JP2013531626A - 鏡像異性的に純粋なアミン - Google Patents
鏡像異性的に純粋なアミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013531626A JP2013531626A JP2013511475A JP2013511475A JP2013531626A JP 2013531626 A JP2013531626 A JP 2013531626A JP 2013511475 A JP2013511475 A JP 2013511475A JP 2013511475 A JP2013511475 A JP 2013511475A JP 2013531626 A JP2013531626 A JP 2013531626A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- prot
- compound
- sss
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *N(*)[C@]1C[C@]2O[C@]2CC1 Chemical compound *N(*)[C@]1C[C@]2O[C@]2CC1 0.000 description 5
- GBNLYUGLSGOAFX-ILXRZTDVSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CC[C@@H]1O)C[C@@H]1SC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CC[C@@H]1O)C[C@@H]1SC(c1ccccc1)=O)=O GBNLYUGLSGOAFX-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 1
- BRUZPHLIKWLQMW-LURJTMIESA-N O=C(C(F)(F)F)N[C@H]1CC=CCC1 Chemical compound O=C(C(F)(F)F)N[C@H]1CC=CCC1 BRUZPHLIKWLQMW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QBWQBQSXEUQQND-XFKKCKKNSA-N O[C@H](C[C@@H](CC1)NC(C(F)(F)F)=O)C1SC(c1ccccc1)=O Chemical compound O[C@H](C[C@@H](CC1)NC(C(F)(F)F)=O)C1SC(c1ccccc1)=O QBWQBQSXEUQQND-XFKKCKKNSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
- C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/10—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/22—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
または、PROTおよびPROT’は、これらが結合する窒素原子とともに、アミン保護基として複素環式の環を形成する。
そして、PROT”は、チオール保護基である。
−例えば水素化分解により脱離可能な、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、
−例えば水素化分解により脱離可能な、p−メトキシベンジルカルボニル(MozまたはMeOZ)、
−例えばHCl、H3PO4、CF3COOHなどの強酸を用いた処理により脱離可能な、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、
−例えばピペリジンなどの塩基を用いた処理により脱離可能な、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、
−例えばNaOH、K2CO3などの塩基を用いた処理により脱離可能な、トリフルオロアセチル、
−例えば水素化分解により脱離可能な、ベンジル(Bn)、
−例えば水素化分解により脱離可能な、p−メトキシベンジル(PMB)、
−例えば水素化分解により脱離可能な、3,4−ジメトキシベンジル(DMPM)、
−例えばアンモニウムセリウム(IV)硝酸(CAN)を用いた処理により脱離可能な、p−メトキシフェニル(PMP)、
−例えば、HBr、H2SO4などの濃い酸を用いた処理、または液体アンモニア中のナトリウム、ナトリウムナフタリンなどの強い還元剤を用いた処理により脱離可能な、トシル(Tos)、
−例えばヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズを用いた処理により脱離可能な、例えば2−ニトロベンゼンスルホンアミド(ノシル基)またはo−ニトロフェニルスルフェニル(Nps)を含む、Tos−アミド以外のアミンスルホンアミド類を形成する基、
−例えばトリフルオロメタンスルホン酸、CF3COOH、ジメチル硫化物を用いた処理により脱離可能な、ベンジリデン、
−例えばCF3COOHなどの酸を用いた処理により脱離可能な、トリフェニルメチル(トリチル、Tr)、ジメトキシトリチル(DMT)。
−(C1−6)アルキルであり、アルキルは必要に応じて、さらに置換、例えば、トリチルなどの、例えば(C6−12)アリール、例えばフェニルにより置換され、例えば、強酸またはAgNO3により脱離可能である。
−(C1−6)アルキルカルボニルであり、例えばアセチルであり、例えば、酸化ナトリウムなどの塩基により脱離可能である。
−(C6−12)アルキルカルボニルであり、例えばベンゾイルであり、例えば、DIBALなどの還元剤を用いた処理、またはヒドラジドなどの塩基を用いた処理により脱離可能である。
6.3、12.7、16.6、17.9、21.2;例えば、
6.3、12.7、14.1、16.6、17.9、21.2、23.0、24.7
によって特徴付けられる、結晶性形状の{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートを提供する。
6.7、13.3、19.7、20.0、20.8、26.8、39.0;例えば、
6.7、10.9、13.3、19.7、20.0、20.8、24.4、26.8、28.8、39.0
によって特徴付けられる、結晶性形状の{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートを提供する。
−(C1−6)アルカリ−チオール。アルカリは、例えばトリチル−チオール、フェニルなどの(C6−12)アリールで必要に応じて置換される。
−例えばチオ酢酸などの、(C1−6)アルキル−チオ酸。
−例えばチオ安息香酸などの、(C6−12)アリール−チオ酸。
本発明のオキシラン環の開環の工程に有用な硫黄供与基は、好ましくはチオ安息香酸またはトリチル−チオールを含んでおり、最も好ましくはチオ安息香酸を含んでいる。
例えば、必要に応じて、塩の形態、例えば塩酸塩の形態で、化学式
−Lが離脱基などの電子吸引基の場合、アミン保護基PROT−Lまたは、
アミノ基を保護することによって、
−または、アシル化またはカルバモイル化によって、
−例えば、活性的なカルボン酸、またはカルボン酸無水物などのカルボン酸誘電体、カルボン酸ハロゲン化物と反応させることによって、
−RおよびLが上で定義されたものである場合の、化学式L−CO−Rの化合物などの、離脱基などの電子吸引基が存在する場合に、活性的なカルボン酸またはカルボン酸誘電体と反応させることによって、
−活性的なトリハロアルキルまたはC6−12アリールカルボン酸、または、活性的なカルボン酸(C1−6)アリールエステルと反応させることによって、
適切に得ることができる。
あるいは、PROTが、例えば−CO−CX3を含む−CO−(C1−8X1−17)アルキルであり、Xが、例えばトリフルオロアセチル(化学式IIISSSの化合物)などのハロゲンの場合に、化学式IIIまたはIIISの化合物を得るために、または、Rが(C1−8X1−17)アルキルであり、Xが、例えばトリフルオロメチルを含むトリハロゲンメチルなどのハロゲンである場合に、化学式IIISSの化合物を得るために、例えば、CH2Cl2、クロロベンゼンン、またはトルエン等のハロゲン化した炭化水素などの有機溶剤中で処理し、必要に応じてCuClの存在下において、Xが、例えばCF3COOHを含む(Pfister, J. R.; Wymann, W. E. Synthesis, 1983, 38-40)、トリハロゲン酢酸などのハロゲンの場合に、(C1−8X1−17)アルキルCOOHなどの強有機酸とともに得られたイソシアネートを処理することにより、
窒素を失った状態で、化学式
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
13C NMR カーボン核磁気共鳴分光法
[α]D 589nmにおける比旋光度
c 濃度(g/100ml)
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc エチルアセテート
h 時間
heptane n−ヘプタン
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
KF カールフィッシャー
min 分
mCBA 3−クロロ安息香酸
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
M モル濃度
MeOH メタノール
mp 融点
MS 質量分析法
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
m/z 質量/電荷比
rt 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
wt 質量
下記の実施例の記載において、ストリップ重量分析(strip weight assay)とは、以下のように定義される。すなわち、溶剤を除去し、HPLCまたはNMRにおいて内部標準または外部標準を用いることで内容物を決定し、および/または化合物から既知の不純物を差し引くことで、バッチまたは全バッチの一定分量の内容物を決定する。そして、一定分量から、全質量/体積を外挿することをいう。
{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート
工程A. 3−シクロヘキセン−1−カルボン酸の塩の形成
工程B. 塩分解(Salt Resolution)
工程Aのもとで示されるような1966.9g(ウェット)の塩およびその3.8倍の体積(3.8 volumes)のアセトンを10Lの容器に仕込み、得られた混合物を55〜60°に加熱した。生成物が溶解した時点で、得られた溶液を、さらに15分間撹拌し、それから、室温までゆっくり冷却した。1時間10分後(53℃)に結晶化し始めた。得られた混合物を、4.5時間以上かけて20〜25℃に冷却し、室温で.5時間さらに撹拌した。得られた沈殿物をろ過して取り除き、アセトンで洗浄した。R−異性体の濃度が高められた3−シクロヘキセン−1−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩が得られた。
必要とされた旋光度(20[α]D>40°)が達成されるまで工程Bを繰り返し行った。
収率:301.78g
旋光度20[α]D=+83.1°(c=1,CHCl3)
工程D1. tert−ブチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートを得るためのクルチウス転移
得られた粗tert−ブチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートは、クロマトグラフィーにかけた。160gの粗生成物のために、カラムを、1.5Kgのシリカゲルで満たし、2.5Lのシクロヘキサンを使用し、それから、砂で覆った。粗生成物は、0.8Lの5%EtOAc/シクロヘキサン中に入れた。カラムは、次の勾配系でフラッシュされ、離散フラクションが毎回集められた。
2%EtOAc/シクロヘキサン(9×0.8Lの分級物)
5%EtOAc/シクロヘキサン(7×0.8Lの分級物)
10%EtOAc/シクロヘキサン(4×0.8Lの分級物)
クロマトグラフィー後の全収率:理論の81.3%
1H NMR(500MHz、CDCl3、ppm):δ 5.64−5.67(m、1H)、5.56−5−60(m、1H)、4.54(s、ブロード、1H)、3.77(s、ブロード)、1H)、2.32−2.34(m、1H)、2.07−2.17(m、2H)、1.81−1.87(m、2H)、1.48−1.56(m、1H)、1.44(s、9H)
13C NMR(500MHz、CDCl3、ppm):δ 155.3、126.9、124.5、79.1、45.7、32.1、28.4、23.6
上記の工程D1に代えて以下の工程D2を行った。
13C NMR(50MHz、DMSO−d6、ppm) δ 154.9、126.5、125.2、77.4、45.8、31.4、28.8、28.3、24.5
MS(ESI、g/mol):m/z 395 [2M+H]+
工程E. tert−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)カルバメートを得るためのエポキシ化
収率(粗):2.63Kg(残留mCBAおよびトルエンに対して訂正した2.05Kgの収率に対応)
1H NMR(200MHz、CDCl3、ppm) δ 4.85(d、J=7Hz、1H)、3.6−3.54(m、1H)、3.10(s、ブロード、2H)、2.23−1.99(m、2H)、1.92−1.67(m、2H)、1.54−1.27(m、11H)
工程F. {(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートおよび{(1S,2S,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートを得るためのエポキシド環の開環
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm) δ 7.92−7.87(m、2H)、7.71−7.63(m、1H)、7.58−7.49(m、2H)、6.85(d、J=8Hz、1H)、5.11(d、J=5.6Hz、1H)、3.49−3.25(m、3H)、2.12−1.95(m、2H)、1.79−1.69(m、1H)、1.54−1.14(m、12H)
{(1S,2S,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート:
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm) δ 7.92(d、2H)、7.75−7.68(m、1H)、7.61−7.53(m、2H)、6.92(d、J=7.6Hz、1H)、5.19(d、J=3.2Hz、1H)、3.93−3.91(m、1H)、3.66(m、1H)、3.48−3.38(m、1H)、2.18−2.07(m、1H)、1.80−1.39(m、5H)、1.39(s、9H)
〔実施例2〕
圧縮方法(telescoped procedure)による{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート
3−シクロヘキセン−1−カルボン酸150gを1275mLのクロロベンゼンに混ぜて176.4mlの(C2H5)3Nに加え、75mLのクロロベンゼンですすいだ。得られた混合物を78〜82℃に加熱し、327.2gのDPPAを慎重に追加し、80〜90℃に維持して、60mLのクロロベンゼンを追加した。得られた混合物を78〜82℃で1時間撹拌し、TLC(出発物質無し)によって、反応完了のための分析を行った。反応が完了したところで、温度を70〜80℃に維持し、クロロベンゼン102mlに混ぜたtert−ブタノール441gを、得られた混合物に加えた。4.71gのCuClを48mLのクロロベンゼンに混ぜて、得られた混合物に加え、それから、ラインリンスとして、27mLのクロロベンゼンを加えた。得られた混合物を、90〜95℃で2時間撹拌し、TLC(生成物の形成)によって、反応の完了のための分析を行った。反応が完了したところで、得られた混合物を15〜25℃に冷却し、20%K2CO3水1500mLで洗浄し、セライトを通して濾過し、3つの相を混合するために、150mLのクロロベンゼンによってすすいだ。得られた複数の相(phases)を分離し、上層を、再度、20%K2CO3水1500mLで洗浄し、再度、3つの層に分離させた。得られた、混合した複数の中間相(middle phases)を300mLのクロロベンゼンで抽出し、それから、上層を、前の上層と混合して、20%K2CO3水1500mLで洗浄した。得られた有機層を、0.5MのH3PO4(2×1500mL)で洗浄し、それから、5%NaCl水溶液1500mLで洗浄した。溶液中の工程Aの生成物tert−ブチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートの内容は、NMRもしくはHPLCで決定される。
クロロベンゼン(189.3gオレフィン材料;全てtert−ブチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートと仮定)中の、工程Aで得られたクルチウス溶液の混合物を、190mLのクロロベンゼンとともに、10〜15℃に冷却し、反応温度を30℃未満に維持して、284.0gの70%mCPBAを、少しずつ追加した。得られた混合物を20〜25℃で1時間撹拌した。また、反応の完了のために、NMR(出発物質無し)で反応を分析した。反応が完了したところで、上記混合物を38〜42℃に加熱して2時間撹拌し、NMR(トランス−エポキシド無し)で、反応の完了のための分析を行った。反応が完了したところで、反応混合物を−5〜0℃に冷却し、濾過して、クロロベンゼン(2×95mL)ですすぎ、15〜25℃に温め、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、それから5%NaHCO3水溶液(3×946.5mL)で洗浄し、最後に、水(2×946.5mL)で洗浄した。溶液中の工程Bの生成物tert−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)カルバメートの内容は、NMRもしくはHPLCで決定される。
25mLのクロロベンゼン中の、工程Bで得られた、124.9gのtert−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)カルバメートの溶液を、30分間、アルゴンで脱気し、得られた混合物を15〜20℃に調整した。温度を30℃未満に維持して、得られた混合物に88.0mLの90%チオ安息香酸を滴下し、次いで、温度を30℃未満に維持して、37mLのクロロベンゼンと、5.2gのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物とを滴下した。得られた混合物を40〜45℃で4時間撹拌し、NMR(エポキシド出発物質無し)で、反応の完了のための分析を行った。反応の完了したところで、得られた混合物を15〜20℃に冷却し、5%NaHCO3水溶液(2×625mL)で洗浄し、それから、水(2×625mL)で洗浄した。得られた混合物を、45℃未満で、約6.8倍の体積(6.8 volumes)まで濃縮し、結晶化が開始するまで20〜25℃で撹拌した。得られた混合物に、333mLのヘプタンを滴下し、得られた混合物を、さらに30分間撹拌した。得られた混合物に、再度、333mLのヘプタンを滴下し、その後、20〜25℃でさらに30分間撹拌し、最後に、333mLのヘプタンを追加した。得られた混合物を、20〜25℃で約13時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、それにより得られた濾過ケーキを、トルエン−ヘプタン(1:1、4×124mL)で洗浄し、40℃<で真空乾燥した。
オフホワイトの結晶性固体状の{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートが得られた。
(150gの3−シクロヘキセン−1−カルボン酸からの)全収率:75.2g
1H NMRパターンは、{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートの構造を裏付けるものであった。{(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートに対するNMRパターンは、実施例1、工程Fに記載されている。
{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート
工程A1. N−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを得るためのDPPA経由のクルチウス転移
13C NMR(50MHz、DMSO−d6、ppm) δ 155.9+155.2、126.6、124.5、118.8+113.1、45.8、30.1、27.5、24.3.
MS(ESI、g/mol):m/z 194 [M+H]+
上で説明したような工程A1に代えて、下で説明したような工程A2を行った。
13C NMR(50MHz、DMSO−d6、ppm) δ 126.7、123.4、46.3、29.0、26.0、23.4.
MS(ESI、g/mol):m/z 98 [M(遊離塩基)+H]+
13C NMR(100MHz、DMSO−d6、ppm) δ 155.8および(&)155.1、118.8および(&)113.1、51.0、50.1、44.6、28.9、23.6、23.6
MS (ESI、g/mol):m/z 208 [M−H]−
工程C. {(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエートを得るためのエポキシド環の開環
得られた混合物に、30℃未満の温度を確保して7.45gのチオ安息香酸を滴下し、その後、ラインリンスとして1.1mlのクロロベンゼンを滴下した。368mgのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物を、<30℃で少しずつ追加した。得られた混合物を40〜45℃に加熱して撹拌し、反応が完了するまでTLCで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、15〜25℃に冷却して濾過し、得られた濾過ケーキを、10mlのクロロベンゼンで洗浄し、40℃<で真空乾燥した。結晶状の{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート8.75gが得られた。
13C NMR(50MHz、DMSO−d6、ppm) δ 191.1、155.8+155.0、136.8、133.7、129.1、126.7、118.8+113.1、68.3、49.4、46.8、40.8、30.8、29.6
MS(ESI、g/mol): 348 [M+H]+
〔実施例4〕
圧縮方法(telescoped procedure)による{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート
50gの3−シクロヘキセン−1(R)−カルボン酸および425mlのクロロベンゼンを20〜25℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、110mlの(C2H5)3Nを滴下し、その後、25mlのクロロベンゼンを滴下した。得られた混合物を、78〜82℃に温め、それから、80〜90℃の温度並びに安定したガスの発生を維持して、109.2gのDPPAを、投与制御された方法で追加した。
20mlのクロロベンゼンラインリンスを加えた。得られた混合物は、反応完了がTLCによって決定されるまで、78〜82℃で1時間撹拌した。得られた混合物を約70℃に冷却し、それから、温度を70〜80℃に維持して、34mlのクロロベンゼンに混合した226gのCF3COOHを滴下し、その後、1.57gのCuClおよび25mlのクロロベンゼンラインリンスを滴下した。得られた混合物を、90〜95℃で2時間撹拌し、その後、反応が完了するまでTLCで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を15〜25℃に冷却し、375mlの20%K2CO3水溶液を加えた。それから、得られた混合物を、15分間撹拌した。得られた混合物は、残留固形物を取り除くために、セライトを通して濾過し、上記の固形物を、50mlのクロロベンゼンで洗浄した。得られた複数の層(layers)を分離し、得られた下層の水層を、250mlのクロロベンゼンで逆抽出し、得られた混合した複数の有機相(organic phases)を、500mlの0.5M H3PO4で洗浄した。得られた水層を、300mlのクロロベンゼンで逆抽出し、得られた、混合された有機相(organic phases)は、500mlの5%NaCl水溶液で洗浄した。N−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの含有量を決定するために、ストリップ重量分析を行った。クロロベンゼン溶液は、69.52gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを含んでおり、以下のエポキシ化工程(下の工程B)に用いられた。1H NMRパターンは、N−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの構造を裏付けるものであった。N−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドに対するNMRパターンおよびMSは、実施例3、工程A1に記載されている。
106.5gのm−クロロ過安息香酸(70%)を、<30℃の温度に維持して、上記の工程Aで得られた、69.5gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを冷却した(10〜15℃)溶液に、少しずつ加え、69.5mlのクロロベンゼンですすいだ。得られた混合物を、20〜25℃で1時間撹拌し、それから、反応が完了するまでTLCで追跡した。反応が完了したところで、バッチを、0〜−5℃に冷却して、30分間撹拌した。それから、固形の沈殿物(mCBA)を濾別し、2×34.8mlのクロロベンゼンで洗浄した。これにより得られた濾液を、過酸化物を除去するために、347.6mlの10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、この結果生じた水層を、208.6mlのクロロベンゼンで逆抽出した。得られた、混合された有機層を、pH>7の水相を確保するために、347.6mlの5%NaHCO3溶液で洗浄し、これにより得られた水層を、208.6mlのクロロベンゼンで逆抽出した。得られた、混合された有機層は、347.6mlの水で洗浄した。
58.64gの2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)−アセトアミドを含むクロロベンゼン溶液を、エポキシドを基にして約5倍の体積(5 volumes)にまで濃縮した。得られた濃縮物を、15〜25℃で、アルゴンを用いて30分間脱気し、温度を、15〜20℃に調整した。得られた混合物に、58.1gのチオ安息香酸(90%)を、30℃未満の温度に保持して滴下した。その後、17.6mlのクロロベンゼンを、ラインリンスとして上記容器に加えた。得られた混合物に、2.49gのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物を、30℃<で、少しずつ追加した。得られた混合物を、40〜45℃に加熱して撹拌した。上記の反応を、反応が完了するまでTLCで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、0〜5℃に冷却して1時間撹拌し、それから濾過した。得られた濾過ケーキを、クロロベンゼン2×58.62mlで洗浄し、それから、<40℃で、真空乾燥した。結晶性固体状の{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート45.5gが得られた。
エチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメート(Ethyl cyclohex-3-enyl-1(R)-carbamate)
工程A1. エチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートを得るためのDPPA経由のクルチウス転移
淡褐色の固体(6.40g)の状態の粗エチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメート(Ethyl cyclohex-3-enyl-1(R)-carbamate)が得られた。上記の粗3−エチルカルボヘキセニル−1(R)−カルバメートは、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc 9:1)で精製した。
5.34gの精製したエチル−3−シクロヘキセニル−1(R)−カルバメートが得られた。
13C NMR(DMSO−d6、50MHz、ppm):δ 155.8、126.5、125.0、59.4、46.2、31.4、28.7、24.4、14.7
MS (ESI、 g/mol): m/z 170 [M+H]+.
上記の工程A1に代えて以下の工程A2を行った。
2−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(2-(Cyclohex-3-en-1(R)-yl)-isoindole-1,3-dione)
13C NMR(DMSO−d6、50MHz、ppm):δ 167.6、134.1、131.4、126.4、124.8、122.8、46.6、28.1、25.7、25.2
MS(ESI、g/mol):m/z 228 [M+H]+
〔実施例7〕
tert−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−トリチルスルファニル−シクロヘキシル]−カルバメートおよびtert−ブチル[(1R,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−トリチルスルファニル−シクロヘキシル]−カルバメート
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、とりわけ) δ 7.6−7.1(m、15H)、6.54(d、J=8Hz、1H)、5.23(d、J=4Hz、1H)、3.4−3.05(m、2H)、2.2−1.8(m、2H)、1.4−0.5(m、14H)
tert−ブチル[(1R,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−トリチルスルファニル−シクロヘキシル]−カルバメート:
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、とりわけ) δ 7.5−7.15(m、15H)、6.6(d、J=8Hz、1H)、4.55(d、1H)、3.5−3.1(m、2H)、1.7−0.9(m、15H)
MS(ESI、g/mol):m/z 534 [M+HCOO]−
〔実施例8〕
2,2,2−トリフルオロ−N−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−トリチルスルファニル−シクロヘキシル)−アセトアミドおよび2,2,2−トリフルオロ−N−((1R,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−トリチルスルファニル−シクロヘキシル)−アセトアミド
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm) δ 9.04(d、J=7Hz、1H)、7.6−7.1(m、15H)、5.40(d、J=4.6Hz、1H)、3.75−3.5(m、1H)、3.45−3.25(m、1H)、2.2−1.85(m、2H)、1.45−1.15(m、2H)、1.0−0.65(m、3H)
2,2,2−トリフルオロ−N−((1R,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−トリチルスルファニル−シクロヘキシル)−アセトアミド:
1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm) δ 9.17(d、J=8Hz、1H)、7.45−7.1(m、15H)、4.86(d、J=3Hz、1H)、4.00−3.75(m、1H)、3.6−3.45(m、1H)、1.8−0.65(m、7H)
MS(ESI、g/mol):m/z 484 [M−H]−
Claims (14)
- 化学式I中、
PROTが
−tert−ブトキシカルボニル、または、
−エトキシカルボニル、または、
−2,2,2−トリフルオロアセチルから選ばれるとともに、
PROT’が水素である請求項1に記載の化合物。 - PROTおよびPROT’が、それらが結合している窒素原子とともに、フタルイミド−N−イルを形成する請求項1に記載の化合物。
- PROTがベンゾイルまたはトリチルである請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- {(1R,2R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート、
{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオエート、
tert−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−トリチルスルホニル−シクロヘキシル]−カルバメート、および
2,2,2−トリフルオロ−N−((1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−トリチルスルホニル−シクロヘキシル)−アセトアミドからなる群より選ばれた請求項1、2、または4〜6の何れか1項に記載の化合物。 - 請求項1、5、6、または8の何れか1項に記載の化学式IS、ISSまたはISSSの化合物であって、式中、PROT、PROT’、PROT”およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義される化合物の調製方法であり、化学式
必要に応じて、化学式II、IIS、IISS、IISSSの化合物が、化学式
化学式II、IIS、IISS、IISSSの化合物であって、該式中、PROT、PROT’、およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、上記反応混合物から得られる化合物を分離する工程と、を含む調製方法。 - 請求項9に記載の化学式II、IIS、IISSまたはIISSSの化合物であって、
tert−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)カルバメート、および
2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]−3−ヘプチル)−アセトアミドからなる群より選ばれる化合物。 - 請求項1、5、6、または8の何れか1項に記載の化学式化学式I、IS、ISS、またはISSSの化合物の製造方法であって、PROT、PROT”およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、PROT’が水素であり、
a)化学式
または、化学式IX
さらに、化学式
b)化学式
c)工程b)のイソシアネートを、アルコールの付加または反応を介して、必要に応じてCuClの存在下で、強有機酸と反応させるか、
または、化学式
さらに必要に応じて塩基の存在下で、アミノ保護基を有する、化学式IVの化合物と反応させ、
PROTおよびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、PROT’が水素である、化学式III、IIIS、IIISS、またはIIISSSのそれぞれの化合物を、請求項9に基づいて得る工程と、
d)請求項9で定義されるIII、IIIS、IIISS、またはIIISSSのそれぞれの化合物を、酸化剤を用いてエポキシ化し、請求項9に基づいて、溶液中で、化学式II、化学式IIS、化学式IISS、または化学式IISSSのそれぞれの対応するオキシランを得る工程であって、PROT、PROT’およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、PROT’が水素である工程と、
e)工程d)で得られた化合物を、硫黄付与剤を介して、シクロヘキシル環の側鎖への硫黄基の導入下、オキシラン環を開環させる工程と、
f)必要に応じて、貧溶媒を添加することで、
請求項1、5、6、または8の何れか1項に基づいて、化学式I、化学式IS、化学式ISS、または化学式ISSSの化合物を、直接分離する工程であって、PROT、PROT’およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、PROT’が水素であり、
必要に応じて、a)〜e)の反応が単一の溶媒(系)で行われ、および/または、a)〜d)で得られた中間体が何れも分離されず、反応混合物から、結晶性固体状の化学式I、化学式IS、化学式ISS、または化学式ISSSの化合物を分離する工程、を含む方法。 - a)〜d)で得られた中間体が何れも分離されない請求項11に記載の方法。
- a)〜e)の反応が単一の溶媒(系)中で行われる請求項11または12に記載の方法。
- 請求項9に記載の化学式II、IIS、IISS、IISSS、III、IIIS、IIISS、またはIIISSSの化合物であり、PROT’およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義される化合物の使用方法、または、請求項11に記載の化学式IV、V、VI、VIIおよび/またはIXの化合物であり、化学式IVの化合物が、必要に応じて塩の形態、必要に応じて塩酸塩の形態である化合物の使用方法であって;化学式I、IS、ISS、またはISSSの化合物であり、PROT、PROT’およびRが、請求項1〜8の何れか1項で定義され、PROT”が、水素であるか若しくは請求項1〜8の何れか1項で定義される化合物を、請求項1、5、6、または8の何れか1項に基づいて製造するための使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10450093.9 | 2010-05-26 | ||
EP10450093A EP2390245A1 (en) | 2010-05-26 | 2010-05-26 | Enantiomerically pure amines |
PCT/AT2011/000236 WO2011146953A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-05-23 | Enantiomerically pure amines |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016154875A Division JP2017008075A (ja) | 2010-05-26 | 2016-08-05 | 鏡像異性的に純粋なアミン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013531626A true JP2013531626A (ja) | 2013-08-08 |
JP6023701B2 JP6023701B2 (ja) | 2016-11-09 |
Family
ID=43128359
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013511475A Active JP6023701B2 (ja) | 2010-05-26 | 2011-05-23 | 鏡像異性的に純粋なアミン |
JP2016154875A Pending JP2017008075A (ja) | 2010-05-26 | 2016-08-05 | 鏡像異性的に純粋なアミン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016154875A Pending JP2017008075A (ja) | 2010-05-26 | 2016-08-05 | 鏡像異性的に純粋なアミン |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8987498B2 (ja) |
EP (2) | EP2390245A1 (ja) |
JP (2) | JP6023701B2 (ja) |
KR (1) | KR101864805B1 (ja) |
CN (1) | CN103003256B (ja) |
DK (1) | DK2576531T3 (ja) |
ES (1) | ES2521017T3 (ja) |
HK (1) | HK1183298A1 (ja) |
TW (1) | TWI547466B (ja) |
WO (1) | WO2011146953A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999065393A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Apnea detector with artifact rejection |
EP2390245A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-11-30 | Nabriva Therapeutics AG | Enantiomerically pure amines |
CN103382162B (zh) * | 2012-10-25 | 2015-02-25 | 乐山师范学院 | 一种酰基叠氮化合物的制备方法 |
TWI762573B (zh) | 2017-02-10 | 2022-05-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素之純化 |
CN111099989B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-08-05 | 郑州手性药物研究院有限公司 | S-3-环己烯甲酸及其精制方法 |
CN111170893B (zh) * | 2020-01-19 | 2022-04-26 | 郑州依米花手性药物研究有限公司 | Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
WO2008113089A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Nabriva Therapeutics Ag | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
JP2009511568A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | イノシトール誘導体、ならびに異常なタンパク質の折りたたみまたは凝集、あるいはアミロイドの形成、沈着、蓄積または残存を特徴とする疾患の処置におけるその使用 |
JP2010506935A (ja) * | 2006-10-19 | 2010-03-04 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヘテロアリール化合物、その組成物、及びタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6184381B1 (en) * | 1995-12-06 | 2001-02-06 | Japan Science & Technology Corp. | Process for preparing optically active compounds |
GB9916647D0 (en) * | 1999-07-15 | 1999-09-15 | Imperial College | Compounds |
NZ598485A (en) * | 2006-12-15 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole trpv1 inhibitors |
CA2682676A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
EP2390245A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-11-30 | Nabriva Therapeutics AG | Enantiomerically pure amines |
-
2010
- 2010-05-26 EP EP10450093A patent/EP2390245A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-23 ES ES11721698.6T patent/ES2521017T3/es active Active
- 2011-05-23 WO PCT/AT2011/000236 patent/WO2011146953A1/en active Application Filing
- 2011-05-23 TW TW100117949A patent/TWI547466B/zh active
- 2011-05-23 EP EP11721698.6A patent/EP2576531B1/en active Active
- 2011-05-23 KR KR1020127030732A patent/KR101864805B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-23 DK DK11721698.6T patent/DK2576531T3/da active
- 2011-05-23 CN CN201180036299.0A patent/CN103003256B/zh active Active
- 2011-05-23 US US13/699,585 patent/US8987498B2/en active Active
- 2011-05-23 JP JP2013511475A patent/JP6023701B2/ja active Active
-
2013
- 2013-09-13 HK HK13110607.9A patent/HK1183298A1/xx unknown
-
2016
- 2016-08-05 JP JP2016154875A patent/JP2017008075A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
JP2009511568A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | イノシトール誘導体、ならびに異常なタンパク質の折りたたみまたは凝集、あるいはアミロイドの形成、沈着、蓄積または残存を特徴とする疾患の処置におけるその使用 |
JP2010506935A (ja) * | 2006-10-19 | 2010-03-04 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヘテロアリール化合物、その組成物、及びタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用 |
WO2008113089A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Nabriva Therapeutics Ag | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
JPN6015013329; JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS NO.15, 1993, PP.1216-1218 * |
JPN6015013334; JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY VOL.59,NO.7, 1994, PP.1771-1178 * |
JPN6015013336; TETRAHEDRON VOL.61,NO.5, 2005, PP.1207-1219 * |
JPN6015013338; JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 94(11), 1972, PP.3833-3844 * |
JPN6015013340; JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY VOL.27,NO.6, 1990, PP.1801-1804 * |
JPN6015013342; TETRAHEDRON: ASYMMETRY VOL.13,NO.22, 2002, PP.2407-2415 * |
JPN6015013345; JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY VOL.73,NO.24, 2008, PP.9795-9797 * |
JPN6015013346; TETRAHEDRON LETTERS VOL.41,NO.19, 2000, PP.3743-3746 * |
JPN6015013349; JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY VOL.72,NO.23, 2007, PP.8656-8670 * |
JPN6015013351; ORGANIC LETTERS VOL.5,NO.26, 2003, PP.4955-4957 * |
JPN6015013354; YOUJI HUAXUE (CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY) VOL.26,NO.3, 2006, PP.379-382 * |
JPN6015013355; JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY NO.5, 1981, PP.1339-1345 * |
JPN6015013357; CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY VOL.54,NO.15, 1976, PP.2385-2401 * |
JPN6015013360; HELVETICA CHIMICA ACTA VOL.87,NO.11, 2004, PP.2764-2789 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011146953A1 (en) | 2011-12-01 |
TWI547466B (zh) | 2016-09-01 |
KR20130079407A (ko) | 2013-07-10 |
CN103003256A (zh) | 2013-03-27 |
KR101864805B1 (ko) | 2018-06-05 |
JP2017008075A (ja) | 2017-01-12 |
EP2576531A1 (en) | 2013-04-10 |
ES2521017T3 (es) | 2014-11-12 |
JP6023701B2 (ja) | 2016-11-09 |
US20130072711A1 (en) | 2013-03-21 |
DK2576531T3 (da) | 2014-11-03 |
EP2390245A1 (en) | 2011-11-30 |
EP2576531B1 (en) | 2014-08-13 |
HK1183298A1 (en) | 2013-12-20 |
TW201209018A (en) | 2012-03-01 |
US8987498B2 (en) | 2015-03-24 |
CN103003256B (zh) | 2016-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017008075A (ja) | 鏡像異性的に純粋なアミン | |
RU2433122C2 (ru) | Синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р | |
EP2014285B1 (en) | NPYY5 antagonists | |
JP6038021B2 (ja) | プレウロムチリンを調製するためのプロセス | |
JP2022069595A (ja) | (2r,6r)-ヒドロキシノルケタミンおよび(2s,6s)-ヒドロキシノルケタミンの結晶形態および合成方法 | |
RU2478620C2 (ru) | Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
EP1737863A2 (en) | 2-cyanopyrrolidinecarboxamides as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors | |
EP0432694A2 (de) | Aminoalkohole | |
EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
JPH06312977A (ja) | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 | |
RU2424239C2 (ru) | Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s | |
AU2005235724A1 (en) | Compounds as CRRI antagonists | |
JPWO2020059891A1 (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 | |
JPWO2020091054A1 (ja) | 1,4−ジアゾカン化合物又はその塩 | |
JP5704763B2 (ja) | トランス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸誘導体の製造 | |
JP4903956B2 (ja) | 7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
JPH04356460A (ja) | 光学活性なビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2,3−ジカルボン酸誘導体 | |
WO2005046854A2 (en) | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives | |
JP2012197254A (ja) | ベンジル2−ハロエチルカルバメートの製造方法 | |
JPH04225981A (ja) | 3−置換1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの対掌体選択的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140319 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150407 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150612 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151001 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160405 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160805 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20160805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160805 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160913 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6023701 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |