JP6498502B2 - ８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の製造方法に関する。
８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体は様々な生物活性化合物にみられる骨格であり、例えば、抗骨粗鬆症作用を有する８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の例が下記非特許文献１に、抗菌作用を有する８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の例が下記非特許文献２に記載されている。８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の製造方法としては、１，２−アミノアルコ−ル誘導体の分子内環化によって生じたイミニウムイオン中間体を経て製造する方法が下記非特許文献１および下記非特許文献３に記載されている。
Ｉｎｏｕｅ、 Ｈ．； Ｔｏｋｉｔａ、 Ｋ．； Ｆｕｋｕｚａｗａ、 Ｓ．； Ｔａｃｈｉｂａｎａ、 Ｋ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４、 ２２、 ３４５５．
Ｐｒｅｕｓｓｅｒ， Ｈ． Ｊ．； Ｈａｂｅｒｍｅｈｌ， Ｇ．； Ｓａｂｌｏｆｓｋｉ， Ｍ．； Ｓｃｈｍａｌｌ−Ｈａｕｒｙ， Ｄ． Ｔｏｘｉｃｏｎ １９７５， ４， ２８５．
Ａｓｃｉｃ， Ｅ．： Ｑｕｅｍｅｎｔ， Ｓ．Ｔ．Ｌ．： Ｉｓｈｏｅｙ， Ｍ．： Ｄａｕｇａａｒｄ， Ｍ．： Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｔ．Ｅ． ＡＣＳ ｃｏｍｂ． Ｓｃｉ．， ２０１２， １４， ２５３
しかしながら、上記文献に記載の方法は原料や試薬が高価である、操作性が悪い等、必ずしも経済的に十分な方法とは言えなかった。また、光学活性体を製造する場合、通常その反応中、酸や塩基或いは熱などによりラセミ化を伴うことが多い。その場合ラセミ体を製造した後に晶析などで光学分割する方法がとられるが、操作が煩雑になり収率も低下するため経済的に好ましくない。上記文献に記載のいずれにおいても、光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の効率的な合成方法は確立されておらず、光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造する方法を見出すことが望まれる。
そこで、本発明は、上記課題に鑑み、光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体およびその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、光学活性なヨ−ド環化体を経由する新規な製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明の一手段に係る光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される光学活性なヨード環化体の炭素−窒素二重結合を還元した後、分子内求核置換反応を行う。
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
なおこの結果、下記式（２）で示される光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を得ることが出来る。
ここで、上記式中において、Ｒ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
以上、本発明により、光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を提供することが可能となり、得られる光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の拡大を行う事が出来る。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
（実施形態）
本実施形態に係る８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体は、下記化学式（１）で示される光学活性なヨ−ド環化体の炭素−窒素二重結合を、適当な還元剤によって還元して得られる中間体に対し、適当な塩基を用いて分子内求核置換反応を行うことにより、不斉炭素の立体配置を保持したまま効率よく合成される。
本実施形態に係る８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体は、下記化学式（１）で示される光学活性なヨ−ド環化体の炭素−窒素二重結合を、適当な還元剤によって還元して得られる中間体に対し、適当な塩基を用いて分子内求核置換反応を行うことにより、不斉炭素の立体配置を保持したまま効率よく合成される。
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
用いられる還元剤としては、炭素−窒素二重結合を還元できる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを例示することができる。
また、用いられる塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでもよい。無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを例示することが出来る。有機塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、ピリジンなどを例示することが出来る。
上記式（１）で示される、本発明の出発原料となる光学活性なヨ−ド環化体は、下記式（３）で示される配位子を金属塩に配位させた触媒の存在下、下記反応式（４）に示される方法により製造される。
ここでＲ１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。
すなわち、上記式（３）で示される配位子を金属塩に配位させた触媒の存在下、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させて光学活性なヨード環化体を合成することができる。
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示す光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を得ることが出来る。
以下、上記実施形態の触媒について実際に作成し、その効果について確認を行った。以下説明する。
（実施例１）
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−（ヨ−ドメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド４６．９ｍｇ（９３％ｅｅ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを０．３０ｍＬ加え、アルゴン雰囲気下、０℃にて５分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣のＮ，Ｎジメチルホルムアルデヒド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム１６．６ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌した。この結果、下記に示す８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体（２−１）を２９．２ｍｇ得ることができ、収率は８５％（９３％ｅｅ）であった。
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−（ヨ−ドメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド４６．９ｍｇ（９３％ｅｅ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを０．３０ｍＬ加え、アルゴン雰囲気下、０℃にて５分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣のＮ，Ｎジメチルホルムアルデヒド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム１６．６ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌した。この結果、下記に示す８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体（２−１）を２９．２ｍｇ得ることができ、収率は８５％（９３％ｅｅ）であった。
（２−１）の機器デ−タ
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）， ５．７９（ｓ，１Ｈ）， ３．７２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ）， ２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．７５（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．８， １４２．１， １３４．０， １２９．７， １２８．２， １２７．８， １２７．５， １２３．９， ９０．２， ８４．３， ５６．３， ３４．９， ３０．９， ２１．５， １６．９；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３ＮａＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ３６６．１１３４， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３６６．１１３６；
［α］Ｄ＝−６９．２２（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９３％ｅｅ）；
ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５６， ２９２６， １３３９， １１７１， １０２６， ６８４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）， ５．７９（ｓ，１Ｈ）， ３．７２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ）， ２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．７５（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．８， １４２．１， １３４．０， １２９．７， １２８．２， １２７．８， １２７．５， １２３．９， ９０．２， ８４．３， ５６．３， ３４．９， ３０．９， ２１．５， １６．９；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３ＮａＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ３６６．１１３４， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３６６．１１３６；
［α］Ｄ＝−６９．２２（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９３％ｅｅ）；
ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５６， ２９２６， １３３９， １１７１， １０２６， ６８４ｃｍ−１
（実施例２）
本実施例は、合成原料として（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−（ヨ−ドメチル）−６−（ｍ−トリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（９２％ｅｅ）を用いる以外は上記実施例１と同一条件で行った。この結果、下記化合物（２−２）を３２．８ｍｇ得ることが出来た。また、（２−２）の収率は９２％（９２％ｅｅ）であった。
本実施例は、合成原料として（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−（ヨ−ドメチル）−６−（ｍ−トリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（９２％ｅｅ）を用いる以外は上記実施例１と同一条件で行った。この結果、下記化合物（２−２）を３２．８ｍｇ得ることが出来た。また、（２−２）の収率は９２％（９２％ｅｅ）であった。
（２−２）の機器デ−タ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３０ （ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，７．４８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｓ，１Ｈ）， ５．７９（ｓ，１Ｈ）， ３．７０（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．２３（ｓ，３Ｈ）， ２．４１−２．００（ｍ，２Ｈ）， １．９１−１．７４（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．７， １４１．９， １３７．９， １３４．０， １２９．７， １２８．３， １２８．１， １２７．９， １２４．６， １２０．９， ９０．２， ８４．２， ５６．５， ３４．５， ３０．９， ２１．５， ２１．３， １６．８；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１４７１， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５８．１４６２；
［α］Ｄ＝ −６５．６５（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９２％ｅｅ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９５０， １３３９， １１７２， １０４４， ６７７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３０ （ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，７．４８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７（ｓ，１Ｈ）， ５．７９（ｓ，１Ｈ）， ３．７０（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．２３（ｓ，３Ｈ）， ２．４１−２．００（ｍ，２Ｈ）， １．９１−１．７４（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．７， １４１．９， １３７．９， １３４．０， １２９．７， １２８．３， １２８．１， １２７．９， １２４．６， １２０．９， ９０．２， ８４．２， ５６．５， ３４．５， ３０．９， ２１．５， ２１．３， １６．８；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１４７１， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５８．１４６２；
［α］Ｄ＝ −６５．６５（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，９２％ｅｅ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９５０， １３３９， １１７２， １０４４， ６７７ｃｍ−１
（実施例３）
本実施例は、合成原料として（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−ベンジル−６−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８３％ｅｅ）を用いる以外は上記実施例１と同一条件で行った。この結果、下記化合物（２−３）を２５．０ｍｇ得ることが出来た。また、（２−３）の収率は７０％（８３％ｅｅ）であった。
本実施例は、合成原料として（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（６−ベンジル−６−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８３％ｅｅ）を用いる以外は上記実施例１と同一条件で行った。この結果、下記化合物（２−３）を２５．０ｍｇ得ることが出来た。また、（２−３）の収率は７０％（８３％ｅｅ）であった。
（２−３）の機器デ−タ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）， ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ）， ５．５５（ｓ，１Ｈ）， ３．２８（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２９， １．１３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６２（Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２（ｓ，３Ｈ）， １．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）， １．７９−１．６５（ｍ，３Ｈ）， １．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．４， １３５．５， １３４．０， １３０．１， １２９．７， １２８．１， １２７．５， １２６．５， ８９．８， ８３．５， ５３．５， ４３．９， ３３．３， ３０．９， ２１．５， １６．５；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１４７１， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５８．１４６３；
［α］Ｄ＝ −３２．６７（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，８３％ｅｅ） ；
ＩＲ （ｎｅａｔ） １３３３， １０９０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）， ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ）， ５．５５（ｓ，１Ｈ）， ３．２８（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２９， １．１３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６２（Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２（ｓ，３Ｈ）， １．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）， １．７９−１．６５（ｍ，３Ｈ）， １．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４３．４， １３５．５， １３４．０， １３０．１， １２９．７， １２８．１， １２７．５， １２６．５， ８９．８， ８３．５， ５３．５， ４３．９， ３３．３， ３０．９， ２１．５， １６．５；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１４７１， ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５８．１４６３；
［α］Ｄ＝ −３２．６７（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３，８３％ｅｅ） ；
ＩＲ （ｎｅａｔ） １３３３， １０９０ｃｍ−１
以上本実施例により、本製造方法の有用性を確認することができ、広範な基質において光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を提供することが出来ることを確認した。
本発明は、８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
Claims (1)
- 下記式（１）で示される光学活性なヨ−ド環化体の炭素−窒素二重結合を還元した後、分子内求核置換反応を行い、下記式（２）で示される光学活性な８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体を製造する方法。
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| JP2015083791A JP6498502B2 (ja) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | ８−オキサ−６−アザビシクロ［３，２，１］オクタン誘導体の製造方法 |
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