JPH04225981A - ３−置換１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの対掌体選択的合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はムスカリン拮抗作用を有する化合
物の対掌体を分割する方法に関する。

【０００２】公開された欧州特許第２３９３０９号、第
３０１７２９号、第３０７１４２号、第３０７１４０号
、第３２３８６４号、第２６１７６３号各明細書には、
たとえば、ムスカリン拮抗作用を有するオキサ−および
チア−ジアゾール誘導体を含むある種のアザビシクロ化
合物ならびにその製造方法が開示されている。その方法
は多段階法であり、下記式（Ａ）

【化４】 の中間体（その類似体および誘導体を含む）を経由して
進行するものである。最終生成物のアザビシクロ化合物
も式（Ａ）の中間生成物も少なくとも２つの不斉中心を
有し、したがって鏡像体とジアステレオマーとの両方の
形で存在することができる。式（Ａ）の中間生成物のご
とき生成物はｅｘｏ　−およびｅｎｄｏ−異性体として
存在しうる。しかしながら、最終アザビシクロ化合物［
式（Ａ）の中間生成物でもその類似体や誘導体でもない
］の光学異性体が分離されて製造されうるあるいはその
ラセミ混合物が分割されうる方法は全く開示されていな
い。

【０００３】すなわち、上記のオキサジアゾールおよび
チアジアゾールならびに他の置換アザビシクロ化合物の
各個の対掌体を製造するため、それらの製造に使用され
る光学活性中間体を分割する試みがなされてきた。従来
公知のさまざまな方法が試みられたが、完全な成功には
至らなかった。たとえば、酒石酸やショウノウ−１０−
スルホン酸のごときキラル酸の使用は不成功であること
が判明した。同じくメタノール、Ｎ−ベンゾイル−２−
アミノ−１−ブタノール、Ｎ−ベンゾイルノルエフェド
リンの誘導体のごときキラルエステルの使用も、それら
が製造不能であるかあるいはアザビシクロ化合物のキラ
ル誘導体が分割不能であるために、有効な手段とはなら
なかった。しかして、ここに、誠に驚くべきことながら
、市場で入手可能な光学活性化合物から出発して、分割
の工程を行なうことなく、目的の最終対掌体を製造する
ことのできる新規な立体選択的製造方法が本発明によっ
て開発された。

【０００４】すなわち、本発明によれば、式（Ｉ）

【化
５】 （式中、ＸはＯまたはＳ、Ｒ２　は水素、−ＣＦ３　、
−ＯＲ７　、−ＳＲ７　、−ＮＲ７　Ｒ８、−ＣＮ、−
ＣＯＯＲ７　、−ＣＯＮＲ７　Ｒ８　または飽和または
不飽和、置換または未置換の炭化水素基を意味し、ここ
でＲ７　とＲ８　は互いに独立的に水素とＣ１−２−ア
ルキルからなる群から選択されるものであるが、ただし
−ＮＲ７Ｒ８　はＮＨ２　ではあり得ないものとする）
の化合物の実質的に純粋な１つの対掌体の製造方法にお
いて、式（１０）

【化６】 ［式中、ＸとＲ２　は式（Ｉ）について定義した意味を
有し、Ｒ４　はメシレート（ＯＳ（Ｏ）２　ＣＨ３　）
、低級アルカノエートたとえばアセテートまたは塩素ま
たは臭素などのハロゲンのごとき不安定脱離基を意味す
る］の化合物またはその塩を環化し、そして、所望の場
合は、得られたｅｎｄｏ−ジアステレオマーをエピマー
化して対応するｅｘｏ　−ジアステレオマーを生成させ
ることを特徴とする方法が提供される。

【０００５】式（１０）の化合物の環化は６乃至１０の
ｐＨ範囲で実施される。たとえば、非水性相と穏和な無
機塩基たとえば水性アルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物とを含む二相系内
などで実施される。穏和な無機塩基の具体例は炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウムまたは水酸化バリウムなどの水溶液であり、好
ましくは炭酸ナトリウム水溶液である。非水性相は生成
された式（Ｉ）の化合物がそれに可溶である任意の溶剤
系でありうる。たとえば、ｔ−ブタノ−ルのごとき低級
アルカノール、酢酸エチルのごときエステル、ジエチル
エーテルのごときエーテルあるいはトルエンである。単
相系の場合は、任意のアルコールと水、たとえば、ｔ−
ブタノール／水を使用することができる。

【０００６】式（１０）の化合物は通常トリフルオロ酢
酸塩のごとき塩の形で存在する。これは対応する下記式
（９）の化合物の脱保護によって製造される。

【化７】 （式中、ＸとＲ２　およびＲ４　は式（１０）について
定義した意味を有し、Ｒは穏和な条件下で脱離可能な第
二アミン保護基である）。適当な保護基は当技術分野で
公知であり、たとえば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルなどである。

【０００７】化合物（１０）を生成させるための保護基
Ｒの脱離は当技術分野で公知の常用方法によって、たと
えば、トリフルオロ酢酸あるいは臭化水素または塩化水
素のごときハロゲン化水素と反応させることによって実
施される。この目的のためには、反応を適当な溶媒たと
えばｔ−ブタノールあるいは低級アルキル有機酸または
エステルたとえば酢酸または酢酸エチルまたは酢酸イソ
プロピルに溶解した溶液中で実施するのが好ましい。

【０００８】式（９）の化合物は下記式（８）

【化８】 （式中、Ｘ、ＲおよびＲ２　は式（９）について定義し
た意味を有する）の対応するヒドロキシ類似体から常用
方法で製造することができる。

【０００９】式（９）の化合物を得るため式（８）のア
ルコール中のヒドロキシ基を適当な脱離基Ｒ４　へ変換
する反応は公知方法に準じて実施することができる。た
とえば、トリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン
の存在で冷却しながら酢酸エチルのごとき適当な不活性
有機溶剤中で該アルコール（８）にメタンスルホニルク
ロライドを添加すればメシル化（Ｒ４　＝ＯＳ（Ｏ）２
　ＣＨ３　）が行なわれる。

【００１０】Ｒ４　がハロゲンの場合には、エーテルま
たはテトラヒドロフランのごとき溶剤中で三臭化リンを
使用すれば臭素化が実施でき、塩化チオニルを使用すれ
ば塩素化が実施できる。所望の場合には、最初にメシレ
ートを形成し、次にこれをハロゲンに変換することがで
きる。実際上、任意の脱離基を常用方法で他の任意適当
な脱離基に変換することが可能である。

【００１１】式（８）の化合物自体は下記式（７）

【化
９】 （式中、Ｘ、ＲおよびＲ２　は式（８）について定義し
た意味を有し、そしてＲ３は低級アルキルまたはベンジ
ルを意味する）の対応するエステルを還元して製造する
ことができる。

【００１２】式（７）のピロリジンエステルの、式（８
）のアルコールへの還元は、窒素のごとき不活性ガス雰
囲気下、好ましくは約−１０乃至０℃の低温、好ましく
は−５乃至０℃の温度で、テトラヒドロフランまたはエ
ーテルのごとき不活性有機溶剤中メタノールの存在で、
ホウ水素化ナトリウムのごとき公知常用の穏和な還元剤
を使用して実施される。

【００１３】式（７）のピロリジンエステルは下記式（
６）の複素環式エステルと式（３）の保護されたピロリ
ジンとを反応させることによって製造される。

【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ２　、Ｒ３　は式（７）について定義し
た意味を有し、そしてＲ１　はメシレート、低級アルカ
ノエートまたはｐ−トルエンスルホネートのごとき不安
定な脱離基を意味する）。

【００１４】この反応は典型的アルキル化条件で実施す
ることができる。すなわち、場合によってはテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたは１，
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵと略す）のごとき溶媒中
、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたはジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕと略す）のような塩基の存在といったような条件で行
なわれる。好ましくは、ＤＭＰＵ中のＤＢＵを使用する
。この反応は６０乃至１００℃といった高められた温度
、好ましくは６０℃近辺の温度で実施することができる
。窒素雰囲気のごとき不活性雰囲気を使用するのが好ま
しい。

【００１５】保護されたピロリジン（３）は式（９）の
化合物に関して前記した方法に類似の方法で下記式（２
）のアルコールから製造することができる。Ｒ１　がｐ
−トシレートである場合、この反応は軽度に高められた
温度でｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用して実
施することができる。

【化１１】

【００１６】式（２）のアルコール自体は第二アミンを
保護するための公知常用の技術によって製造することが
できる。たとえば、（Ｒ）２　Ｏ（ここでＲは式（２）
に関して定義した意味を有する）、好ましくはジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネートを添加することによって製
造することができる。もちろん、ベンジルクロロギ酸塩
のごとき他の剤も使用することができる。添加は好まし
くは水性塩基中で実施される。たとえば、炭酸塩、水酸
化物または炭酸水素塩のごとき無機塩基の水溶液たとえ
ば炭酸水素ナトリウム水溶液中で、あるいはまた、トリ
エチルアミンまたはＤＢＵのごとき有機塩基の水溶液中
で実施される。保護前に式（１）の化合物を単離するこ
とが所望される場合には取扱い容易な式（１）のアルコ
ールの塩に対して保護を行なうのが好ましい。別の実施
態様として、出発化合物のＬ−トランス−４−ヒドロキ
シプロリンをまず脱カルボキシル化しそしてこれにより
得られたアルコール（１）を現場で保護するようにして
もよい。すなわち、式（２）の化合物は式（１）の化合
物あるいはその塩のいずれかを保護することによって製
造する。

【００１７】市場で入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）−（−）
−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸（Ｌ−ト
ランス−ヒドロキシプロリン）の脱カルボキシル化によ
って（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１）の塩酸
塩を得ることは文献から公知である。［Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．（１９８６），９８３頁以降参照］。その他の塩
も同様方法によって製造することができる。たとえば、
Ｌ−トランス−ヒドロキシプロリンを２−シクロヘキサ
ン−１−オンのごとき脱カルボキシル化剤と反応させた
後、対応する酸好ましくはマレイン酸を添加して製造す
ることができる。脱カルボキシル化はシクロヘキサノー
ルのごとき適当な不活性溶媒中、反応混合物の還流温度
で実施することができる。

【００１８】式（６）の複素環式エステルは当技術分野
で公知の方法に準じて製造することができる。たとえば
、ＸがＯかつＲ２　が−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ７　Ｒ７　
または飽和または不飽和、置換または未置換の炭化水素
置換分である場合、式（６）の複素環式エステルは下記
式（５）の化合物と式（１１）の化合物とを反応させる
ことによって製造することができる。

【化１２】 式中、Ｒ２　とＲ３　は式（６）について定義した意味
を有し、Ｒ３　′はＲ３　と同じであるかまたはそれと
は異なる低級アルキルまたはベンジル基を意味する。式
（１１）の化合物は好ましくはジエチルマロン酸エステ
ルでありそして反応は好ましくはトルエンまたはキシレ
ンのごとき沸点が１００乃至１４０℃の範囲にある不活
性有機溶剤中で実施される。

【００１９】式（５）の化合物は、たとえば、欧州特許
第２３９３０９号明細書に記載されているような方法で
Ｒ２　ＣＮ（式４）のシアン化物から製造することがで
きる。たとえば、窒素雰囲気のごとき不活性雰囲気下、
好ましくはメタノールを例とするアルコールのごとき極
性有機溶剤中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存
在で式（４）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその
塩たとえば塩酸塩と反応させることによって製造するこ
とができる。

【００２０】なお、本明細書で“低級アルキル”とは直
鎖状または分枝状の飽和鎖を有するＣ１−４　−アルキ
ル基を意味するものである。Ｒ２　は、好ましくは、−
ＣＦ３　基または飽和または不飽和、置換または未置換
の炭化水素、より好ましくは１乃至６個の炭素原子を有
する炭化水素基である。特に好ましくは、Ｒ２　は−Ｃ
Ｆ３　基あるいはＣ１−６　−飽和炭化水素たとえばＣ
１−６　−直鎖状または分枝状アルキルたとえばメチル
またはエチルまたはシクロアルキルたとえばシクロプロ
ピルまたはシクロプロピルメチルである。Ｘは好ましく
はＯである。

【００２１】上記したいずれの反応においても当該化合
物中に存在する敏感な基を保護することが必要および／
または望ましいこととなろう。保護基は目的化合物合成
の任意の好都合な段階で常法によって脱離させてよい。

【００２２】したがって、本発明はさらに、上記に定義
された式（７）、（８）、（９）、（１０）の新規な中
間生成物、すなわち下記式（Ｂ）

【化１３】 ［式中、ＸとＲ２　は式（Ｉ）において定義した意味を
有し、Ｒは水素または穏和な条件下で脱離可能な第二ア
ミン保護基を意味し、Ｒｂ　は基ＣＯＯＲ３　（ここで
、Ｒ３　は低級アルキルまたはベンジルである）、ＯＨ
または不安定な脱離基を意味する］で表わすことのでき
る中間生成物およびその製造方法、ならびに式（３）と
（６）の中間生成物およびその製造方法を包含する。

【００２３】式（Ｉ）の最終生成物は所望の対掌体また
はその混合物を得るためさらに処理することができる。 たとえば、ｅｘｏ　−異性体と　ｅｘｏ／ｅｎｄｏ混合
物とをクロマトグラフィーによって分離することができ
る。混合物はその後エピマー化してｅｘｏ　−異性体の
収率を上げることができる。

【００２４】以下、本発明を実施例によってさらに説明
する。なお、本発明はこれら実施例によって限定される
ものではない。本発明は当技術分野に通常の知識を有す
るものにとって自明な他の種々の実施態様で実施するこ
とが可能である。

【００２５】実施例１　　（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−
シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＡ．
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１）マレイン酸
水素塩の製造 機械式攪拌器、温度計、窒素導入口、凝縮器を具備した
２０リットル容量のフランジつきフラスコにトランスＬ
−ヒドロキシプロリン（Ｄｅｇｕｓｓａ社製品、１．０
０ｋｇ、７．６３モル）、シクロヘキサノール（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　　３０８１８、５．０リットル）および２−
シクロヘキサン−１−オン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１０
０ｍｌ）を装填した。このスラリー状物を攪拌し、激し
い還流温度（約１５５℃）で完全な溶液となるまで（５
．５時間）加熱を続けた。得られた澄んだ赤色溶液を２
５℃まで冷却しそしてマレイン酸（８８５ｇ、７．６３
モル）を３０分間かけて少しずつ添加した。添加の間反
応温度を３０乃至３５℃に保持した。添加終了後、結晶
化が起こるので、このスラリーを２５℃の温度で３０分
間放置した。ついで、酢酸エチル（１０．０リットル）
を１時間かけて滴下しそして生じたスラリーを室温で２
時間放置した。ついで、このスラリーを濾過し、濾過ケ
ーキを酢酸エチル／シクロヘキサノール（２／１混合物
、３．０リットル）および酢酸エチル（３．０リットル
）で洗いそして２０℃の温度で一晩真空乾燥した。

【００２６】Ｂ．（３Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−ヒドロキシピロリジン（２）の製造ガラス
ライニングした１０ガロン容器に水（２９リットル）お
よび炭酸水素ナトリウム（７．４２ｋｇ、８８．３モル
）を装填した。生じた攪拌スラリーに２０℃の温度で、
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンマレイン酸水素塩
（１）（３．６０ｋｇ、１７．７モル）を水（１０．８
リットル）に溶解した溶液を１５分間にわたり添加した
（泡だち）。添加終了後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸
塩（Ｆｌｕｋａ、４．６４ｋｇ、２１．３モル）を一回
で添加した（発熱なし）。このスラリーを約６５時間激
しく攪拌を続けた。ついで酢酸エチル（１０リットル）
を添加し、この混合物を濾過して懸濁している固体を除
去した。水性層を分離して酢酸エチル（１０リットル）
で再抽出した。有機層を１つに集めて乾燥（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４）しそして減圧下で蒸発させて濃縮して無色油を得
た。

【００２７】Ｃ．（３Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（３）
の製造 ガラスライニングした乾いた１０ガロン容器にアルコー
ル（２）（３．３９ｋｇｄ．ｂ．，１８．１モル）と酢
酸エチル（５０リットル）を窒素雰囲気下で装填した。 この溶液を−５℃まで冷却してトリエチルアミン（Ｌａ
ｎｃａｓｔｅｒ　Ｂ／Ｎ　　０７６３３７、５．１リッ
トル）を一回で添加した。つぎにメタンスルホニルクロ
ライド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｂ／Ｎ　　７９５６１、
１．６８リットル、２１．７モル）を反応温度を−５乃
至２℃に保持しながら１時間かけて滴下した。滴下終了
後、この懸濁物を−５℃の温度で３０分間放置した。水
（２０リットル）を１０分間にわたり添加しそして二相
をよく混合した。水性層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸溶
液（１０リットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０リ
ットル）で洗浄して乾燥した（Ｎａ２　ＳＯ４　）。溶
剤を蒸発させて淡黄色油の形状を呈する生成物が得られ
た。

【００２８】Ｄ．シクロプロピルカルボキシアミドオキ
シム（５）の製造 ガラスライニングした２０ガロン容器にメタノール（３
２リットル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ、３．８８ｋｇ、５５．８モル）およびシクロ
プロピルシアン化物（Ｆｌｕｋａ　ＢＮ　５３３３２１
、４．５０ｋｇ、５．０１リットル、６７．１モル）を
窒素雰囲気下で装填した。 これに水（２８リットル）中炭酸カリウム（７．７２ｋ
ｇ、５５．９モル）の溶液を攪拌しながら２０分間かけ
て滴下した。泡だちと軽い発熱（１５℃から２０℃まで
）が見られた。添加終了後、この攪拌混合物を軽い還流
を保ちながら１８時間７０℃±２℃の温度に加熱した。 この反応混合物を５５℃まで冷却しそして溶剤を減圧蒸
留により残留物が約２０リットルとなるまで除去した。 この残留物を２０リットルのブッキ（Ｂｕｃｈｉ）　装
置に移して残留溶剤を除去した。油状固体残留物をテト
ラヒドロフラン（１０リットル）に入れて振りまぜそし
て濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０リ
ットル）で洗いそして濾液を乾燥した（Ｎａ２　ＳＯ４
　）。溶剤を蒸発させて無色油が得られ、これは約５℃
の温度に放置すると固化する。

【００２９】Ｅ．エチル−２−（３−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート
（６）の製造 ガラスライニングした乾いた２０ガロン容器にシクロプ
ロピルカルボキシアミドオキシム（５）（８５．３９ｋ
ｇ、５３．９モル）、トルエン（Ｓｈｅｌｌ　Ｃｈｅｍ
，３２４、５４．０リットル）およびマロン酸ジエチル
（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｂ／Ｎ　　５２０６８７８５、
２４．５ｋｇ、１６０モル）を室温、窒素雰囲気下で装
填した。この反応混合物を攪拌して穏やかな還流温度に
２１時間加熱した。反応の間に生成されるエタノール／
水を定期的に除去して高い還流温度（１０５乃至１１０
℃）を保持した。このあと反応混合物を室温まで冷却し
、２５％飽和食塩水（３×５リットル）で洗い、トルエ
ンを減圧蒸留により除去した。残留物を小分留カラムを
使用して蒸留して下記の２つの成分が得られた。 （ａ）回収されたマロン酸ジエチル、沸点６０−７０℃
／２ミリバール；（ｂ）オキサジアゾールエステル（６
）、沸点９０−１２０℃／約２ミリバール。

【００３０】Ｆ．（２Ｓ，３′Ｒ）および（２Ｒ，３′
Ｒ）エチル−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジン−３−イル］アセテート（
７）の製造 機械式攪拌器、窒素導入口、添加漏斗を具備した２０リ
ットル容量のフランジつきフラスコにエステル（６）（
６．２４ｋｇ、３１．８モル）とメシレート（３）（４
．２２ｋｇ、１５．９モル）を装填した。この混合物を
攪拌しながら２０℃の温度でジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（Ｆｌｕｋａ　Ｂ／Ｎ　　５３
８８５６、４．６０ｋｇ、３０．２モル）を２０分間か
けて滴下添加した（４５℃までの発熱がみられた）。生
じた溶液を３０分間で５４±１℃の温度まで加熱した（
温度調節水浴）。この反応混合物を２０℃まで冷却しそ
して酢酸エチル（１２．５リットル）と１Ｎ塩酸（８リ
ットル）に分配した。有機層を分離して１モル塩酸（４
リットル）、５０％飽和食塩水（２×５リットル）で洗
いそして乾燥した（Ｎａ２　ＳＯ４　）。溶剤を減圧蒸
留除去して赤色油を得た。この粗製油を１３０℃かつ０
．４乃至０．７ｍｍＨｇで短通路蒸留装置に通じて過剰
のエステル（６）とピロリジン（３）を除去した。しか
して、残留物として粘性赤色油が得られた。これはその
まま次の還元工程に使用された。

【００３１】Ｇ．（２Ｓ，３′Ｒ）および（２Ｒ，３′
Ｒ）２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イル］エタノール（８）の製
造 アルキル化エステル（７）（６．２０ｋｇ、１５．９９
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｂ／
Ｎ　１４２８８１２９、１８．６リットル）に溶解した
−５℃の攪拌溶液に窒素雰囲気下でホウ水素化ナトリウ
ム（Ｌａｎｃａｓｔｒｅｒ　、２．５７ｋｇ、６７．９
モル）を反応温度を約−５℃に保持しながら少しずつ添
加した。さらに反応温度を−５乃至０℃に保持しながら
メタノール（１３．８リットル）を１時間かけて滴下し
た。滴下終了後、この反応混合物を−５℃の温度でさら
に３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（エーテル
／シリカ）により出発物質が完全に消費されたことが確
認され、反応混合物を−２０℃まで冷却し（過度の還元
を避けるため）そして−１０乃至−５℃の温度の酢酸エ
チル（３０リットル）と２Ｎ塩酸（１４６リットル）と
の攪拌混合物をカニューレを通じて添加した。この際、
ドライアイスを添加して該冷温度を保持した。添加終了
後、さらに１５分間０℃以下の温度に保持しそして次に
放置して沈殿させた。水性層を分離した後、酢酸エチル
（５×１５リットル）で再抽出した。有機相を１つに集
め、２Ｎ塩酸（１３リットル）と飽和食塩水（３×１３
リットル）で洗って乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶
剤を蒸発させて暗色油としてアルコール（８）が得られ
た。

【００３２】Ｈ．メタンスルホネートエステル（９）の
製造 ガラスライニングした２０ガロン容器にアルコール（８
）（４．６ｋｇ、１２．２モル）と酢酸エチル（Ａｌｃ
ｏｈｏｌｓ　Ｌｔｄ．，Ｂ／Ｎ　２１１８９、４６リッ
トル）を装填した。この溶液を液体窒素の内部冷却によ
り−２０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（Ｌａ
ｎｃａｓｔｅｒ　Ｏ／Ｎ０７６３３７、３．９７リット
ル、２８．４モル）を１０分間かけて添加した。さらに
反応温度を−２０乃至−１５℃に保持しながらメタンス
ルホニルクロライド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｂ／Ｎ　　
９１４６６−００−４７４、１．３２リットル、１７．
１モル）を０．５ｈかけてゆっくりと添加した。 添加終了後、この反応混合物を０．７５ｈ−２０℃の温
度に保持した。２Ｍ塩酸（１４．４リットル）を滴下し
た後、放置して反応温度を−１０℃まで上昇させた。下
側の水性層を除去しそして酢酸エチル（３×３．０リッ
トル）で抽出した。１つに集めた有機層を飽和食塩水（
４×６．４リットル）で洗い、約１０リットルまで濃縮
し、濾過しそして残留溶剤を蒸発させた（Ｂｕｃｈｉ装
置）。これによって残留物として暗色油（ＧＣ／ＭＳに
対して不安定）が得られた。

【００３３】Ｉ．（３Ｓ，４Ｒ）および（３Ｒ，４Ｒ）
−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ−［２．２．１
］ヘプタンの製造 室温でｔ−ブタノール（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｂ／Ｎ　１２、
１５、５２およびＡｌｄｒｉｃｈ　Ｂ／Ｎ　２８７５８
、３．０リットル）に溶解したメタンスルホネートエス
テル（９）（５．９０ｋｇ、１４．７モル）の溶液にト
リフルオロ酢酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ　Ｂ／Ｎ　　Ｆ
０７１６０、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｂ／Ｎ　３３５２５、１
２．０リットル）を１時間かけて滴下添加した。この添
加の間反応温度を２０乃至２５℃に保持した。さらに１
時間のエージング時間経過後には出発物質がもはや残存
していないことが薄層クロマトグラフィー（エーテル／
シリカ）によって示された。この反応混合物をｔ−ブタ
ノール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｂ／Ｎ　　２８７５８、２４
．０リットル）で稀釈しそして１０％炭酸ナトリウム水
溶液（約８０リットル）を加えてｐＨ７．５に調整した
。この反応混合物を４０℃まで加熱しそして炭酸塩水溶
液を添加して１．５時間上記ｐＨ価を保持した。つぎに
１．５時間でｐＨ価を８．５まで上げそして最後にｐＨ
９．５まで上げた。この後、生成物をトルエン（２０．
０リットル）内に抽出した。 水性層を分離しそしてトルエン（４×１０リットル）で
抽出した。有機相を１つに集めて乾燥した（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４）。溶剤を蒸発させて暗色油を得た。この粗生成物
をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６
０、ＡＲＴ　７７３４、Ｂ／Ｎ　ＴＡ　　５３４０３４
　　５０ｋｇ）のクロマトグラフィーにかけて精製した
。最初酢酸エチル／メタノール（５／１）を、次にメタ
ノールを使用してｅｎｄｏ−異性体を溶離した。ｅｎｄ
ｏ／ｅｘｏ　混合物と共に純粋なｅｘｏ　−異性体遊離
塩基が得られた。遊離塩基ｅｘｏ　／ｅｎｄｏ混合物（
１０．０ｇ）をＩＭＳ（２０ｍｌ）に溶解した溶液にＩ
ＭＳ（３０ｍｌ）中カリウムｔ−ブトキシド（１．０ｇ
）の溶液を添加した。この溶液を穏和な還流温度に３０
分間加熱した。一般にエピマー化はこの時間内に完了し
た。この反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）　で
抽出し、有機相を１つに集めて乾燥した（Ｎａ２　ＳＯ
４　）。溶剤を蒸発させそして残留物を水（１５ｍｌ）
と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。その水性層を
蒸発させて油を得た。 収量９．８ｇ、回収率９８％、ｅｘｏ　：ｅｎｄｏの比
は７６：２４。

【００３４】実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタンｐ−トルエンスルホネートの製
造 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０９ｇ、０．５７
モル）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した溶液を共
沸蒸留によって乾燥した（１７０ｍｌ除去）。冷却した
得られた溶液にイソプロピルアルコール（１２０ｍｌ）
を添加した。酢酸エチル（２６０ｍｌ）とイソプロピル
アルコール（ＩＰＡ）（１１６ｍｌ）にエピマー化遊離
塩基（混合比７４／２６のｅｘｏ　／ｅｎｄｏ混合物、
１１８ｇ、０．５７モル）を溶解した予備濾過した溶液
を室温で１０分間かけて添加した（４０℃まで発熱）。 この溶液に結晶核種として該塩基の純ｐ−トルエンスル
ホン酸（ｐＴＳＡ）塩（約２０ｍｇ）を加えそしてこの
スラリーをエージングのため室温で２時間放置した。次
にそのスラリーを０．５℃で１時間冷凍し、濾過しそし
て濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗った。得
られた白色結晶固体を室温で真空乾燥し、酢酸エチル（
１０ｍｌｇ−１　）中で２時間還流洗浄した後室温まで
冷却し（１時間）、濾過しそして濾過ケーキを酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で洗った。得られた白色結晶固体を真
空乾燥して融点１３０乃至１３１℃（プロパン−２−オ
ール／酢酸エチル）のｐ−トルエンスルホン酸塩が得ら
れた。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＯまたはＳ、Ｒ２　は水素、−ＣＦ３　、
   −ＯＲ７　、−ＳＲ７　、−ＮＲ７　Ｒ８、−ＣＮ、−
   ＣＯＯＲ７　、−ＣＯＮＲ７　Ｒ８　または飽和または
   不飽和、置換または未置換の炭化水素基を意味し、ここ
   でＲ７　とＲ８　は互いに独立的に水素とＣ１−２−ア
   ルキルからなる群から選択されるものであるが、ただし
   −ＮＲ７Ｒ８　はＮＨ２　ではあり得ないものとする）
   の化合物の実質的に純粋な１つの対掌体の製造方法にお
   いて、式（１０）【化２】 （式中、ＸとＲ２　は式（Ｉ）について定義した意味を
   有しそしてＲ４　は不安定脱離基を意味する）の化合物
   またはその塩を環化し、そして場合によっては得られた
   ｅｎｄｏ−ジアステレオマーをエピマー化して対応する
   ｅｘｏ　−ジアステレオマーを生成させることを特徴と
   する方法。
2. 【請求項２】　　Ｒ２　がＣＦ３　またはＣ１−６　−
   飽和炭化水素である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　Ｒ２　がＣＦ３　、メチル、エチル、
   シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求
   項１記載の方法。
4. 【請求項４】　　ＸがＯである請求項１乃至３のいずれ
   かに記載の方法。
5. 【請求項５】　　Ｒ４　がメシレート、低級アルカノエ
   ートまたはハロゲンである請求項１乃至４のいずれかに
   記載の方法。
6. 【請求項６】　　式（Ｉ）の化合物が（３Ｒ，４Ｒ）−
   ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−５−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
   プタンである請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】　　式（１０）の化合物の環化を６乃至１
   ０のｐＨ範囲で実施する請求項１乃至６のいずれかに記
   載の方法。
8. 【請求項８】　　式（１０）の化合物の環化を穏和な無
   機塩基と式（Ｉ）の化合物が可溶な非水性相とを含む二
   相系内で実施する請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】　　式（１０）の化合物がトリフルオロ酢
   酸塩の形である請求項１乃至８のいずれかに記載の方法
   。
10. 【請求項１０】　　下記式（Ｂ）の中間生成物またはそ
    の塩 【化３】 ［式中、ＸとＲ２　は式（Ｉ）について記載した意味を
    有し、Ｒは水素または穏和な条件下で脱離可能な第二ア
    ミン保護基、Ｒｂ　は基ＣＯＯＲ３　（ここで、Ｒ３　
    は低級アルキルまたはベンジルである）、ＯＨまたは不
    安定脱離基を意味する］。