JP2012197254A

JP2012197254A - ベンジル２−ハロエチルカルバメートの製造方法

Info

Publication number: JP2012197254A
Application number: JP2011063442A
Authority: JP
Inventors: Kanemitsu Ri; 鐘光李; Yoshio Nakai; 良雄中井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2011-03-23
Publication date: 2012-10-18

Abstract

【課題】ベンジル２-ハロエチルカルバメートの製造方法の提供。
【解決手段】
下記工程を含む式（１）で表される化合物、またはその塩の製造方法：
工程（１）：式（２）で表される化合物と、式（３）で表される化合物またはその酸付加塩を、塩基存在下で反応させる工程、及び工程（２）：工程（１）で得られる粗生成物にヘプタンを含む溶媒を加えて、静置または攪拌する（各式中、Ｘはハロゲン原子である。）。尚、工程（２）において、ヘプタンに加えて、更にヘプタン以外の不活性溶媒を含んでもよい。

【選択図】なし

Description

本発明は、ベンジル２-ハロエチルカルバメートまたはその塩を結晶として効率的に製造する方法に関する。

下記式（１）

[式中、Ｘはハロゲン原子である。] で表わされる化合物（以下、ベンジル２-ハロエチルカルバメートと称する。）、またはその塩は、医薬品を合成するための中間体として有用な化合物である。これまで数多くのベンジル２-ハロエチルカルバメートの合成法が既に知られており、該化合物は医薬品の中間体合成に用いられている。そのほとんどの合成例において、該化合物は、合成した後、粗生成物のまま、またはカラムクロマトグラフィー精製を行って単離したものを利用している。医薬品の製造において、次反応の収率または生成物の品質向上の点で、ベンジル２-ハロエチルカルバメートを結晶として簡便に単離し、次反応へ利用することが望まれている。ベンジル２-ハロエチルカルバメートの粗生成物から結晶として製造する方法としては、以下のものが従来知られている。

クロロギ酸ベンジル(A-1)と２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(A-2)との反応から得られた粗生成物のベンジル２-ブロモエチルカルバメート(A-3)をジエチルエーテルでトリチュレートし、結晶のベンジル２-ブロモエチルカルバメート(A-3)を製造する方法が知られている（非特許文献１）。

また、クロロギ酸ベンジル(A-1)と２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(A-2)との反応から得られた粗生成物のベンジル２-ブロモエチルカルバメート(A-3)をジエチルエーテル／n-ヘキサンに溶解した後、0℃に冷却し結晶を製造する方法が知られている（非特許文献２）。

Il Farmaco (2003), 58,917-928. Biochemistry (2007), 46, 10392-10404.

しかしながら、これら従来技術のベンジル２-ハロエチルカルバメート（１）またはその塩の粗生成物から結晶として単離する方法は、効率的ではない。従って、医薬品としての需要に耐えうる、効率的なベンジル２-ハロエチルカルバメート（１）またはその塩を粗生成物から結晶として単離する方法が必要とされている。
本発明はかかる従来技術の現状を改善するために創案されたものであり、ベンジル２-ハロエチルカルバメート（１）またはその塩を結晶として、効率的かつ簡便に製造する方法を提供することを目的とする。

すなわち、本発明は以下の通りである。

項１：下記工程を含む式（１）

[式中、Ｘはハロゲン原子である。] で表される化合物、またはその塩の製造方法：
工程(１)：式（２）

で表される化合物と、式（３）

で表される化合物 [式中、Ｘは前記と同じである。] 、またはその酸付加塩を、塩基存在下で反応する工程、及び
工程（２）：工程（１）で得られる粗生成物にヘプタンを含む溶媒を加えて、静置または攪拌する工程。

項２：Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、項１に記載の製造方法。

項３：Ｘが臭素原子である、項１または２に記載の製造方法。

項４：工程（１）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウムである、項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

項５：工程（２）で用いられる溶媒が、ヘプタンである、項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

項６：工程（２）で用いられる溶媒が、ヘプタンとヘプタン以外の不活性溶媒を含む、項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

本発明により、簡便に、式（１）で表される化合物またはその塩を収率よく結晶として製造することができる。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。より好ましくは臭素原子が挙げられる

「その塩」としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩等が挙げられる。

「粗生成物」とは、式（２）で表される化合物、と式（３）で表される化合物またはその酸付加塩を、塩基存在下で反応することで得られる式（１）で表される化合物またはその塩であり、単離及び／又は精製されていない式（１）で表される化合物またはその塩を意味する。

以下に、本発明における式（１）で表される化合物またはその塩の製造方法（以下、本発明の製造方法と称する場合もある。）について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

粗生成物は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。

例えば、粗生成物は式（３）で表される化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中、塩基存在下、式（２）で表される化合物と反応させることで製造することができる。式（２）で表される化合物は、市販で入手可能であり、式（３）で表される化合物またはその酸付加塩は、市販品もしくは公知の製造方法により製造したものを使用することができる（Organic Syntheses, (1938), 18, 13.）。

本発明の製造方法において原材料として用いる式（３）で表される化合物の酸付加塩としてはいかなる塩も用いることができるが、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の無機塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応に用いられる「塩基」としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。

式（１）で表わされる化合物またはその塩の結晶は、式（１）で表される化合物またはその塩の粗生成物にヘプタン、またはヘプタンとヘプタン以外の不活性溶媒を加えて、静置または攪拌し、析出した結晶を濾取することにより得ることができる。溶媒を加える順序は、ヘプタンを加えた後に必要に応じてヘプタン以外の不活性溶媒を加えてもよく、ヘプタン以外の不活性溶媒を加えた後にヘプタンを加えてもよく、またはヘプタンとヘプタン以外の不活性溶媒との混合溶媒を同時に加えてもよい。該結晶は、ヘプタンを加えた後に攪拌しながらヘプタン以外の不活性溶媒を加えるか、ヘプタン以外の不活性溶媒を加えた後に攪拌しながらヘプタンを加えるか、ヘプタンとヘプタン以外の不活性溶媒の混合溶媒を加えた後に攪拌することで析出させることができる。

使用する溶媒量は、式（１）で表わされる化合物またはその塩の粗生成物の重量の０．１〜１００倍であり、好ましくは１〜１０倍である。

静置もしくは攪拌する温度は、−２０℃から使用する溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃〜６０℃である。

本発明の製造方法におけるヘプタンと組み合わせて使用されるヘプタン以外の不活性溶媒の具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、または１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。ヘプタンに対する不活性溶媒の使用量は０．００１〜２倍であり、好ましくは０．０１〜１倍である。

以下に本発明を、実施例および比較例により、さらに具体的に説明するが、実施例の記載は純粋に発明の理解のためにのみ挙げられるものであり、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。尚、以下の実施例および比較例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

実施例１：ベンジル２−ブロモエチルカルバメート

2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(14.4g, 70.3 mmol)のテトラヒドロフラン(70.3 mL)溶液に0℃下、水酸化ナトリウム (5.63g, 140.7 mmol)の水溶液(70.3 mL)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(10.0g, 58.6 mmol)を1時間かけて滴下した。反応液を室温まで昇温し一晩攪拌した後、トルエン(140.7 mL)を加え分液抽出した。有機層を水洗した後、減圧濃縮し、ベンジル 2-ブロモエチルカルバメートの粗生成物(14.61g)を得た。そのうち粗生成物10gにヘプタン(40g)を加え、50℃で攪拌した後0℃に冷却した。得られた結晶を集めて、実施例１の化合物 (9.13g, 88%)を白色結晶として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ. 7.41-7.28 (m, 5H), 5.23-5.06 (m, 1H), 5.12(s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H).

非特許文献１及び非特許文献２に記載の式（１）で表される化合物の単離収率は、下記表に記載の通りである。

本発明記載の方法では、実施例１の化合物をヘプタン含有の溶媒で結晶を析出させ、収率88%で効率的かつ簡便に取得することができた。一方、非特許文献１または非特許文献２記載の方法では、収率がそれぞれ66％、56%であり、効率的であるとは言えなかった。

本発明により、式（１）で表される化合物またはその塩の結晶を効率よく簡便に単離することができる。従って、工業的な生産にも対応可能な式（１）で表される化合物、またはその塩の製造方法である。

Claims

下記工程を含む式（１）

[式中、Ｘはハロゲン原子である。] で表される化合物、またはその塩の製造方法：
工程(１)：式（２）

で表される化合物と、式（３）

で表される化合物 [式中、Ｘは前記と同じである。] 、またはその酸付加塩を、塩基存在下で反応する工程、及び
工程（２）：工程（１）で得られる粗生成物にヘプタンを含む溶媒を加えて、静置または攪拌する工程。
Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項１に記載の製造方法。
Ｘが臭素原子である、請求項１または２に記載の製造方法。
工程（１）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
工程（２）で用いられる溶媒が、ヘプタンである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
工程（２）で用いられる溶媒が、ヘプタンとヘプタン以外の不活性溶媒を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。