KR20110019145A

KR20110019145A - (ｓ)-리바스티그민의 제조방법

Info

Publication number: KR20110019145A
Application number: KR1020090076741A
Authority: KR
Inventors: 김경수; 박영준; 김동연
Original assignee: 주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date: 2009-08-19
Filing date: 2009-08-19
Publication date: 2011-02-25
Also published as: KR101085170B1

Abstract

본 발명은 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 보다 효율적이고 경제적이며 환경친화적으로 제조할 수 있다.

리바스티그민 라세미체, (S)-리바스티그민, 제조방법

Description

(Ｓ)-리바스티그민의 제조방법 {Method of Preparing (S)-Rivastigmine}

본 발명은 (S)-리바스티그민의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 보다 효율적이고 경제적이며 환경친화적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

(S)-리바스티그민은 아세틸콜린에스테라제의 선택적 저해제로서 경증 내지 중증의 알츠하이머형 치매 또는 파킨슨병과 관련된 치매의 치료제로 사용되며, 화합물명은 (S)-N-에틸-3-[(1-다이메틸아미노)에틸]-N-메틸페닐 카바메이트다. 하기 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민의 라세미체는 대한민국특허등록 제0083905호 및 미국특허등록 제4948807호에 그의 제조방법과 함께 개시되어 있다.

상기 특허에 기재된 방법에 따르면 아이소시아네트 또는 카바모일 할로게나 이드를 적당한 아미노페놀과 반응시키면 상기 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민을 포함하는 페닐카바메이트를 제조할 수 있다.

한편, 대한민국특허등록 제0133686호 및 미국특허등록 제5602176호에서는 리바스티그민 라세미체를 메탄올/물 용매조건하에서 하기 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물 1 당량으로 광학분할하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 (S)-리바스티그민을 제조하는 방법을 개시하고 있다.

그러나 이 방법은 리바스티그민을 광학분할하기 위해 고가의 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 1 당량으로 사용하고, 재결정을 4 회 반복할 뿐만 아니라 매우 낮은 분리 수율로 진행되는 문제점이 있다. 실제로 상기 특허에는 광학분할의 수율을 명시하고 있지 않으나 이와 거의 유사한 방법으로 리바스티그민을 광학분할하는 방법을 개시하고 있는 국제특허공개 제2005-061446호에 따르면 4 회의 결정화과정을 거쳐 얻어지는 광학분할의 수율은 4%로 매우 저조하게 나타나고 있다.

또한, 미국특허공개 제2006-0122417호에서도 리바스티그민을 광학분할 시약인 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물 1 당량으로 광학분할하고 메탄올과 물을 용매로 사용하여 결정화를 반복함으로써 (S)-리바스티그민을 제조하고 있으며, 이 때 광학분할 수율은 26.9%로 개시되어 있다.

한편, 국제특허공개 제2007-026373호에서는 리바스티그민을 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물 1 당량으로 광학분할하고 메탄올을 단일 용매로 사용한 결정화를 2 회 반복하여 (S)-리바스티그민을 40%의 수율로 얻었다고 개시하고 있다. 이 결과는 다른 선행 문헌들에 비해 광학분할 수율이 크게 향상되기는 하였으나, 여전히 고가의 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 1 당량 사용함으로써 높은 제조비용을 유발하며, 광학분할에 사용한 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산을 회수하거나 폐기하는데 많은 어려움을 야기하는 문제점을 가지고 있다.

본 발명자들은 광학분할에 의한 (S)-리바스티그민의 더욱 효과적인 제조방법을 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 놀랍게도 본 발명에 따른 제조방법에 의해 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물의 사용량을 현저히 줄이면서, 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 보다 효율적이고 경제적이며 환경친화적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 (S)-리바스티그민의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 에틸아세테이트 및 에탄올을 포함하는 혼합용매 중에서 반응시키는 단계;

(ii) 생성된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 결정화 용매에서 재결정하는 단계; 및

(iii) 재결정된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 염기성 수용액과 반응시켜 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산을 제거하는 단계를 포함한다.

이하, 본 발명에 따른 (S)-리바스티그민의 제조방법을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.

제1단계: (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염의 제조

제1단계에서는 상기 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민과 상기 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 에틸아세테이트 및 에탄올을 포함하는 혼합용매 중에서 반응시켜 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 제조한다.

광학분할 시약으로 사용되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물은 리바스티그민에 비해 바람직하게는 0.4 당량 내지 0.7 당량으로 사용되며, 보다 바람직하게는 0.5 당량 내지 0.6 당량으로 사용된다. 본 발명의 제조방법에 따르면 기존의 광학분할이 아닌 속도론적 광학분할에 의해 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 1당량 미만으로 사용하더라도 수율과 광학순도가 감소되지 않는다.

상기 혼합용매로는 에틸아세테이트 및 에탄올이 4:1 내지 6:1의 부피비로 혼합된 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 에틸아세테이트 및 에탄올이 5:1의 부피비 로 혼합된 용매를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 상기 혼합용매는 아세톤을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 에틸아세테이트, 에탄올 및 아세톤은 3:1:1 내지 5:1:1의 부피비로 혼합되는 것이 바람직하며, 4:1:1의 부피비로 혼합되는 것이 가장 바람직하다.

실제로 종래의 광학분할 방법에서 사용한 메탄올/물 또는 메탄올이나 그밖에 에탄올, 아이소프로판올, 1,4-다이옥산, 아세톤/2-뷰탄온, 아세톤/헥산 등을 사용할 경우에는, 수율과 광학순도가 매우 낮거나 결정 자체가 생성되지 않는다.

상기 혼합용매의 사용량은 리바스티그민 1 g에 대해 2 내지 20 ㎖가 바람직하고, 반응온도는 혼합용매의 종류에 따라 상이하며, 바람직하게는 상온 내지 용매의 비점이다.

생성된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염 결정은 별도의 건조과정이 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.

제2단계: (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염의 재결정

제2단계에서는 제1단계에서 생성된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 결정화 용매에서 재결정하여 순도를 증가시킨다.

상기 재결정 단계는 2회 내지 4회 반복하는 것이 바람직하다.

상기 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소 프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 이 중에서 에탄올 또는 제1단계에서 사용된 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.

재결정에 사용되는 결정화 용매의 양은 리바스티그민 1 g에 대해 1 내지 10 ㎖가 바람직하고, 재결정 온도는 반응용매의 종류에 따라 상이하며, 바람직하게는 상온 내지 용매의 비점이다.

생성된 결정은 별도의 건조과정이 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.

제3단계: (S)-리바스티그민의 제조

제3단계에서는 재결정된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 염기성 수용액과 반응시켜 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산을 제거함으로써 (S)-리바스티그민을 제조한다.

상기 염기성 수용액으로는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액, 암모니아수 등이 사용될 수 있으며, 염기성 수용액의 농도는 0.1 N 내지 5 N이 바람직하다. 염기성 수용액은 리바스티그민에 비해, 바람직하게는 1.1 당량 내지 2 당량으로 사용되며, 보다 바람직하게는 1.3 당량 내지 1.6 당량으로 사용된다. 염기성 수용액과의 반응온도는 상온이 바람직하며, 반응시간은 10 분 내지 1 시간이 바람직하다.

반응이 완료된 후 유기용매로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 (S)-리바스티그민을 순수한 형태로 얻을 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 제조하는 과정에서, 고가의 광학분할 시약인 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있어 제조비용을 크게 낮추고, 사용 후 회수하거나 폐기해야 할 부산물의 양을 줄일 수 있어 작업을 용이하게 할 뿐만 아니라, 생성되는 (S)-리바스티그민의 수율 및 순도가 우수하다. 따라서 본 발명에 따르면, 리바스티그민 라세미체로부터 (S)-리바스티그민을 보다 효율적이고 경제적이며 환경친화적으로 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: (S)-리바스티그민의 제조

리바스티그민 25.00 g (100 mmol)을 에틸아세테이트와 에탄올이 5:1의 부피비로 혼합된 용매 100 ㎖에 가하여 교반하였다. 혼합 용액에 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물 23.00 g (60 mmol)을 서서히 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후 다시 에탄올 50 ㎖에 가하여 현탁시키고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후 추가로 상기의 결정화 과정을 한 번 더 반복하여 (S)-리바스티그민 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 얻었다. (S)-리바스티 그민 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 1 N 수산화나트륨 수용액 150 ㎖에 가하고 30 분 동안 교반한 후 에틸아세테이트 150 ㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 (S)-리바스티그민 10.75 g을 수득하였다. 얻어진 수율은 43%였다.

고유 광회전도(specific rotation) : [α]²⁰ _{D :} -32˚[c= 5, 에탄올]

실시예 2: (S)-리바스티그민의 제조

리바스티그민 25.00 g (100 mmol)을 에틸아세테이트, 아세톤 및 에탄올이 각기 4:1:1의 부피비로 혼합된 용매 150 ㎖에 가하여 교반하였다. 혼합 용액에 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물 23.00 g (60 mmol)을 서서히 가하고 1 시간 동안 환류교반한 후 반응용액의 온도를 상온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 에틸아세테이트, 아세톤 및 에탄올이 각기 4:1:1의 부피비로 혼합된 용매 100 ㎖에 다시 가하고 1 시간 동안 환류교반한 뒤 반응용액의 온도를 상온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과한 후 추가로 상기의 결정화 과정을 3 회 반복하여 (S)-리바스티그민 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 얻었다. (S)-리바스티그민 다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 1 N 수산화나트륨 수용액 150 ㎖에 가하고 30 분 동안 교반한 후 에틸아세테이트 150 ㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 (S)-리바스티그민 8.25 g을 수득하였다. 얻어진 수율은 33%였다.

Claims

(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물을 에틸아세테이트 및 에탄올을 포함하는 혼합용매 중에서 반응시키는 단계;

(ii) 생성된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 결정화 용매에서 재결정하는 단계; 및

(iii) 재결정된 (S)-리바스티그민 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산염을 염기성 수용액과 반응시켜 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산을 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 (S)-리바스티그민의 제조방법:
제1항에 있어서, 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물이 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민에 비해 0.4 당량 내지 0.7 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 화학식 (III)으로 표시되는 (+)-다이-O,O-p-톨루일-타르타르산 일수화물이 화학식 (II)로 표시되는 리바스티그민에 비해 0.5 당량 내지 0.6 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 혼합용매가 에틸아세테이트 및 에탄올이 4:1 내지 6:1의 부피비로 혼합된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 혼합용매가 에틸아세테이트 및 에탄올이 5:1의 부피비로 혼합된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 혼합용매가 아세톤을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 혼합용매가 에틸아세테이트, 에탄올 및 아세톤이 3:1:1 내지 5:1:1의 부피비로 혼합된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서, 혼합용매가 에틸아세테이트, 에탄올 및 아세톤이 4:1:1의 부피비로 혼합된 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 재결정 단계가 2회 내지 4회 반복되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아이소프로필에테르, 아세토나이트릴, 아세톤, 2-뷰탄온, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로폼 및 1,2-다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 결정화 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 염기성 수용액이 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 또는 암모니아수인 것을 특징으로 하는 제조방법.