WO2013062294A2

WO2013062294A2 - 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법

Info

Publication number: WO2013062294A2
Application number: PCT/KR2012/008737
Authority: WO
Inventors: 나영준; 한주애; 반지영; 조동옥
Original assignee: 주식회사 메디켐코리아
Priority date: 2011-10-27
Filing date: 2012-10-24
Publication date: 2013-05-02
Also published as: WO2013062294A3; KR101327866B1; KR20130046213A

Abstract

본 발명은 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-벤질숙시닉 에시드를 출발물질로 사용하여 2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로-아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온을 신규 중간체로 합성하고, 이를 염기 존재하에서 칼슘염으로 전환하는 과정을 포함하는 간결한 제조과정을 수행하여 당뇨병 치료제로 유용한 미티글리나이드(Mitiglinide)의 칼슘염을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법

미티글리나이드(Mitiglinide)는 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료약물로 식후 혈당 추이의 개선에 현저한 치료효과를 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.

[화학식 1]

미티글리나이드(Mitiglinide)의 일반적인 제조방법으로서, 하기 반응식 1에 따른 제조방법이 미국등록특허 제202,335호 및 제6,133,454호에 개시되어 있다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, R은 수소원자, 알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다)

상기 반응식 1에 따른 미티글리나이드의 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다. 먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 다이알킬 숙시네이트를 출발물질로 사용하여 벤즈알데히드와 반응시키고, 아세틱 언하이드라이드를 사용하여 고리화 반응한 후, 시스-옥타하이드로아이소인돌 화합물로 알킬화 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 페닐아크릴릭 에시드를 제조하였다. 이렇게 제조된 페닐아크릴릭 에시드를 상기 화학식 7로 표시되는 키랄 유도체와 반응시켜 (S)-광학 활성을 갖는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하였다. 또는 상기 화학식 6로 표시되는 페닐아크릴릭 에시드를 수소와 팔라디움(Pd) 촉매를 사용하여 이중 결합을 환원시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한 후에, 상기 화학식 7로 표시되는 키랄 유도체와 반응시켜 (S)-광학 활성을 갖는 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 이렇게 제조된 상기 화학식 8 또는 10으로 표시되는 화합물을 칼슘 클로라이드(CaCl₂)와의 반응을 수행하여 미티글리나이드 칼슘염을 제조하였다.

그러나 상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법은, ①제조공정이 너무 길어서 경제성이 부족하고, ②화학식 7로 표시되는 고가의 키랄 유도체를 반복 사용해야하는 단점이 있으며, ③중간체 화합물을 합성하기 위하여 수소기체를 사용한 수소화 반응을 수행하므로 화재의 위험 등의 문제로 산업적으로 적용하기에는 한계가 있다.

상기 제조방법을 개선한 미티글리나이드(Mitiglinide)의 제조방법으로 하기 반응식 2의 제조방법이 개발되었다.

[반응식 2]

(상기 반응식 2에서, R은 알킬기를 나타낸다.)

상기 반응식 2에 따른 제조방법에서는 2-벤질숙시닉 에시드를 출발물질로 사용하고, 알킬 할라이드에 의한 에스테르화 반응한 후에 클로로화제, 이미다졸 및 시스-옥타하이드로아이소인돌으로 순차적으로 처리하여 상기 화학식 13으로 표시되는 1-알킬-2-벤질-4-(옥타하이드로아이소인돌-2-일)숙시네이트를 중간체 화합물로 합성한 후에, 칼슘염으로 전환하여 미티글리나이드 칼슘염을 제조하였다.

그러나 상기 반응식 2에 따른 제조방법 역시 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 선택적으로 모노알킬화 반응시켜 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 중간체로 합성하므로, 알킬화 반응이 위치 선택적으로 진행되는 것이 어려우므로 상기 화학식 12-1로 표시되는 원하지 않는 입체 이성질체가 필수적으로 생성된다. 이렇게 부산물로 생성된 상기 화학식 12-1로 표시되는 입체 이성질체는 제거하기가 어렵다는 결정적인 단점이 있다.

미티글리나이드(Mitiglinide)의 또 다른 제조방법으로서, 하기 반응식 3에 따른 제조방법이 유럽특허공개 제967,204호에 개시되어 있다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 15로 표시되는 1,2-다이벤질-4-(옥타하이드로아이소인돌-2-일)숙시네이트를 중간체 화합물로 합성한 후에, 칼슘염으로 전환하여 미티글리나이드 칼슘염을 제조하였다.

그러나 상기 반응식 3에 따른 제조방법 역시 상기 반응식 2와 마찬가지로 ①상기 화학식 14-1로 표시되는 이성질체가 부산물로 생성되는 단점이 있고, ②숙신산의 C1 위치에 벤질기를 도입하기 위해 벤질 브로마이드와 같은 할라이드 시약을 사용하고 있는데, 벤질 브로마이드는 최류물질로 눈과 피부를 자극하므로 산업화에 대량으로 사용할 경우 작업자에게 상당한 위험성을 안겨줄 수 있고, ③숙신산의 C1 위치에 벤질기를 도입하기 위한 알킬화 반응에 DCC 커플링제를 사용하는 방법은 DCC 커플링제의 높은 가격으로 인해 미티글리나이드 최종원가에 부담으로 작용하고, ④반응 중 DCC 사용에 따른 부산물로 생성되는 이소우레아 화합물의 제거가 쉽지 않다는 단점을 가지고 있다

이상에서 살펴본 바와 같이 현재까지 알려진 미티글리나이드 또는 이의 칼슘염의 제조방법은 제조공정이 길고, 산업적으로 이용하기에 부적합한 시약을 사용하는 등의 문제로 산업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되고 있다.

본 발명은 산업적으로 이용하기에 적합한 제조공정으로 구성되고, 불순물의 생성없이 높은 수율과 높은 순도로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 미티글리나이드 칼슘염을 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이

하기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드로부터 C1 및 C4 위치에 이미다졸 그룹을 도입하여, 하기 화학식 17로 표시되는 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온을 제조하는 제 1과정;

하기 화학식 17로 표시되는 화합물과 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염을 반응시켜, 하기 화학식 19로 표시되는 2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로-아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온을 중간체 화합물로 제조하는 제 2과정; 및

하기 화학식 19로 표시되는 중간체 화합물을 염기성 화합물과 반응시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 미티글리나이드 알칼리금속염 또는 아민염을 제조한 후, 칼슘염으로의 전환반응을 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 미티글리나이드 칼슘염을 제조하는 제 3과정;

을 포함하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법을 그 특징으로 한다.

[반응식 4]

(상기 반응식 4에서, A는 알칼리금속(M)을 나타내거나, 또는 NR¹R²R³을 나타내며, R¹, R², 및 R³은 각각 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기이거나, 또는 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 내지 7각형의 헤테로지방족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다.)

본 발명에 따른 제조방법은 일용기 반응(one-pot reation)으로 진행하는 것이 가능한 등의 공정 개선 및 공정을 단순화하는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 제조과정에서 생성되는 핵심중간체는 분리 및 정제가 용이하므로, 최종 목적물의 순도 및 수율 개선하는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응시약은 비교적 유독 가스를 발생하거나 취급이 불편하지 않으며, 온화한 반응조건으로 짧은 시간내에 반응이 완결되는 등 전반적인 제조공정이 환경친화적이다.

따라서, 본 발명의 제조방법은 미티글리나니드 칼슘염의 대량 생산방법으로 유용하다.

본 발명의 제조방법은 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드를 출발물질로 사용하여 목적하는 미티글리나이드 칼슘염을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의하면, 중간체 화합물의 분리 정제과정 없이 하나의 반응기내에서 일련의 제조과정을 수행하더라도 목적하는 미티글리나이드 칼슘염을 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법을 제조과정별로 세분화하여 좀 더 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

제 1과정은, 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 엑시드의 C1 및 C4 위치에 이미다졸 그룹을 도입하여, 상기 화학식 17로 표시되는 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온을 제조하는 과정이다.

상기 제 1과정은 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 반응시약으로 사용한 1단계 공정으로 수행할 수 있다. 또한, 상기 제 1과정은 클로로화 반응과 이미다졸 도입반응으로 구성된 2단계 공정을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행할 수도 있다.

반응시약으로서 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 사용하는 제 1과정의 방법에서는, 2-벤질숙시닉 엑시드의 C1 및 C4 위치에 직접 이미다졸 그룹을 도입하는 것이 가능하다. 구체적으로 설명하면, 통상의 유기용매에서 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 엑시드와 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 -20℃ 내지 30℃의 온화한 조건으로 반응시켜, C1 및 C4 위치에 이미다졸 그룹이 도입된 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 직접 제조한다. 이때 사용되는 유기용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다.

또한, 클로로화 반응과 이미다졸 도입반응으로 구성된 제 1과정의 방법에서는, 반응시약으로서 클로로화제와 이미다졸을 사용한다. 구체적으로 설명하면, 통상의 유기용매에서 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 엑시드를 클로로화제로서 예를 들면 싸이오닐 클로라이드(SOCl₂), 오염화인(PCl₅), 또는 에틸 클로로포메이트(ClC(O)OEt)와 0℃ 내지 25℃ 온도에서 바람직하기로는 가열 환류하는 조건으로 반응시켜 숙시닉 엑시드의 C1 및 C4 위치에 클로로원자를 도입한 다음, 이어서 얼음 중탕기(0℃ 내지 10℃) 조건에서 이미다졸과 반응시켜 숙시닉 엑시드의 C1 및 C4 위치에 이미다졸 그룹을 도입한다. 이때 사용되는 반응용매는 다이클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤 등으로부터 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다.

제 2과정은, 상기 화학식 17로 표시되는 화합물과 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염을 반응시켜, 숙시닉 엑시드의 C4 위치에 선택적으로 옥타하이드로아이소인돌 그룹이 도입된 상기 화학식 19로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 과정이다. 제 2과정을 구체적으로 설명하면, 상기 화학식 17로 표시되는 화합물, 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 및 아민염기를 교반반응시켜, 숙시닉 엑시드의 C4 위치 이미다졸 그룹을 옥타하이드로아이소인돌으로 치환하는 과정이다. 상기 반응에서 사용되는 아민은 암모니아, 모노-, 디-, 트리(C_1-10알킬)아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용하는 것이 좋으며, 특히 좋기로는 트리에틸아민 염기를 사용하는 것이다. 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위를 유지하며, 상온에서도 반응은 충분히 원활하게 진행된다. 이때 사용되는 유기용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 다이메틸포름아마이드 등으로부터 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다.

제 3과정은, 상기 화학식 19로 표시되는 중간체 화합물을 염기성 화합물과 반응시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 알칼리금속염 또는 아민염 화합물을 합성한 후에, 칼슘염으로의 전환반응을 수행하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 미티글리나이드 칼슘염을 제조하는 과정이다.

상기 제 3과정에서 사용되는 염기성 화합물은 알카리금속 화합물일 수 있고, 또는 NR¹R²R³의 아민화합물일 수 있다. 상기 염기성 화합물로서 알카리금속 화합물은 구체적으로 나트륨, 칼륨, 및 리튬 중에서 선택된 알카리금속의 수산화물, 탄소수 2 내지 6의 카르복실레이트, 탄소수 3 내지 6의 알킬알카노에이트 등이 포함될 수 있고, 바람직하기로는 소디움 아세테이트를 사용하는 것이다. 상기 염기성 화합물로서 아민 화합물은 구체적으로 모노(C_1-10알킬)아민, 다이(C_1-10알킬)아민, 트리(C_1-10알킬)아민, 피리딘, 아닐린, 다이메틸아닐린 등이 포함될 수 있고, 바람직하기로는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 다이프로필아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린 등이며, 특히 바람직하기로는 다이사이클로헥실아민을 사용하는 것이다. 상기한 염기성 화합물과의 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위를 유지하며, 상온에서도 반응은 충분히 원활하게 진행된다. 이때 사용되는 유기용매는 다이클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 다이포름아마이드, 아이소프로필에테르, 및 헥산 중에서 선택된 1종 이상의 단일용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다.

상기 제 3과정에서 수행하는 칼슘염으로의 전환 반응은 구체적으로 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 물 또는 극성유기용매에 용해시킨 후 칼슘화합물과 교반반응시킴으로써 진행된다. 이때 사용되는 칼슘화합물은 염화칼슘(CaCl₂), 0.5 내지 1.0 당량을 사용할 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위를 유지하며, 상온에서도 반응은 충분히 원활하게 진행된다. 반응용매로 사용되는 극성유기용매로는 탄수소 1 내지 4의 알콜류, 아세톤류, 나이트릴류 등으로부터 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 아세톤, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 과정에서 생성되는 중간체 화합물들은 통상의 분리 정제방법을 통해 고순도 화합물로 분리하여 다음의 제조과정에 사용될 수도 있지만, 별도의 분리정제 과정을 거치지 않고 이들 중간체 화합물이 포함된 반응용액을 증류 농축한 후에 다음의 제조과정에 사용하더라도 본 발명이 목적하는 고순도 화합물은 충분히 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법을 수행하는 과정 중에 생성된 핵심중간체로서 상기 화학식 19로 표시되는 화합물은 문헌에 개시되지 아니한 신규 화합물이다. 현재까지 발표된 어떠한 문헌에서도 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 중간체로 합성 경유하여 미티글리나이드를 합성하는 방법을 개시한 바는 없다.

한편, 본 발명에 따른 제 1과정으로서 클로로화 반응 및 이미다졸 도입반응으로 구성되는 제조과정이 상기 반응식 3의 종래 방법에도 제시되어 있다. 하지만, 상기 반응식 3에 따른 제조방법에서는 싸이오닐 클로라이드에 의한 클로로화 반응과 이미다졸 도입반응을 단계별로 수행하고 있고, 또한 생성물의 분리를 위한 후처리(work-up) 과정을 수행하게 됨으로써 상기 화학식 14-1로 표시되는 이성질체가 부산물로 생성되고 있다. 이의 근거로서 상기 반응식 3의 종래방법을 살펴보더라도, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응하여 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 생성시킨 후에, 생성된 에스테르 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 14로 표시되는 화합물로 다시 전환하는 과정을 수행하고 있는데, 상기한 에스테르화 및 가수분해 반응은 부산물로 생성된 상기 화학식 14-1로 표시되는 이성질체를 제거하기 위한 정제과정인 것으로 판단된다. 따라서, 상기 반응식 3의 종래방법은 부산물로 생성된 상기 화학식 14-1로 표시되는 이성질체 화합물을 제거하기 위한 번거로운 공정을 추가로 수행하고 있다.

그러나, 본 발명의 제조방법은 클로로화 반응과 이미다졸 반응을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 진행함으로써 상기 화학식 14-1로 표시되는 이성질체의생성을 억제할 수 있었고, 이로써 상기 화학식 15로 표시되는 화합물로 전환하는 불필요한 공정을 생략하는 것이 가능하였다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 공정을 단순화하는 효과를 얻고 있다.

특히, 본 발명에 따른 제 1과정으로서 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 이용하는 방법의 경우, 직접 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하고 있으므로 공정 개선효과는 더욱 우수하다. 또한, 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 이용하는 방법은 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드로부터 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 전체 수율이 80% 이상으로 매우 높고, 순도 역시 98.5%(HPLC Area %) 이상으로 높아서 상업적으로 이용하기에는 최적의 방법이라 할 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 결코 아니다.

[실시예]

실시예 1. 미티글리나이드 칼슘염의 합성

1) 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁교반하면서 촉매양의 피리딘 (0.5 mL)과 싸이오닐클로라이드 37 mL (0.51 mol)을 가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 0～5℃로 냉각한 후 다이클로로메탄 (457 mL)에 이미다졸 70 g (1.03 mol)을 녹인 용액을 30분 동안 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 후 별도의 정제 공정 없이 바로 다음반응으로 진행하였다.

2) 2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온의합성

상기 실시예 1에서 정량적으로 수득한 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온을 다이클로로메탄 (163 mL)에 녹인 다음, 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 47 g (0.29 mol)과 트리에틸아민 40 mL (0.29 mol)을 가한 용액을 30분 동안 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N-HCl (850 mL)과 물 (850 mL)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 82.3 g (93.8%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ 8.23 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 8H)

3) 미티글리나이드 소디움염의 합성

2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온 80.0 g (0.21 mol)을 아세톤 (200 mL)에 녹인 후 소디움 아세테이트 39 g (0.47 mol)를 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 백색 고체의 표제화합물 69.2 g (수율 86.2%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ 1.1-1.6 (8H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-3.5 (7H, m), 7.1-7.4 (5H, m)

4) 미티글리나이드 칼슘염의 합성

미티글리나이드 소디움염 60 g (0.18 mol)을 물 (1.2 L)에 녹인 후, 칼슘클로라이드 11.8 g (0.11 mol)을 물(120 mL)에 녹인 용액을 상온에서 1시간 동안 적가하였다. 1시간 교반 후 여과하여 백색의 표제 화합물 65 g (수율 96%)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ 1.1-1.6 (16H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.6-3.5 (14H, m), 7.1-7.4 (10H, m)

실시예 2. 미티글리나이드 칼슘염의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁교반하면서 촉매양의 피리딘 (0.5 mL)과 싸이오닐클로라이드 37 mL (0.51 mol)을 가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 0～5℃로 냉각한 후 다이클로로메탄 (457 mL)에 이미다졸 70 g (1.03 mol)을 녹인 용액을 30분 동안 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 반응용액에 다이클로로메탄 (163 mL)에 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 47 g (0.29 mol)과 트리에틸아민 40 mL (0.29 mol)을 혼합한 용액을 30분 동안 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N-HCl (850 mL)과 물 (850 mL)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 상기 농축액에 아세톤 (200 mL)을 가한 후 소디움 아세테이트 39 g (0.29 mol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반한 후에 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 수득한 백색 고체를 물 (1.2 L)에 녹인 후 물(120 mL)에 칼슘클로라이드 11.8 g (0.11 mol)을 녹인 용액을 상온에서 1시간 동안 적가하였다. 1시간 교반 후 여과하여 백색의 표제 화합물 73.2 g (86.4%)을 수득하였다.

실시예 3. 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁시킨 후에, 반응물을 0～5℃로 냉각한 후 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI) 46.7 g (0.28 mol)을 0.5시간동안 서서히 가하였다. 온도를 유지하면서 30분간 교반하였고, 반응이 완결된 후 더 이상의 정제공정을 수행하지 않고 생성물을 바로 다음반응에 이용하였다.

실시예 4. 미티글리나이드 소디움염의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁교반하면서 촉매양의 피리딘 (0.5 mL)과 오염화인 49.3 g (0.24 mol)을 가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 0～5℃로 냉각한 후 다이클로로메탄 (457 mL)에 이미다졸 70 g (1.03 mol)을 녹인 용액을 30분 동안 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 반응용액에 다이클로로메탄 (163 mL)에 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 47 g (0.29 mol)과 트리에틸아민 40 mL (0.29 mol)을 혼합한 용액을 30분 동안 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N-HCl (850 mL)과 물 (850 mL)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 상기 농축액에 아세톤 (200 mL)을 가한 후 소디움 아세테이트 39 g (0.29 mol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반한 후에 여과하여 백색 고체의 표제화합물 45.5 g (수율 56.3%)을 얻었다.

실시예 5. 미티글리나이드 다이사이클로헥실아민염의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁교반하면서 촉매양의 피리딘 (0.5 mL)과 싸이오닐클로라이드 37 mL (0.51 mol)을 가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 0～5℃로 냉각한 후 다이클로로메탄 (457 mL)에 이미다졸 70 g (1.03 mol) 녹인 용액을 30분 동안 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 다이클로로메탄 (163 mL)에 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 47 g (0.29 mol)과 트리에틸아민 40 mL (0.29 mol)을 가한 용액을 30분 동안 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N-HCl (850 mL)과 물 (850 mL)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 아세톤 (200 mL)을 가한 후 다이사이클로헥실아민 57 mL (0.29 mol)를 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 백색 고체의 표제화합물 104 g (수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ 1.1-1.6 (28H, m), 2.1-2.4 (2H, m), 2.3-2.7 (4H, m), 2.8-3.3 (7H, m), 7.2-7.4 (5H, m)

실시예 6. 미티글리나이드 다이사이클로헥실아민염의 합성

2-벤질숙시닉 에시드 50 g (0.24 mol)를 다이클로로메탄 (350 mL)에 혼탁시킨 후에, 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI) 46.7 g (0.28 mol)을 0.5시간동안 서서히 가하였다. 온도를 유지하면서 30분간 교반하였고, 반응이 완결된 후 더 이상의 정제공정을 수행하지 않고 생성물을 바로 다음 반응에 이용하였다. 상기 반응용액에 다이클로로메탄 (163 mL)에 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염 47 g (0.29 mol)과 트리에틸아민 40 mL (0.29 mol)을 혼합한 용액을 30분 동안 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N-HCl (850 mL)과 물 (850 mL)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 아세톤 (200 mL)을 가한 후 다이사이클로헥실아민 57 mL (0.29 mol)를 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 백색 고체의 표제화합물 112.9 g (수율 92.3%)을 얻었다.

실시예 7. 미티글리나이드 칼슘염의 합성

미티글리나이드 다이사이클로헥실아민염 60 g (0.18 mol)을 물 (1.2 L)에 녹인 후, 칼슘클로라이드 11.8 g (0.11 mol)을 물 (120 mL)에 녹인 용액을 상온에서 1시간 동안 적가하였다. 1시간 교반 후 여과하여 백색의 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.

이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법은 제조공정이 간단하고, 필요하다면 중간체 화합물의 분리공정 없이 하나의 용기 내에서 일련의 공정을 수행하여 고 수율과 고 순도로 미티글리나이드 칼슘염의 제조가 가능하다.

따라서, 본 발명의 제조방법은 미티글리나이드 칼슘염의 대량 생산방법으로 특히 유용하다.

Claims

하기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드로부터 C1 및 C4 위치에 이미다졸 그룹을 도입하여, 하기 화학식 17로 표시되는 2-벤질-1,4-다이(1H-이미다졸-1-일)부탄-1,4-다이온을 제조하는 제 1과정;
하기 화학식 17로 표시되는 화합물과 시스-옥타하이드로아이소인돌 염산염을 반응시켜, 하기 화학식 19로 표시되는 2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로-아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온을 중간체 화합물로 제조하는 제 2과정; 및
하기 화학식 19로 표시되는 중간체 화합물을 염기성 화합물과 반응시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 미티글리나이드 알칼리금속염 또는 아민염을 제조한 후, 칼슘염으로의 전환반응을 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 미티글리나이드 칼슘염을 제조하는 제 3과정;
을 포함하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.

(상기 반응식에서, A는 알칼리금속(M)을 나타내거나, 또는 NR¹R²R³을 나타내며, R¹, R², 및 R³은 각각 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기이거나, 또는 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 내지 7각형의 헤테로지방족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다)
제 1 항에 있어서,
상기 제 1과정, 제 2과정 및 제 3과정은 중간체 화합물의 분리 정제과정 없이 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1과정에서 1,1-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 사용하여 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드의 C1 및 C4 위치에 이미다졸기를 직접 도입하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1과정에서 클로로화 반응 및 이미다졸 도입반응은 일용기 반응(one-pot reaction)에 의해 연속적으로 수행하여 상기 화학식 11로 표시되는 2-벤질숙시닉 에시드의 C1 및 C4 위치에 이미다졸기를 도입하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 4 항에 있어서,
상기 클로로화 반응은 피리딘 염기 존재하에서 SOCl₂, PCl₅ 및 에틸 클로로포메이트 중에서 선택된 클로로화제를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제 3과정에서 사용되는 염기성 화합물은 알카리금속 화합물 및 NR¹R²R³의 아민화합물(이때, R¹, R², 및 R³은 각각 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기이거나, 또는 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 내지 7각형의 헤테로지방족 고리 또는 헤테로방향족고리를 형성할 수 있다) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 6 항에 있어서,
상기 염기성 화합물로서의 알카리금속 화합물은 나트륨, 칼륨, 및 리튬 중에서 선택된 알카리금속의 수산화물, 탄소수 2 내지 6의 카르복실레이트, 및 탄소수 3 내지 6의 알킬알카노에이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
제 6 항에 있어서,
상기 염기성 화합물로서의 아민화합물은 모노(C_1-10알킬)아민, 다이(C_1-10알킬)아민, 트리(C_1-10알킬)아민, 피리딘, 아닐린, 및 다이메틸아닐린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 칼슘염의 제조방법.
하기 화학식 19로 표시되는 2-벤질-1-이미다졸-4-(옥타하이드로-아이소인돌-2-일)-부탄-1,4-다이온.
[화학식 19]