離し、濃縮乾固した後に酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、シリカゲル（２５ｇ）ろ過処理を行った。ろ液を濃縮乾固し、ヘプタン（２５０ｍｌ）を加えて晶析することで標題化合物（１３．９１ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ）．
（参考例４）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２７４．５ｇ）の水溶液（５００ｍｌ）に２８％アンモニア水溶液（１５６３ｍｌ）を加え、４０℃に加温して８時間攪拌した後、さらに室温で６時間攪拌した。反応混合物に４８％水酸化ナトリウム（６７．３ｍｌ）を添加後、５００ｍｌまで濃縮して標題化合物（１８４．０ｇ，収率８１％）を水溶液（５７２ｇ）として得た。
（参考例５）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２１．８４ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）に２８％アンモニア水溶液（１２５ｍＬ）を加え、４０℃に加温し、８時間攪拌し、室温で６時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬまで濃縮し、標題化合物１４．３３ｇ（収率７９％）を水溶液（４９ｇ）として得た。
（参考例６）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
酢酸エチル（１０００ｍｌ）に（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２００ｇ）を加え、５℃に冷却後、５０％ジメチルアミン水溶液（３０５．７ｍｌ）を添加し、１４時間攪拌した。反応液にクエン酸（１３１．１７ｇ）、食塩（９２．００ｇ）、水（３２４ｍｌ）混合液を加えて３０℃に加温し、３０分間攪拌した後、静置し、有機層を分離した。さらに、水層を酢酸エチル（８００ｍｌ）で再抽出した。有機層を合致後、１０００ｍｌまで濃縮し、濃縮液に水（４００ｍｌ）を加え、再度濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド水溶液（５００ｍｌ）を得た。この水溶液（５００ｍｌ）に２８％アンモニア水溶液（１２４７ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１２３ｍｌ）を加え、４０℃に加温して６時間攪拌した。反応液を１０００ｍｌまで濃縮し、標題化合物（１４７．５２ｇ、収率８１％）を含む水溶液を得た。
（参考例７）ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート オキサレート（１）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（Ａ−６）（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温でアジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を留去した。
残渣にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ−Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過にて除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル（２００ｍｌ）及び無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、４０℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取・乾燥して標題化合物（１）（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７．
理論値：Ｃ；５０．７０％、Ｈ；７．７５％、Ｎ；１０．９６％．
実測値：Ｃ；５１．１９％、Ｈ；７．７９％、Ｎ；１１．１９％．
（参考例８）２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート エチルエステル １・塩酸塩（Ａ−８）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
２−アミノ−５−クロロピリジン（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル オキサリル クロリド（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（Ａ−８）（１９．７ｇ）を得た。
（参考例９）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（Ａ−９）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート １・シュウ酸塩（１）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート エチルエステル １・塩酸塩（Ａ−８）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（Ａ−９）（１０６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０−６．００（０．３Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５−８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
（参考例１０）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｘ）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメート（Ａ−９）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸・塩酸塩（５２．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ｘ）（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例１１）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｘ−ａ）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｘ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ｘ−ａ）（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０−９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５〜２４８℃．
（実施例１）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル（９．２ｍＬ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ−ト（８．３４ｍＬ）を約１５分かけて滴下した後、約５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２８．７ｍＬ）を約２０分かけて滴下し、バ−ジェス型試薬を調製した。
参考例５と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１０．０ｇ）の水溶液（３４ｇ）に、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ）を加え、約３０分間攪拌した。反応混合物に、上記の方法により調製したバ−ジェス型試薬を約５分かけて添加し、調整液を塩化メチレン（５ｍＬ）で洗浄、滴下後、２時間攪拌した。反応混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えてｐＨ１．５に調整し、有機層を分離した。再度、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合致し、２０％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、濃縮乾固し、得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、約１００ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮液を約０℃に冷却し、約３０分攪拌後、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥した。得られた粗結晶を水（３０ｍＬ）に添加して攪拌し、混合物をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物１３．２６ｇ（収率６８％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，１３．４Ｈｚ）、２．８６−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ，［Ｍ−Ｈ］−： ｍ／ｚ ３６４．１５４２． Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３６４．１５４９．
（実施例２）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル（５１ｍｌ）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ−ト（４６．３ｍｌ）を約２０分かけて滴下した後、約１５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１５６．３ｍｌ）を約３０分かけて滴下後、さらに約３０分間攪拌してバ−ジェス型試薬を調製した。
参考例４と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（７３．６ｇ）の水溶液（２２９ｇ）を約０℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液（４０．４ｍｌ）を加え、約３０分間攪拌した。反応混合物に上記の方法により調製したバ−ジェス型試薬を滴下し、調製液をアセトニトリル（７５ｍｌ）で洗浄、滴下後、約１時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／ｌ塩酸水（２１１ｍｌ）を加えてｐＨ４に調整した後、アセトニトリルを留去した。濃縮した反応混合物に酢酸エチル（７５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層を酢酸エチル（７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、２２％食塩水（３８０ｍｌ）で洗浄後、濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（７５０ｍｌ）を加え、濃縮した。再度、残渣にアセトニトリル（７５０ｍｌ）を加え、濃縮して標題化合物（１３８．５ｇ，収率９６％）をアセトニトリルスラリー液（３００ｍｌ）として得た。本液から一部単離した成績物の各種機器スペクトルは実施例１のものと一致した。
（実施例３）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル（５．５６ｍｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ−ト（５．０６ｍｌ）を約１０分かけて滴下した後、約１５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１７．１ｍｌ）を約１５分かけて滴下後、約３０分間攪拌してバ−ジェス型試薬を調製した。
参考例４と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（６．４３ｇ）の水溶液（４６．５ｇ）に２５％水酸化ナトリウム水溶液（９．１４ｍｌ）を加え、約３０分間攪拌した。この混合物を、上記の方法により調製したバ−ジェス型試薬の中に約１０分間かけて滴下し、滴下後３時間攪拌した。反応混合物からにアセトニトリルを留去し、酢酸エチル（７５ｍｌ）、クエン酸（４．２１ｇ）を加えてｐＨ４に調整した後、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、２０％食塩水（３８ｍｌ）で洗浄後、濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（７５ｍｌ）を加え、濃縮した。再度、残渣にアセトニトリル（７５ｍｌ）を加え、濃縮して標題化合物（１２．１ｇ，収率９６％）をアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）として得た。本液から一部単離した成績物の各種機器スペクトルは実施例１のものと一致した。
（実施例４）{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル
クロロスルホニルイソシアナ−ト（１．３６ｍｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、ベンジルアルコ−ル（１．３６ｍｌ）を約１５分かけて滴下した後、５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（４．４２ｍｌ）を約２０分かけて滴下し、バ−ジェス型試薬を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝カルバメート（国際公開第２００７／０３２４９８号）の実施例１２）（３．００ｇ）に６ｍｏｌ／ｌ−塩酸水（１５.００ｍＬ）を加えて約３０分攪拌した。反応混合物に４８％水酸化ナトリウム水溶液（９．７ｍｌ）を加え、引き続き調製したバ−ジェス型試薬を塩化メチレン（５ｍＬ）を用いて約５分かけて添加し、さらに室温で約２時間攪拌した。
反応終了を確認後、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸水を加えてｐＨ１．５に調整し、有機層を分離した。再度、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物２.２２ｇ（収率５３％）を油状化合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２８−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
（実施例５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８．５ｇ）のアセトニトリル溶液（３００ｍｌ）に、アセトニトリル（４６０ｍｌ）、トリエチルアミン（８７．０ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３８．５ｍｌ）を滴下し、約３０分間攪拌した。反応混合物に水（６１０ｍｌ）を加えて約３０分間攪拌した後、水（９３０ｍｌ）を加え、さらに約３時間攪拌した。析出固形物をろ取し、２７．５％含水アセトニトリル（３００ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（１３８．５ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．６１−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．９，１４．４Ｈｚ）、２．８２−２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓ２，Ｍ−Ｈ− ｍ／ｚ ４４２．１３１８． Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４４２．１３２６．
（実施例６）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（３．７７ｍｌ）を加えた。反応混合物にＮ−メチルモルホリン（６．８１ｍｌ）を滴下し、約３時間攪拌した。反応混合物に水（６１ｍｌ）を加えた後、６ｍｏｌ／ｌ塩酸水を加えてｐＨ３に調整し、さらに水（９３ｍｌ）を加えて約１５時間攪拌した。析出固形物をろ取し、２７．５％アセトニトリル水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（１３．０ｇ，収率８９％）を得た。成績物の各種機器スペクトルは、実施例５で製造したものと一致した。
（実施例７）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト
ｔｅｒｔ−ブチルアルコ−ル（１１７ｍｌ）、アセトニトリル（５５０ｍｌ）を混合し、約０℃に冷却した後、クロロスルホニルイソシアナ−ト（１０１ｍｌ）を３時間かけて滴下した。得られた反応液をアセトニトリル（６５０ｍｌ）とトリエチルアミン（４８０ｍｌ）の混合液に約４時間かけて滴下し、バ−ジェス型試薬のアセトニトリル溶液を調製した。
参考例６と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１４７．５２ｇ）の水溶液を約５℃に冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１８４ｍｌ）を加えた。この溶液を上記のバ−ジェス型試薬のアセトニトリル溶液の中へ約３０分間かけて滴下し、水（１００ｍｌ）を加えた後、約５℃で約５時間攪拌した。得られた反応液を約１４００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル（１５００ｍｌ）、クエン酸（７４．９６ｇ）、水（１００ｍｌ）を加え、約４０℃に加温、攪拌し、静置後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５００ｍｌ）にて再抽出し、有機層を合致した後、２０％食塩水（７６０ｍｌ）で洗浄し、約１０００ｍｌまで濃縮した。得られた濃縮液にアセトニトリル（１５００ｍｌ）を加え、約６００ｍｌまで濃縮した後、アセトニトリル（１５００ｍｌ）を加えて、濃縮し、｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル溶液（約６００ｍｌ）を得た。このアセトニトリル溶液（約６００ｍｌ）にアセトニトリル（６００ｍｌ）を加え、約５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（７７ｍｌ）を添加した後、Ｎ−メチルモルホリン（１３６ｍｌ）を約１５分かけて滴下した。混合液を約３時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）と濃塩酸（４９．３９ｇ）を添加した。この反応混合液を約５℃に冷却した水（２９８０ｍｌ）にゆっくりと添加後、約１２時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。結晶ケーキを２７％アセトニトリル水溶液（６００ｍｌ）及びトルエン（４００ｍｌ）にて洗浄した後、減圧乾燥し、標題化合物（２８４．４４ｇ）を得た。
（実施例８）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト
{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル（１.００ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ）を添加した後、メタンスルホニル クロリド（０．２８ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、塩化メチレン（１ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物８６６ｍｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒ）、７．３１−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
（実施例９）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝４−メチルベンゼンスルホネート
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ）、Ｎ−メチルイミダゾール（８７．０ｍＬ）を加え、室温で約２０時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、標題化合物（１０７ｍｇ，収率３８％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．７７−２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．７８−３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．８５−５．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例１０）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)−６−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジオキソヘキサヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル−１（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ）に塩化メチレン（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（１８．５ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（５．２ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層の溶媒を減圧留去した。残渣にアセトニトリル（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（１５．４ｍｌ）を加え、約９０℃に加温し、約２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して１０％食塩水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、標題化合物（１４．０２ｇ，収率７４％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２１（３Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．８６−３．９０（１Ｈ，ｍ）、、４．６７−４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．８１−４．８３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ，Ｍ−Ｈ− ｍ／ｚ ３４６．１４３７． Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３４６．１４４６．
（実施例１１）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)−６−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジオキソヘキサヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル−１（３Ｈ）−カルボン酸ベンジル
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト（５００ｍｇ）にトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、約９０℃に加温し、約４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を濃縮留去した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に添加し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水（５ｍｌ）を加えて分液して有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製して標題化合物３９９ｍｇ（収率７５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．０１−２．２３（３Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９１−２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．８９−３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．８０−４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１２）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)−６−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジオキソヘキサヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル−１（３Ｈ）−カルボン酸ベンジル
{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル（１.００ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（１．７６ｍｌ）を添加した後、メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２．００ｍｌ）を加え、約８０℃に加温し、約４時間攪拌した。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにて精製して標題化合物５４５ｍｇ（収率５７％）を油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２，［Ｍ−Ｈ］−＝３８０（保持時間１２．１分）
ＨＰＬＣ条件
検出：２１０ｎｍ
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｎｍ ＯＤＳ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ，５μｍ）
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液：ＭｅＣＮ
グラジエント条件（Ｂ液の濃度）：１０→８０％（０−１５分）、８０％（１５−１７分）、１０％（１７．０１−２３分）
（実施例１３）｛［（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル］スルホニル｝カルバミン酸ベンジル
上記の実施例１２の反応条件において、トリエチルアミン添加後、約８０℃で約１時間攪拌した段階で反応を停止し、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２，［Ｍ−Ｈ］−＝３８０（保持時間８．１分）
（実施例１２と同じＨＰＬＣ条件にて分析）
（実施例１４）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル シュウ酸塩（１）
アセトニトリル（２５０ｍｌ）に（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト（１００ｇ）、トリエチルアミン（３４．９ｍｌ）を加え、約６０℃に加温し、約４時間攪拌した。さらに６７％ピリジン水溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、約４時間還流した。反応混合物を約５０℃に冷却し、１０％食塩水（２００ｍｌ）トルエン（１０００ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、約５０℃で約１５分攪拌した後、有機層を分離した。 再度、水層に２２％食塩水（５００ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、約５０℃で約１５分攪拌し、有機層を分離した。有機層を合わせ、約１５０ｍｌまで濃縮後、アセトニトリル（５００ｍｌ）を添加し、さらに約１００ｍｌまで濃縮した。残渣にアセトニトリル（１０００ｍｌ）を加え、沈殿物をろ過により除去した。ろ液に水（５０ｍｌ）を添加して約６０℃に加温した後、シュウ酸（２０．３ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液を滴下して約１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、さらに約１時間攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、ろ取した結晶を７％含水アセトニトリル溶液（３７５ｍｌ）で洗浄した。得られた標題化合物の一水和物を約６０℃で減圧乾燥して無水物へ変換し、標題化合物（１）（６９．５ｇ，収率８２％）を得た。
得られた化合物（１）の各種スペクトルデータは、国際公開第２００７／０３２４９８号に記載のものと一致した。
（実施例１５）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル シュウ酸塩（１）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト（８０ｇ）にアセトニトリル（３６０ｍｌ）、トリエチルアミン（２６．６ｍｌ）を加え、約７０℃に加温し、約２時間攪拌し(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)−６−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジオキソヘキサヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ−ル−１（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル溶液（４６７ｍｌ）を得た。
上記のアセトニトリル溶液（４６７ｍｌ）に水（２０ｍｌ）、ピリジン（８０ｍｌ）を添加し、約７５℃まで加温した後、約６時間攪拌した。反応液を約５０℃まで冷却し、水（８０ｍｌ）、トルエン（８００ｍｌ）、２０％食塩水（８０ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）を添加後、静置し、有機層を分離した。得られた有機層を２０％食塩水（８０ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム溶液（１６ｍｌ）で順次洗浄した後、得られた有機層を約２４０ｍｌまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３２０ｍｌ）を加え約２４０ｍｌまで濃縮を行う操作を２回行い、濃縮液にアセトニトリル（４００ｍｌ）を添加し、不溶物をろ過により除去し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル溶液（溶液量約６４０ｍｌ）を得た。
シュウ酸（１６．２４ｇ）をアセトニトリル（６４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に添加し、約３５℃に加温した。この溶液に、上記の方法により調製した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル溶液（約６４０ｍｌ）を滴下し、約３５℃で約１時間攪拌した後、約２５℃まで冷却し約１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、７％含水アセトニトリル（３００ｍｌ）にて洗浄し、標題化合物の一水和物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル シュウ酸塩一水和物）を得た。この標題化合物の一水和物にアセトニトリル（５６０ｍｌ）を添加後、約７０℃に加温した。同温度にて約５時間攪拌した後、約３２０ｍｌまで濃縮を行い、濃縮液にアセトニトリル（３２０ｍｌ）を加え、約２５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリル（８０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥し、標題化合物の無水物（５５．７４ｇ，収率８２％）を得た。
（実施例１６）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 硫酸塩
アセトニトリル（２５ｍｌ）に［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ−ト（５．０ｇ）、トリエチルアミン（１．６６ｍｌ）を加え、約６０℃に加温し、約４時間攪拌した。さらに６７％ピリジン水溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、約４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、終夜攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、ろ取した結晶をアセトニトリル（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物（３．６２ｇ，収率８４％）を得た。
（実施例１７）［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］スルファミン酸カリウム
アセトニトリル（４０ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジオキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾ−ル−３−カルバミン酸（４．０ｇ）、ピリジン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）を加え、約７０℃で攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、析出固形物をろ取し、得られた固形物を減圧乾燥した。得られた固形物（５．３ｇ）にメタノール（５３ｍｌ）を加え室温で攪拌した後、析出固形物をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（３．９ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．７８−１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．９３−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．０１−３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｂｒ）、４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｂｒ）．
本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬の化合物（Ｘ）及び化合物（Ｘ−ａ）の工業的製造方法として利用できる。

Claims (27)

  1. 下記式(1d)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
    下記式(4)
    (式中、R1aは上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、下記の[溶液A]
    [溶液A]
    溶媒中、下記式(I)
    R4-OH (I)
    (式中、R4は前記と同義を示す。)
    で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Aを調製する；若しくは、下記の[試薬B]
    [試薬B]
    下記式(II)
    [式中、R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；
    R21及びR22は、次の(a)、(b)又は(c)を示す。
    (a)同一又は異なって、C1-C6アルキル基；
    (b)R22はC1-C6アルキル基を示し、2つのR21は、R21の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は1，4-モルホリン環を形成する；
    (c)2つのR21及びR22、及び、R22、R21の結合する窒素原子と一緒になって1，4-ジアザビシクロ[2．2．2]オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。]
    で示される化合物；
    と処理して得られる、下記式(5)
    (式中、R1a及びR4は、上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、塩基の存在下、下記式(III)
    R6SO2X (III)
    [式中、R6は、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；Xはハロゲン原子を示す。]
    で表される化合物と処理して得られる、下記式(6a)
    (式中、R1a、R4及びR6は上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、塩基と処理して得られる、下記式(8c)
    (式中、R1a及びR4は上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式(1d)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  2. 脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、請求項1に記載の製造方法。
  3. 脱スルホニル化における塩基がピリジン類である、請求項2に記載の製造方法。
  4. 下記式(4)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示す。]
    で表される化合物を、下記の[溶液A]と処理することを特徴とする、下記式(5)
    [式中、R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；
    R1aは上記と同義を示す。]
    で表される化合物の製造方法。
    [溶液A]
    溶媒中、下記式(I)
    R4-OH (I)
    (式中、R4は前記と同義を示す。)
    で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Aを調製する。
  5. 下記式(4)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示す。]
    で表される化合物を、下記の[試薬B]と処理することを特徴とする
    、下記式(5)
    (式中、R1a及びR4は、上記と同義を示す。)
    で表される化合物の製造方法。
    [試薬B]
    下記式(II)
    [式中、R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；
    R21及びR22は、次の(a)、(b)又は(c)を示す。
    (a)同一又は異なって、C1-C6アルキル基；
    (b)R22はC1-C6アルキル基を示し、2つのR21は、R21の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は1，4-モルホリン環を形成する；
    (c)2つのR21及びR22、及び、R22、R21の結合する窒素原子と一緒になって1，4-ジアザビシクロ[2．2．2]オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。]
    で表される化合物。
  6. R21及びR22が、エチル基である、請求項1又は5に記載の製造方法。
  7. 下記式(5)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物を、塩基の存在下、下記式(III)
    R6SO2X (III)
    (式中、R6は、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；
    Xはハロゲン原子を示す。]
    で表される化合物と処理することを特徴とする、下記式(6a)
    (式中、R1a、R4及びR6は上記と同義を示す。)
    で表される化合物の製造方法。
  8. R6がC1-C6アルキル基である、請求項1又は7に記載の製造方法。
  9. R6が、メチル基である、請求項1又は7に記載の製造方法。
  10. 下記式(6a)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換
    基として有していてもよい)を示し；
    R6は、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2
    個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物を、塩基と処理することを特徴とする、下記式(8c)
    (式中、R1a及びR4は前記と同義を示す。)
    で表される化合物の製造方法。
  11. 下記式(8c)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、下記式(1d)
    (式中、R1a及びR4は上記と同義を示す。)
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  12. 脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、請求項11に記載の製造方法。
  13. 塩基がピリジン類である、請求項12に記載の製造方法。
  14. R1aがジ(メチル)アミノ基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製造方法。
  15. R4が、tert-ブチル基又はベンジル基である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
  16. 式(1d)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物が、式(1d)で表される化合物の硫酸塩、式(1d)で表される化合物のシュウ酸塩・1水和物、又は、式(1d)で表される化合物のシュウ酸塩である、請求項14〜15のいずれか1項に記載の製造方法。
  17. 下記式(1b)
    [式中、R1は、C1-C6アルコキシ基又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式(8a)
    (式中、R1、R2及びR3は上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式(1b)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  18. 下記式(1c)
    [式中、R1は、C1-C6アルコキシ基又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
    下記式(8b)
    (式中、R1及びR4は上記と同義を示す。)
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式(1c)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  19. 下記式(5)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物。
  20. 下記式(6a)
    [式中、R1aは、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示し；
    R6は、C1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルキル基、フェニル基(該フェニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物。
  21. R6がC1-C6アルキル基である、請求項20に記載の化合物。
  22. R6がメチル基である、請求項20に記載の化合物。
  23. 下記式(8c)
    [式中、R1aはジ(C1-C6アルキル)アミノ基を示し；
    R4は、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物。
  24. R1aがジ(メチル)アミノ基である、請求項19〜23のいずれか1項に記載の化合物。
  25. R4が、tert-ブチル基又はベンジル基である、請求項19〜23のいずれか1項に記載の化合物。
  26. 下記式(X-a)
    で表される化合物を製造する方法であって、下記式(8d)
    [式中、R4aは、C1-C6アルキル基、ベンジル基(該ベンジル基のベンゼン環には、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい)を示す。]
    で表される化合物を、水及び塩基と処理して下記式(1f)
    (式中、R4aは上記と同義を示す。)
    で表される化合物を得て、次いで、当該式(1f)で表される化合物をシュウ酸又は硫酸で処理して式(1f)で表される化合物のシュウ酸塩又は硫酸塩を得て、次いで、塩基の存在下に、下記式(A-8)
    で表される化合物と処理し、得られる下記式(A-9)
    (式中、R4aは前記と同義を示す。)
    で表される化合物を、脱保護し、得られる下記式(A-10)
    で表される化合物又はその塩を、下記式(A-11)
    で表される化合物と縮合して、下記式(X)
    で表される化合物を得る工程；及び、式(X)で表される化合物を、含水エタノール中、p-トルエンスルホン酸・1水和物と処理する工程；
    からなる、式(X-a)で表される化合物の製造方法。
  27. R4aがtert-ブチル基である、請求項26に記載の製造方法。
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